用作IP拮抗剂的烷氧基羰基氨基苯甲酸或烷氧基羰基氨基四唑基苯基衍生物

摘要

本发明涉及通常作为IP受体拮抗剂且由通式(I)所示的化合物，其中G

说明书

本发明涉及通式I的烷氧基羰基氨基苯甲酸衍生物和烷氧基羰基氨基四唑基苯基衍生物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物

其中

G¹选自基团a、b¹和b²；

和

A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和噻吩基，所有这些基团都任选地被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代；

R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基；

G²选自式c、d、e和f所示的基团；

和

R¹和R²在每次出现时彼此独立地选自氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、-NR′R″、-OR″、-NR′SO₂R″、-SO₂R′、-SO₂NR′R″、-COR′、氰基、硝基、

未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基，和

未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的杂芳基；

且其中的R′和R″如上所定义；或者

R¹和R²如果相邻的话，还可以与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基的取代基取代的芳香族环；且

n是选自0、1、2和3的整数。

现已惊奇地发现，式I化合物是前列腺素IP(“PGI₂选择性(PGI₂-preferring)”)受体拮抗剂。

前列腺素或前列腺素类(PG)是一组由膜磷脂得到的生物活性化合物，其由含有3、4或5个双键的20个碳的必需脂肪酸和一个环戊烷环组成。它们分为用字母D、E、F、G、H或I表示的几个大类，它们的区别在于环戊烷环上的取代情况。这些大类又通过下标1、2或3进一步细分，这些下标反应了它们的脂肪酸前体。因此，PGI₂具有双环结构，下标2表示它与花生四烯酸有关。

已知前列腺素可由于生理刺激(例如逼尿平滑肌舒张、膀胱粘膜损伤和神经刺激)而在膀胱局部产生(K.Anderson，Pharmacological Reviews1993，45(3)，253-308)。PGI₂(也称为前列环素)是由人类膀胱所释放的主要的前列腺素。有人提出，前列腺素可能是由膀胱充满所产生的逼尿肌舒张和由膀胱膨胀导致的C传入纤维激活之间的联系物。已有人提出，前列腺素可能与膀胱疾病的病理生理学有关。因此，预期前列腺素IP受体的拮抗剂可用于治疗膀胱疾病，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量减小、排尿频繁、紧迫性失禁、压力性失禁、膀胱反应过度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱过敏等。

PGI₂还可作用于血小板和血管以抑制血小板凝集和引起血管扩张，据信这对于血管内环境稳定是非常重要的。曾有人提出PGI₂可能与完整血管壁的抗血栓形成特性有关。PGI₂还被认为是血管紧张的生理调节剂，其作用是对抗血管收缩剂的作用。由于PGI₂在与脓毒性休克有关的低血压中起作用，使得这些血管作用的重要性受到了重视。尽管前列腺素似乎不会直接影响血管的通透性，但PGI₂可以通过促进炎症部位的血流而显著增加水肿的形成和白细胞浸润。因此，IP受体拮抗剂可以预防与过度出血有关的病症，例如但不限于血友病和出血，可以减轻与脓毒性休克有关的低血压，并且可减轻水肿的形成。

对啮齿动物的许多体内镇痛研究表明，PGI₂在诱导痛觉过敏中起重要作用。同样，体外研究提供了实质性的证据，表明“PGI₂选择性”(IP)受体是感觉神经元功能的重要调节剂(K.Bley等，Trends in PharmacologicalSciences 1998，19(4)，141-147)。由于感觉神经元中的IP受体与腺苷酸环化酶和磷脂酶C的激活有关，并因此与cAMP-依赖型蛋白激酶和蛋白激酶C的激活有关，这些受体可以对离子通道活性和神经递质的释放产生很强的影响。根据最近对缺乏IP受体的转基因小鼠的研究，获得了IP受体在炎性疼痛中起显著作用的证据(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。

预期IP受体拮抗剂还可用于呼吸道过敏(其中，由于对过敏原的应答而产生PGI₂)或呼吸道病症例如哮喘。

关于前列腺素及其受体的其它资料记载于Goodman & Gillman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章，601-616页。

因此需要可以通过作用于IP受体而选择性地治疗上述病症的拮抗剂。

下述文献描述了与本发明的式I化合物有关的化合物：转让给F.Hoffmann-La Roche AG的国际专利申请WO 01/68591涉及某些作为IP拮抗剂的羧酸衍生物。转让给Syntex LLC的US 6,184,242 B1涉及某些作为IP拮抗剂的咪唑啉衍生物。转让给Mitsui Chemicals，Inc.的US6,174,905 B1和EP 974,576涉及某些用于制备苯甲酰胺衍生物的苯甲酸化合物。转让给DuPont Pharmaceuticals Co.的US 5,998,424公开了因子Xa的抑制剂。转让给Nippon Soda Co.的WO 00/06550涉及作为脂质过氧化物酶抑制剂的新的苯基唑系化合物。

Bley等人在Trends in Pharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中提出了IP前列腺素类受体在炎性疼痛中的作用。Smith等人在BritishJournal of Pharmacology 1998，124(3)，513-523中提到了在大鼠感觉神经元中由前列腺素类受体引起的反应的特征。在Murata等，Nature 1997，388(6643)，678-682中描述了在缺乏前列环素受体的小鼠中疼痛感受和炎症反应的改变。在Anderson等，Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308中综述了下泌尿道平滑肌和阴茎勃起组织的药理学。Coleman等人在Pharmacological Review 1994，46(2)，205-229中提到了前列腺素类受体及其亚型的特性、分布和结构。

本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论是上文中所提到的，还是将要在下文中提到的，均全文引入本文作为参考。

本发明涉及烷氧基羰基氨基苯甲酸衍生物和烷氧基羰基氨基四唑基苯基衍生物，或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及有关的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式I化合物和与其混合的至少一种可药用载体。本发明还涉及式I化合物作为前列腺素IP(I₂或PGI₂)拮抗剂的用途及其制备方法。

另一方面，本发明涉及式I化合物用于对患有可通过用IP受体拮抗剂治疗而缓解之疾病的个体进行治疗的用途，所述治疗包括向该个体施用治疗有效量的至少一种式I化合物。在一个优选的实施方案中，所述个体患有与泌尿道、疼痛、炎症、呼吸状态、水肿形成或低血压血管疾病有关的疾病。

另一方面，本发明涉及制备权利要求1所述的其中的G²是式c或d所示基团的式I化合物的方法，该方法包括：酯化通式2或3的化合物：

或

其中n、R¹和R²如本文中所定义，

用光气酰化，然后与通式1的化合物反应

其中G¹如本文中所定义，

然后水解得到通式Ia或Ib的化合物

或

其中n、G¹、R¹和R²如本文中所定义。

本发明还涉及制备权利要求1所述的其中的G²是式e或f所示的基团的式I化合物的方法，该方法包括：用光气酰化通式cm或co的化合物

或

其中n、R¹和R²如本文中所定义，

然后与通式1的化合物反应

其中的G¹如本文中所定义，

然后用叠氮化物处理得到通式Ic或Id的化合物

或

其中n、G¹、R¹和R²如本文中所定义。

若无另外说明，在本申请、包括说明书和权利要求书中使用的如下术语具有以下给出的定义。必需注意，若在上下文中没有明确的相反指示，在说明书和所附权利要求中使用单数形式也包括复数。

“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基，除非另有说明。低级烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。

“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是本文所定义的低级烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“芳基”是指由一个单独的环、或其中至少有一个环是芳香性的一个或多个稠合的环组成的一价碳环基团，其可以任选地被一个或多个、优选一个或两个取代基所取代。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、4-氟苯基等。

“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指基团氟、溴、氯和/或碘。

“卤代烷基”是指在任何位置被一个或多个本文所定义的卤素原子所取代的本文所定义的低级烷基。卤代烷基的例子包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。

“杂芳基”是指具有一个或多个环，优选1-3个环、每个环具有4-8个原子并且在环中含有一个或多个杂原子，优选一个或两个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价芳环基团，其可任选地被一个或多个，优选一个或两个取代基所取代。杂芳基的例子包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等。

“任选取代的”是指一个基团可以被一个或多个、优选一个或两个彼此独立地选自指定基团的取代基所取代也可以不被取代。例如，任选地被低级烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基是指苯基可以在任何位置被一个或多个、优选一个或两个彼此独立地选自低级烷基、烷氧基、卤素和氰基的取代基所取代或不被取代。

“离去基”是指具有合成有机化学中的常规含义的基团，即，可被亲核试剂置换的原子或基团。离去基的例子包括但不限于卤素、烷基-或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。

“异构现象”是指具有相同的分子式但性质或其原子的连接顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，是不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”，或有时称为光学异构体。与四个不同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。

“手性化合物”是指有一个手性中心的化合物。它有两个具有相反手性的对映体形式，并且可以以单个对映体或对映体混合物的形式存在。含有等量具有相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。含有一个以上手性中心的化合物具有2^n-1个对映体对，其中n是手性中心的数量。含有一个以上手性中心的化合物可以以单个的非对映体或非对映体混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，可将立体异构体用该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。与所述手性中心相连的取代基按照Sequence Rule of Cahn，Ingold和Prelog.(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)排序。

“基本上纯的”是指至少存在约80mol％、更优选至少约90mol％、最优选至少约95mol％所需的对映体或立体异构体。

“可药用的”是指可用于制备通常是安全、无毒并且在生物学或其它方面均没有不利影响的药物组合物，包括可兽药用的以及可人药用的。

化合物的“可药用盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的可药用的(如上所定义)盐。所述的盐包括：

(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等形成的酸加成盐；或者

(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时所形成的盐；或与有机或无机碱的络合物。

可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

应当理解，所有关于可药用盐的描述均包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。

“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有在结晶固体状态捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。

“前药”是指化合物的药理学上无活性的形式，其在给药后必需由个体在体内代谢、例如通过生物学液体或酶代谢成化合物的药理学活性形式，以产生所需的药理学作用。前药可以在吸收前、吸收过程中、吸收后或在特定的位点代谢。虽然许多化合物的代谢主要是在肝脏中进行，但几乎所有的其它组织和器官、特别是肺，均可以进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用度、改善个体的可接受性(例如，通过掩盖或降低令人不愉快的特性例如苦味或胃肠刺激性)、改变溶解度(例如用于静脉内应用)、提供延时或持续的释放或递送、使配制更为容易或用于位点特异性地递送化合物。本文中关于化合物的描述包括化合物的前药形式。前药描述于The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章：“前药和药物递送系统”，352-401页；Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，ElsevierScience，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，E.B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano编，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。

“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类中的任何成员，包括但不限于人类、非人的灵长类例如黑猩猩和其它猿和猴类；牲畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟、爬虫类等。

“治疗有效量”是指当向个体给药以治疗疾病状态时，足以完成所述对疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”会随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、给药途径和给药形式、主治医生或兽医的判断以及其它因素而改变。

本文中所用的“药理学作用”包括在个体中产生的达到预定治疗目的的作用。在一个优选的实施方案中，药理学作用是指所治疗个体的主要的指征得到预防、缓解或减轻。例如，药理学作用可以是导致所治疗个体的主要指征得到预防、缓解或减轻的作用。在另一个优选的实施方案中，药理学作用是指所治疗个体的主要指征的病症或症状得到预防、缓解或减轻。例如，药理学作用可以是导致所治疗个体的主要指征得到预防或减轻的作用。

“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状或指征。

疾病状态的“治疗”包括：

(1)预防疾病状态，即，使可能患病或易患疾病状态但还未经历或显示出疾病症状的个体不出现疾病状态的临床症状。

(2)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或

(3)缓解疾病状态，即引起疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性的消退。

“拮抗剂”是指可以减弱或阻止另一种分子或受体位点的作用的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。

“膀胱疾病”包括但不仅限于，膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量减小、排尿频繁、紧迫性失禁、压力性失禁、膀胱反应过度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏。

“膀胱出口阻塞”包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤等。其在症状上通常表现为阻塞性(低流速、排尿开始困难等)和刺激性的(尿急、耻骨上疼痛等)。

“出口关闭不全”包括但不限于尿道高运动性、内因性括约肌功能不全或混合型失禁。其在症状上通常表现为压力性尿失禁。

“骨盆过敏”包括但不限于骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其在症状上表现为涉及骨盆区域的疼痛、炎症或不适，通常包括膀胱活动过度的症状。

“疼痛”是指或多或少地局部化的不适、痛苦或剧痛的感觉，是由于刺激特定的神经末梢引起的。可以有许多种类型的疼痛，包括但不限于闪痛、幻肢痛(phantompain)、闪电样痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、复合的局部疼痛、神经痛、神经病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictiontary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.)。治疗疼痛的目标是减轻治疗对象所感受到的疼痛的严重程度。

在整个申请中使用如下缩写，其具有如下含义：

BINAP2，2′-二(二苯基膦基)1，1′-联萘DIBAL二异丁基氯化铝DCC1，3-二环己基碳二亚胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇THF四氢呋喃

命名：总的来说，本专利申请中所用的命名法是基于AUTONOM^TM 4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。

例如，其中的G¹是式a所示的基团、A是苯基、G²是式c所示的基团、其中n是0且R¹和R²是氢的式I化合物的名称为2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸。

其中的G¹是式a所示的基团、A是苯基、G²是式e所示的基团、其中n是0、R¹是对-苯基且R²是氢的式I化合物的名称为[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯。

在本发明的化合物中，某些式I化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物是优选的：

例如，优选的式I化合物包括其中的G¹选自基团a、b¹和b²、优选选自基团a的化合物。

优选的式I化合物包括其中的A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基、优选苯基、嘧啶基和吡啶基的化合物，所有这些基团均任选地被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代。

优选的式I化合物还包括其中的G²选自c、d、e和f、优选选自c、d和e、更优选选自c和e的化合物。

优选的式I化合物还包括其中的R¹和R²在每次出现时彼此独立地选自氢、低级烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-OR′、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-COR′、-NR′R″、未取代的或取代的苯基和未取代的或取代的杂芳基；并且R¹和R²，如果相邻的话，还可以与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基的取代基取代的芳香族环的化合物。更优选R¹和R²在每次出现时彼此独立地选自氢、低级烷基、卤素、氰基、硝基、-OR′、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-COR′和-NR′R″。其它优选的式I化合物还包括其中的R¹和R²在每次出现时彼此独立地选自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的噻吩基和未取代的或取代的吡啶基且R¹和R²，如果相邻的话，还可以与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基的取代基取代的芳香族环的化合物。特别优选的式I化合物是其中的R¹和R²在每次出现时彼此独立地选自氢、低级烷基、卤素、氰基、硝基、-OR′、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-COR′和-NR′R″的化合物。

特别优选的式I化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物包括如下化合物：其中

G¹选自式a和b¹所示的基团；

和

A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基，所有这些基团均任选地被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代；

R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基；

G²选自式c¹、d¹、e¹和f¹所示的基团；

和

并且R¹和R²在每次出现时彼此独立地选自氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、-NR′R″、-OR′、-NR′SO₂R″、-SO₂R′、-COR′、氰基、硝基、未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基，和未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的杂芳基；且

其中的R′和R″如上所定义；或者

R¹和R²如果相邻的话，还可以与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基的基团取代的芳香族环。

示例性的特别优选的化合物是其中的G¹是式a所示的基团的式I化合物。特别优选的是其中的G¹是式a所示的基团且G²选自式c和d所示的基团的式I化合物。

更为优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基的式I化合物。更优选G¹是式a所示的基团，G²是式c所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基。特别优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R¹选自氢、低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-COR′和-NR′R″并且其中R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的式I化合物的亚组。

该类化合物的例子如下：

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-异丙氧基-苯甲酸；

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲基-苯甲酸；

5-甲磺酰基-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；

5-溴-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；

2-氯-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸；

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-甲磺酰基-氨基-苯甲酸；和

[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-乙酸。

另一个优选的式I化合物的亚组是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R¹是未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的苯基的化合物。

该亚组的示例性的优选化合物包括：

4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸；

4′-氟-4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸；

4′-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-联苯-3-甲酸；和

4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-联苯-3-甲酸。

另一个优选的式I化合物的亚组是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R¹是未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的吡啶基的化合物。该化合物的一个例子是2-[5-(4-氟苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸。

另外的示例性的优选的式I化合物是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R¹是未取代的或被卤素、低级烷基、氰基、硝基或烷氧基取代的噻吩基的化合物。该化合物的一个例子是2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-5-噻吩-3-基-苯甲酸。

另一个优选的式I化合物的亚组是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基且R¹和R²，如果相邻的话，还可以与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基的取代基取代的芳香族环的化合物。该亚组的例子包括2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-萘-1-甲酸和2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-奈-1-甲酸。

还优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的吡啶基并且其中R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的式I化合物。特别优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²是式c所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的吡啶基并且其中R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的化合物。

另外优选的式I化合物是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基并且其中R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的化合物。特别优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²是式c所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基并且其中R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的化合物。更优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²选自式c和d所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的嘧啶基且R¹选自氢、低级烷基、卤素、氰基、硝基、-OR′、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-COR′和-NR′R″并且其中R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的式I化合物。2-氯-6-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸是该类化合物的一个例子。

另一组优选的化合物是其中的G¹是式a所示的基团且G²是式e所示的基团的式I化合物。特别优选的是其中的G¹是式a所示的基团、G²是式e所示的基团且A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-SO₂NR′R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基的化合物。

[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯和[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯是该类化合物的例子。

还优选的是其中的G¹是式b¹所示的基团的式I化合物的亚组。特别优选的是其中的G¹是式b¹所示的基团且G²是式c所示的基团的化合物。

优选的化合物还可以是其中的G¹是式b²所示的基团的化合物。特别优选的是其中的G¹是式b²所示的基团且G²是式c所示的基团的化合物。更优选的是其中的G¹是式b²所示的基团、G²是式c所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基并且R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的化合物。更优选的是其中的G¹是式b²所示的基团、G²是式c所示的基团、A是未取代的或被低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-NR′R″或-COR′取代的苯基、R¹选自氢、低级烷基、卤素、氰基、硝基、-OR′、-SO₂R′、-NR′SO₂R″、-NR′R″和-COR′并且R′和R″彼此独立地是氢或低级烷基的式I化合物。该类化合物的一个例子是2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸。

本发明的式I化合物可以通过以下所示和描述的示例性合成反应方案中所描述的方法来制备。

在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可以从商业途径例如Aldrich Chemical Co.获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法、按照参考文献例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley& Sons：NewYork，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊以及Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷中所描述的方法制得。以下合成反应方案仅仅是对可以合成本发明化合物的某些方法的举例说明，参照本申请所公开的内容，本领域的技术人员可以对这些合成反应方案进行各种改变或提出改变方案。

如果需要，合成反应方案的原料和中间体可以用常规的技术进行分离和纯化，这些技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以用常规的方法进行鉴定，包括物理常数和光谱数据。

若无相反指示，本文中所描述的反应优选在常压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的温度范围内、并且最优选且最方便地是在室温(或周围温度)、例如约20℃下进行。

通常，本发明的式I化合物可以按照反应方案A、B和C中所描述的方法制备。

                       方案A

方案A描述了制备其中的G²是式c所示的基团且n、G¹、R¹、R²和c如上所定义的式I化合物的方法。

通常，如反应方案A所示，将通式2a的2-氨基苯甲酸酯用光气在惰性溶剂中酰化得到异氰酸酯，随后可以将其与通式1的羟基甲基衍生物反应得到氨基甲酸酯-羧基酯衍生物，将羧基酯基团水解后可得到式Ia的苯甲酸。利用光气进行的酰化反应详细地记载于现有技术、例如Ozaki，Chem.Rev.1972，72，457-496中。异氰酸酯与羟基甲基衍生物的缩合可以在碱例如三乙基胺或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。酯的水解可以用碱金属氢氧化物例如钠、锂或钾的氢氧化物在低级链烷醇的溶液中进行来制备式Ia的酸。

用于制备式1化合物的反应方案

通常，式1a化合物(它是其中的G¹是式a所示基团的式1化合物)可以从5-卤代-苯并呋喃-2-甲酸酯(其中R是低级烷基例如甲基且Hal是卤素基团例如溴或碘)通过与适当的硼酸在催化剂、优选四-三苯基膦-钯和碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下反应、然后用例如氢化铝锂或硼氢化物在适宜的溶剂例如THF、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行酸的还原来制备。5-溴苯并呋喃-2-甲酸酯的合成可以用5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯在碱例如碳酸钾的存在下进行。

另外，式1b¹的化合物(它是其中的G¹是式b¹所示基团的式1化合物)可以是购买的，或者可以通过将4-卤代-苯甲醛与适当的硼烷衍生物反应、然后用例如硼氢化钠进行醛基的氢化或还原以得到适当的苯基甲醇衍生物来制备。该方法详细记载于现有技术例如Zhang等，Tetrahedron Lett.，1999，40，32，5813-5816中。

另外，式1b²化合物(它是其中的G¹是式b²所示的基团的式1化合物)可以通过如下方法来制备：将4-卤代苯酚、优选4-溴苯酚或4-碘苯酚与通式Hal-C(O)OR的卤代乙酸酯(其中Hal是卤素且R是低级烷基、优选溴乙酸甲酯)在碱的存在下反应得到4-卤代苯氧基乙酸酯，然后将其与通式A-B(OH)₂的适当的硼烷衍生物缩合得到4-取代的苯基氧基乙酸酯衍生物中间体。利用例如氢化铝锂或硼氢化物在适宜的溶剂例如THF、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中还原可以得到所需的通式1b²的醇。另外，如果需要其中的A是苯基的通式1b²的化合物，则可以按照以上的描述用4-苯基苯酚作为原料用卤代乙酸酯烷基化得到中间体联苯-4-基氧基-乙酸酯，然后将其还原得到所需的其中的A是苯基的式1b²的醇。

用于制备式2化合物的反应方案

通式2的一些胺类(它是通式G²NH₂所示的胺类，其中G²是式c所示的基团)可以购买到，另一些可以利用本领域技术人员熟悉的方法制备。

例如，式2a的胺类(其中R¹是苯基或杂芳基)可以从通式aa的卤代苯甲酸酯原料(其中X是卤化物基团)用通式R¹B(OH)₂的硼酸在催化剂、优选四-三苯基膦-钯和碱例如碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾的存在下、在溶剂例如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、THF或二噁烷中来制备。该方法记载于例如Synth.Commun.1981，11，513和Chem.Rev.1995，95，257中。

另外，其中的R¹和R²形成六元芳环的式2b化合物可以从式ab的2-羟基萘甲酸制得。在碱例如三乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下、在脱水剂例如DCC的存在下用例如2-三甲基硅烷基乙醇进行酯化可以得到通式ac的保护的羟基酸。将羟基转化成活泼酯、优选通式ad的三氟甲磺酸酯，将其在二苯甲酮亚胺的存在下进行钯催化的芳香族氨基化反应，以在酸性水解后得到式2b的氨基羧酸酯，其中R是例如三甲基硅烷基乙基。适宜的溶剂可以是例如THF、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷。

其中的R¹是羟基或烷氧基的式2c化合物的另一种制备方法可以用适当的羟基或烷氧基代替通式ae的2-硝基-5-卤代羧酸的卤化物基团X来进行，从而得到其中的R′是氢或低级烷基的通式af的化合物。硝基的氢化可以利用本领域已知的许多还原剂、最常用的是Zn、Sn、Fe或其它金属以及酸或者通过催化氢化来进行。将通式af的化合物在催化剂例如钯/炭的存在下氢化可以得到通式ag的2-氨基苯甲酸，将其进行酯化得到通式2c的化合物。式ag的化合物的另一种制备方法记载于Warrener等，Aust.J.Chem.，1980，33，2777-2779中。

                      方案B

方案B描述了制备其中的G²是式d所示的基团、其中n、G¹、R¹、R²和d如上所定义的式I化合物的方法。

通常，如方案B所示，按照以上所述的方法，将通式3a的3-氨基苯甲酸酯用光气在惰性溶剂中酰化得到异氰酸酯，随后将其与通式1的羟基甲醇反应得到氨基甲酸酯-羧酸酯衍生物，将羧酸酯基团水解后得到式Ib的苯甲酸。

用于制备式3a化合物的反应方案

通式3a的化合物的制备可以按照方案A中关于通式ag的化合物所述的方法通过还原通式bk的3-硝基苯甲酸衍生物来进行。通式bk的化合物(其中R¹是苯基或杂芳基)可以从可购买到的通式bh的3-硝基苯甲酸衍生物来制备，首先用卤化物代替氨基得到式bi的化合物，将其酸性基团酯化并与通式R¹OB(OH)₂的硼酸在催化剂、优选四-三苯基膦钯和碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下反应得到通式bk的化合物。

                      方案C

方案C描述了制备其中的G²是式e或f所示的基团、其中e或f、n、G¹、R¹和R²如上所定义的式I化合物的方法。

通常，如方案C所示，将通式cm的氨基-苄腈用光气在惰性溶剂中酰化得到异氰酸酯，然后在与方案A和B所述的类似条件下将其与通式l的羟基甲醇反应得到通式cn的氨基甲酸酯。用叠氮化钠处理腈基可以得到通式Ic的四唑基衍生物。其中的R¹是苯基或杂芳基的通式cm的化合物可以从适当的原料卤代-氨基腈衍生物和苯基或杂芳基硼酸在催化剂、优选四-三苯基膦-钯和碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下制得。

类似地，按照本文中提出的方法，式Id化合物可以从式co化合物制得。

本发明的式I化合物是IP受体拮抗剂。IP受体拮抗剂，例如本发明所描述的那些，优选可用于与膀胱出口阻塞有关的膀胱疾病和尿失禁，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量减小、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱反应过度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度、骨盆过敏、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱过敏。

优选的化合物还具有体内抗炎和/或镇痛特性。因此，优选的化合物可在哺乳动物、特别是人中用作抗炎剂和/或镇痛剂。它们可用于由各种原因引起的疼痛，包括但不限于炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)以及与功能性肠疾病例如肠易激综合症有关的疼痛。

优选的化合物还可用于各种原因引起的炎症，包括但不限于细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、手术、膀胱感染或特发性膀胱炎、过度使用(over-use)、老年或营养不足、前列腺炎和结膜炎。

优选的化合物还可用于治疗低血压性血管疾病，例如与脓毒性休克有关的低血压。

此外，优选的化合物还可用于治疗呼吸疾病，例如过敏和哮喘。

这些以及其它的治疗用途记载于例如Goodman & Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章：601-616；和Coleman，R.A.，《药理学评论》，1994，46，205-229。

本发明式I化合物对预定靶点的结合亲和性用实施例16中更详细描述的体外人血小板IP受体结合试验来测定。下表中给出了某些具体的本发明化合物的体外人血小板IP受体结合数据：

                    化合物对人血小板IP受体的亲和性(pK_i)4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸；7.64′-氟-4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸；7.54′-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-联苯-3-甲酸；7.72-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸；7.82-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-异丙氧基-苯甲酸；7.02-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲基-苯甲酸；7.62-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸；7.35-甲磺酰基-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；7.44-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-联苯-3-甲酸；7.3

2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-5-噻吩-3-基-苯甲酸；7.45-溴-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸；7.4[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯；7.1[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯；7.62-氯-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸；7.22-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-奈-1-甲酸；8.42-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；6.6[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-乙酸；7.72-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸；或7.12-氯-6-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸。7.0

本发明化合物对膀胱收缩的抑制作用可以通过体内试验例如分别在实施例19和20中更详细描述的对通过等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用和对体积诱导的(volume-induced)大鼠收缩的抑制作用来测定。本发明化合物的抗炎/镇痛活性通过体内试验，例如分别在实施例17、18和22中更详细描述的大鼠角叉菜胶爪试验、大鼠完全弗氏佐剂诱导的试验和碳酰前列环素(Carbaprostacyclin)诱导的扭动试验来测定。抑制脓毒性休克的活性可以通过体内试验例如在实施例21中更详细描述的在大鼠中逆转由内毒素引起的低血压的试验来测定。

本发明包括含有至少一种本发明的化合物或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体的药物组合物，其中可还任选地含有其它治疗和/或预防成分。

总的来说，本发明的化合物可以通过用于具有类似用途之药物的任何可接受的给药方式以治疗有效量给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的效力，给药途径和形式、给药所针对的适应症、参与治疗的医生的偏好和经验。治疗所述疾病的普通技术人员不用过多的经验就可以根据其本人的知识和本申请所公开的内容确定出本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。

通常，本发明的化合物以药物制剂的形式给药，包括适于口服(包括颊部和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的形式，或是适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服给药，可以根据疾病的程度对该每日剂量方案进行调整。

本发明的化合物，与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂一起，可以制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以含有常规比例的常规成分，可以含或不含另外的活性化合物或活性成分，并且单位剂量形式可以含有与所要采用的预定的每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物可以是固体，例如片剂或填充的胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂或液体，例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊；或是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或是用于胃肠外应用的无菌可注射溶液。因此，每片含有约一(1)毫克活性成分，或更宽地，约0.01-约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂量形式。

本发明的式I化合物可以配制成各种口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以含有本发明的式I化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体通常是细分散的固体，它是与细分散的活性成分的混合物。在片剂中，通常将活性成分与适当比例的具有所需粘合能力的载体混合然后压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约七十(70)的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等。术语“制剂”还包括活性化合物与用包封材料作为载体的制剂，从而提供活性成分(含或不含载体)被载体包围的胶囊。同样，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服给药的固体形式。

其它适于口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水混悬液或是用于在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇的水溶液中制备，或者可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或金合欢胶。含水溶液可以通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。含水悬浮液可以通过将细分散的活性成分分散在含有粘性材料例如天然或和合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂的水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，并且除活性成分外，其中还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、抗菌剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可以配制成用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如通过快速浓注或连续输注)的形式并以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容积的输注容器或含有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以是在油或含水溶媒例如聚乙二醇水溶液中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可含有药物辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜的溶媒如无菌、无热源的水构建的粉末形式，该形式通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液得到。

可将本发明的化合物配制成软膏、霜剂或洗剂或透皮贴剂的形式用于向表皮局部给药。软膏和霜剂可以用例如水或油基配制并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水和油基配制并通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔内局部给药的组合物包括在矫味基质(通常是蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含有活性成分的香锭；在适宜的液体载体中含有活性成分的漱口水。

还可将本发明的化合物配制成用于以栓剂给药的形式。首先将低熔点的蜡、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融，然后通过例如搅拌将活性成分均匀地分散。然后将熔融的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却固化。

还可将本发明的化合物配制成用于阴道给药的形式。适宜的形式包括含有活性成分和本领域已知的载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。

本发明的化合物还可配制成用于经鼻给药的形式。将溶液或混悬液通过常规方法例如滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔内。该制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在后一种的滴管或吸管的情况下，可以通过患者自己施用适宜的、预定体积的溶液或混悬液来完成。在喷雾剂的情况下，可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。

本发明的化合物还可以配制成用于气雾剂给药的形式，特别是向呼吸道、包括鼻内给药。化合物通常应具有较小的粒度，例如五(5)微米或更小。这样的粒度可以通过本领域已知的方法来达到，例如通过微粉化。将活性化合物置于含有适宜的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜气体的预先加压的包装内。气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。或者，可将活性成分以干粉、例如化合物在适宜的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的混合物的形式来提供。粉末载体可以在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如明胶胶囊或药筒或凸泡包装的形式提供，可以借助吸入器通过这些形式施用粉末。

当需要时，制剂可用适用于缓释或控释给药活性组分的肠溶包衣制备。例如，本发明化合物可以配制成经皮或皮下给药装置。当需要缓释化合物以及当患者对治疗方案的依从性非常重要时，这种给药系统非常有利。经皮给药系统中的化合物通常粘附在皮肤粘性的固体载体上。还可将所用化合物与透皮促进剂例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)合用。可以通过手术或注射将缓释给药系统经皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包在脂溶性的膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。

药物制剂优选单位剂量形式。在这些形式中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂、含有不连续量的制剂的包装，例如小袋装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿内的粉末。此外，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适宜数量的任何这些包装形式。

其它适宜的药物载体及其制剂记载于Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在实施例9-15中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。

                          实施例

给出如下制备方法和实施例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将其看作是对本发明范围的限定，它们仅仅是对本发明的举例说明和本发明的代表性例子。

                         制备例1

                  (5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

其中的G¹是(a)且A是苯基的式1化合物的制备

步骤1：

5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯

将5-溴水杨醛(10g，50mmol)、溴代丙二酸二乙酯(13.1g，55mmol)、碳酸钾(6.9g，50mmol)和2-丁酮(80mL)的混合物在90℃下搅拌16小时。在45℃下减压除去溶剂，然后将残余物用1M HCl酸化，萃取，洗涤，干燥并蒸发。将残余物用色谱纯化得到3.6g 5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，mp.59-60℃。

步骤2：

5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸

将5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2.5g，9.3mmol)、苯硼酸(1.25g，10.2mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(118mg)、碳酸钠(3.25g，30.6mmol)的水(25mL)溶液和二噁烷(25mL)的混合物在氩气氛下搅拌并在100℃下加热16小时。将白色的多相物质用1M HCl酸化，萃取，洗涤，干燥并蒸发得到2.2g 5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸，mp.218-220℃。

步骤3：

(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

将溶于THF(50mL)的5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸(2.1g，8.8mmol)溶液在冰浴中冷却至5℃，然后分批加入LiAlH₄(0.67g，17.6mmol)并在室温下搅拌1.5小时。通过加入1M HCl将过量的试剂分解，然后将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥并蒸发。将残余物用色谱纯化得到约1.22g(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇，mp.134-135℃。

类似地，按照该方法，但是用适当的杂芳基硼烷衍生物代替苯硼酸可制得通式1的如下化合物：

(5-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基)甲醇；

(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基)甲醇；和

(5-嘧啶-2-基苯并呋喃-2-基)甲醇。

                       制备例2

            (5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

其中的G¹是(a)且A是吡啶-2-基的式1化合物的制备

5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-甲酸

将5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.0g，3.8mmol)(按照本文的制备例1所述的方法制得)、2-吡啶基溴化锌(15mL，7.5mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(100mg)的混合物在氩气氛下搅拌并在60℃下加热过夜。将混合物冷却、倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。通过色谱纯化得到770mg 5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-甲酸。

(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

向5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-甲酸(770mg，2.9mmol)的28mL叔丁醇和2.5mL甲醇溶液中加入NaBH₄(275mg，7.2mmol)。将混合物在50℃及氩气氛下加热过夜，冷却，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。通过色谱纯化得到404mg(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇。MS：(M+H)⁺＝226。

                       制备例3

             (5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

其中的G¹是(a)且A是吡嗪-2-基的式1化合物的制备

步骤1：

(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇

在氮气氛下，向5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(5g；18.6mmol)的65mLTHF溶液中在30分钟内滴加DIBAL(46mL，46mmol)，然后在室温下搅拌过夜。滴加25mL水以后，将混合物蒸发，用乙酸乙酯萃取，过滤，洗涤，干燥(MgSO₄)然后蒸发得到4.2g粗产物，将其用色谱法进一步纯化得到(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇。

步骤2

(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

在室温及氩气氛下，向(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1g，4.4mmol)和2-三丁基甲锡烷基吡嗪(1.6g，3.7mmol)的15mL甲苯溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(130mg)，然后将混合物在95℃下加热过夜。将沉淀物冷却，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。过滤得到2.1g粗产物，将其用色谱法进一步纯化得到(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇。

                       制备例4

            (5-哒嗪-4-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇

其中的G¹是(a)且A是哒嗪-4-基的式1化合物的制备

在氮气氛下，向14g(10mmol)四嗪(按照J.Heterocycl.Chem 1987，24(3)，545-8所述的方法制得)的6％二氯甲烷溶液中滴加三丁基(乙炔基)锡(3.6mL；12mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发得到4-叔丁基甲锡烷基-哒嗪。

向(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.6g，3.7mmol)和4-叔丁基甲锡烷基-哒嗪(1g；4.4mmol)的15mL干燥甲苯溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(130mg)。将混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，将溶液倒入水中，萃取，用MgSO₄干燥，然后过滤得到2.4g粗产物，将其通过色谱法进一步纯化得到(5-哒嗪-4-基苯并呋喃-2-基)-甲醇。

                       制备例5

                 2-(联苯-4-基氧基)-乙醇

其中的G¹是(b²)且A是苯基的式1化合物的制备

步骤1

(联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯

向4-苯基苯酚(5.00g，29.38mmol)的丙酮(100mL)溶液中在室温下加入溴乙酸甲酯(2.92mL，30.84mmol)和碳酸铯(14.36g，44.06mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将白色沉淀过滤，然后将滤液浓缩至干。通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc/7∶3)得到6.76g白色固体状的(联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。

步骤2

2-(联苯-4-基氧基)-乙醇

向1(6.76g，27.91mmol)的THF(50mL)溶液中在室温下加入硼氢化锂(1.22g，55.82mmol)并将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，加入水并将产物用EtOAc萃取。将萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱纯化(二氯甲烷∶MeOH/99∶1)得到5.88g白色固体状的2-(联苯-4-基氧基)-乙醇。

                        实施例1

     4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸

步骤1：

2-氨基-5-苯基苯甲酸甲酯

在氮气氛下，向2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入苯基硼酸(1.91g，15.7mmol)、磷酸钾(4.08g，19.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0.26g，0.22mmol)。将混合物在85℃下加热20小时，然后冷却至0-5℃。加入氯化铵水溶液并将混合物萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱法纯化得到1.45g 2-氨基-5-苯基苯甲酸甲酯。

步骤2：

4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯

在氮气氛下，向2-氨基-5-苯基苯甲酸甲酯(1.2g，5.28mmol)的甲苯(17.5mL)和吡啶(0.75mL，9.24mmol)溶液中加入20％光气的甲苯溶液(3.97mL，7.65mmol)。将混合物在90℃下加热1小时，冷却至25℃并过滤。将滤液干燥。在氮气氛下，将甲苯(30mL)、(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.19g，5.28mmol)和4-二甲基-氨基吡啶(0.064g，0.53mmol)加入到残余物中。将混合物在50℃下加热24小时，然后浓缩至干。通过色谱纯化然后结晶得到1.04g 4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯。

步骤3：

4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸

向4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯(1.04g，2.17mmol)的THF(35mL)、甲醇(4.5mL)和水(5.5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.19g，4.47mmol)。将混合物搅拌3小时，然后加入1N HCl以调节pH至2。真空蒸除溶剂并将形成的悬浮液过滤。将白色粗固体重结晶得到0.54g 4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸10，mp：225.9-226.2℃。

类似地，按照实施例1的方法，但是在步骤1中用取代的苯基硼烷或其它适当的硼烷衍生物代替苯基硼酸制得如下化合物：

3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-4-甲酸，11，mp：229.5-230.0℃；

4′-氟-4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸，12，mp：229.4-229.6℃；

2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-5-噻吩-3-基-苯甲酸，13，mp：229.5-230.0℃；

4′-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-联苯-3-甲酸，14，mp：235.1-235.7℃；

4-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-联苯-3-甲酸，15，mp：231.3-231.6℃；或

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸，16，mp：225.7-229.3℃。

类似地，按照实施例1的方法，但是在步骤2中用适当的氨基苯基苯甲酸酯作为原料制得如下化合物：

2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，17，mp：203.6-203.8℃；

3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-2-甲酸，18，mp：225.6-225.8℃；

5-溴-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，19，mp：221.2-222.0℃；

5-甲磺酰基-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，20，mp：234-235℃；

5-氰基-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，21，mp：213.9-214.5℃；

2-溴-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸；42，mp：170.6-172℃；

3，5-二氯-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，22，mp：177.7-178.5℃；

5-氟-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，23，mp：210-211.9℃；

5-氯-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，24，mp：216.7-217.3℃；

2-氯-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，25，mp：216.7-217.3℃；

5-溴-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，26，mp：220.3-220.6℃；

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲基-苯甲酸，27，mp：176.1-178.8℃；

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-甲基-苯甲酸，28，mp：190.8-191.9℃；

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-甲氧基-苯甲酸，29，mp：160.5-164.3℃；或

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-硝基-苯甲酸，30，mp：191.5-191.9℃。

2-氰基-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸，33，mp：150℃-分解。

类似地，按照实施例1的方法，但是在步骤2中用(2-氨基-苯基)-乙酸酯(按照Lim，H.等，J.Org.Chem.1995，60，2326-2327所述的方法制得)作为原料制得如下化合物：

[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-乙酸，43，mp：169.5-170.9℃。

类似地，按照实施例1的方法，但是用(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基)甲醇处理适宜的苯甲酸酯制得如下化合物：

5-甲基-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，31，mp：213.2-215.1℃，或

4′-氟-4-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸，32，mp：213.2-215.1℃。

类似地，按照实施例1的方法，但是用根据制备例2、3和4所制备的杂芳基-苯并呋喃-2-基甲醇处理适当的苯甲酸酯制得如下化合物：4′-氟-4-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸，34，mp：237.1-237.5℃；

5-甲基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，35，mp：200.1-200.4℃；

2-氯-6-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，36，mp：172-174℃；

2-氯-6-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，37，mp：192.8-194.3℃；

2-氯-6-(5-吡啶-2-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，38，mp：134.8-144.1℃；

2-氯-6-(5-吡嗪-2-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，39，mp：212-214.1℃；

2-氯-6-(5-哒嗪-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，40，mp：179-182.2℃；或

(4-溴-2-甲基-苯基)-氨基甲酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲酯，41，mp：213.9-214.5℃。

                       实施例2

    2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸

步骤1：

2-羟基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯

在N₂下，向2-羟基萘酸(2.02g，10.7mmol)的二氯甲烷(45mL)和THF(2mL)溶液中加入2-三甲基硅烷基乙醇(4.6mL，32.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.07g，8.9mmol)。将混合物冷却至0℃并加入1，3-二环己基碳二亚胺(2.33g，11.3mmol)。除去冰浴后，将混合物在室温下搅拌3小时。加入2NHCl以调节pH至2，然后将混合物过滤以除去脲。分层后，将有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱纯化得到2.92g 2-羟基萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

步骤2：

2-三氟甲磺酰氧基-1-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯

在0-5℃及氩气氛下，向2-羟基-奈-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.92g，10.1mmol)的吡啶(7mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.91mL，11.3mmol)。除去冰浴后，将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用2N HCl、10％NaHCO₃洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱纯化得到4.22g 2-三氟甲磺酰氧基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

步骤3：

2-氨基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯

在氩气氛下，向2-三氟甲磺酰氧基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(4.22g，10.0mmol)的THF(40mL)溶液中加入碳酸铯(4.58g，14.05mmol)、乙酸钯(0.067g，0.3mmol)、BINAP(0.28g，0.45mmol)和二苯甲酮亚胺(2.0mL，12.04mmol)。将混合物在65℃下加热16小时。加入水后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。向残余物中加入丁HF(40mL)、甲醇(10mL)和2N HCl(6.6mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。加入10％NaHCO₃后，将混合物萃取，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱纯化得到1.8g 2-氨基-奈-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

步骤4：

2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-奈-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯

在氮气氛下，向2-氨基-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(604mg，2.1mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入吡啶(0.34mL，4.21mmol)和20％光气的甲苯溶液(1.58mL，3.04mmol)。将混合物在90℃下加热1.5小时，冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干。在氮气氛下，向残余物中加入甲苯(12mL)、(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(471mg，2.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26mg，0.21mmol)并将混合物在90℃下加热16小时。然后用EtOAc稀释，将混合物用2N HCl、10％NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱纯化得到582mg 2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

步骤5：

2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-奈-1-甲酸

在氮气氛下，向2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(574mg，1.07mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1.0M四正丁基氟化铵(1.1mL，1.07mmol)。将混合物搅拌1.5小时。加入水，然后将混合物萃取，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至约3mL。将悬浮液在0-5℃下冷却40分钟并过滤。将得到的白色固体重结晶得到224mg 2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-萘-1-甲酸，201，mp：174.5-177.2℃。

类似地，可以制得2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-萘-1-甲酸202，mp：204.5-205℃。

                       实施例3

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-异丙氧基-苯甲酸

步骤1：

5-异丙氧基-2-硝基-苯甲酸

在氮气氛下，将60％NaH的油分散液(950mg，23.8mmol)加入到异丙醇(4.1mL)的THF(20mL)溶液中。搅拌30分钟后，加入5-氟-2-硝基苯甲酸(2.0g，10.8mmol)并将混合物加热回流6小时。然后加入2N HCl以调节pH至2，将混合物萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱纯化得到950mg 5-异丙氧基-2-硝基-苯甲酸。

步骤2：

5-异丙氧基-2-氨基-苯甲酸

在氮气氛下，向5-异丙氧基-2-硝基-苯甲酸(946mg，4.2mmol)的THF(15mL)溶液中加入5％Pd/C(95mg)。安装充满H₂的气囊。将混合物搅拌3.5小时并过滤。将滤液干燥得到816mg 5-异丙氧基-2-氨基-苯甲酸。

步骤3：

5-异丙氧基-2-氨基-苯甲酸甲酯

在0-5℃及氩气氛下，向5-异丙氧基-2-氨基-苯甲酸(806mg)的DMF(10mL)溶液中加入60％NaH的油分散液(182mg，4.53mmol)。除去冰浴并将混合物在室温下搅拌40分钟。加入碘甲烷(0.33mL，5.45mmol)后，将混合物在室温下继续搅拌6小时。加入10％KHSO₄/Na₂SO₄并将混合物萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。通过色谱纯化得到114mg 5-异丙氧基-2-氨基-苯甲酸甲酯。

步骤4：

2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-异丙氧基-苯甲酸

按照实施例1的步骤2和3，将5-异丙氧基-2-氨基-苯甲酸甲酯与(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇反应并将形成的酯水解得到2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-5-异丙氧基-苯甲酸301，mp：195-196.5℃。

                       实施例4

    5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸

步骤1：

3-碘-5-硝基-苯甲酸

向3-氨基-5-硝基苯甲酸(5.0g，27.45mmol)的水(23mL)和浓硫酸(3.15mL)悬浮液中于0-5℃下加入亚硝酸钠(1.89g，27.45mmol)，将混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入碘化钾(7.59g，45.75mmol)。在室温下继续搅拌2小时后，将混合物萃取，用10％的亚硫酸钠溶液洗涤，接着用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过快速色谱纯化得到5.88g黄色固体状的3-碘-5-硝基-苯甲酸。

步骤2：

3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯

向3-碘-5-硝基-苯甲酸(5.88g，20.07mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中在室温及氮气下加入草酰氯(1.92mL，24.28mmol)和一滴DMF。将混合物搅拌1小时，然后加入甲醇(20mL)、DMAP(0.245g，2.00mmol)和三乙基胺(3.08mL，24.28mmol)并将混合物继续搅拌2小时。加入水并萃取产物，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过色谱纯化得到6.04g黄色固体状的3-碘-5硝基-苯甲酸甲酯。

步骤3：

5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯

将苯基硼酸(2.14g，17.59mmol)、磷酸钾(4.50g，21.20mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.283g，0.24mmol)和3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.00g，9.77mmol)的二噁烷(30mL)溶液在80℃下加热3小时。加入饱和的氯化铵并萃取产物，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过色谱纯化得到1.85g白色固体状的5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯。

步骤4：

5-氨基-联苯-3-甲酸甲酯

将5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(1.85g，7.19mmol)和10％Pd/C(0.185g)的EtOAc(20mL)溶液在气囊下氢化2小时。将催化剂过滤并将滤液浓缩至干。得到黄色固体状的粗品5-氨基-联苯-3-甲酸甲酯并将其用于下一步骤。

步骤5：

5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯

在室温及氩气下，向5-氨基-联苯-3-甲酸甲酯(得自步骤4的粗品；1.00g，4.40mmol)和吡啶(0.711mL，8.80mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入20％光气的甲苯溶液(3.3mL，6.3mmol)并将混合物在90℃下加热1小时。将混合物过滤，然后将滤液浓缩至干(0.373g)。将粗物质溶于甲苯(4mL)，然后加入(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.300g，1.38mmol)和DMAP(0.016g，0.137mmol)并将混合物在90℃下加热18小时。将溶剂蒸发至干。通过快速色谱纯化得到0.125g白色固体。

步骤6：

5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸

向5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯(0.125g，0.2618mmol)的THF(2mL)溶液中于室温下加入1.0M LiOH并将混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，加入水，然后加入2N HCl以调节pH至1-2，将产物萃取，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过结晶纯化得到0.040g白色固体状的5-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸401，mp：235.7-238.9℃。

类似地，按照步骤2至6，从可购买到的2-溴-5-硝基苯甲酸制得4-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-联苯-2-甲酸，402，mp：174.1-174.7℃。

类似地，按照步骤4至6，从3-硝基苯甲酸制得3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酸，403，mp：250.7-251℃。

                       实施例5

[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯

步骤1：

4-氨基-联苯-3-甲腈

将2-氨基-5-溴-苄腈(4.0g，0.0203mol)在55mL二噁烷中的混合物用碳酸钠(7.1g)的55mL水溶液、苯基硼酸(2.72g，0.0223mol)和四三苯基膦钯(O)(0.235g)处理。将混合物在搅拌及氩气下在100℃加热3小时，冷却至室温，倒入乙酸乙酯中，用1M HCl洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，蒸发并通过色谱纯化得到2.91g黄色固体状的4-氨基-联苯-3-甲腈。

步骤2：

(3-氰基-联苯-4-基)-氨基甲酸-5-苯基-苯并呋喃-2-基-甲酯

向4-氨基-联苯-3-甲腈(1.2g，6.33mmol)和吡啶(2mL，25.3mmol)的溶液中加入20％光气的甲苯溶液(5.7mL，10.8mmol)并将混合物在90℃下加热2小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将粗物质溶于THF，然后加入(5-苯基苯并呋喃-2-基)-甲醇(0.52g，2.3mmol)和三乙基胺(0.70g，6.9mmol)。将混合物在50℃下加热15小时。将溶剂蒸发至干。通过色谱纯化得到0.78g浅黄色固体状的(3-氰基-联苯-4-基)氨基甲酸-5-苯基-苯并呋喃-2-基-甲酯。

步骤3：

[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯

将(3-氰基-联苯-4-基)-氨基甲酸-5-苯基-苯并呋喃-2-基-甲酯(0.40g，0.90mmol)、叠氮化钠(0.117g，1.80mmol)和氯化铵(0.096g，1.80mmol)在3mL DMF中的混合物在90℃及氮气氛下加热20小时。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，然后将溶液用1M HCl洗涤，然后用水洗涤，干燥并浓缩至干。通过色谱纯化得到72mg[3-(1H-四唑5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯501，mp：180-183℃。

类似地，按照实施例5的方法，但是在步骤1中用适当的取代的苯硼酸衍生物代替苯硼酸，和/或在步骤2中用适当的2-羟基甲基-苯并呋喃衍生物代替(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-甲醇制得如下化合物：

[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-(3，5-二氯-苯基)苯并呋喃-2-基甲酯502，mp：127.50-134℃；

[4′-氟-3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯505，mp：209-211℃；或

[3-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯509，mp：192-230℃。

类似地，按照实施例5的方法，但是在步骤2中将2-氨基-苄腈衍生物作为原料与适当的2-羟基甲基苯并呋喃衍生物反应、然后按照步骤3所述用叠氮化钠处理甲腈基团以形成四唑基取代基，由此制得如下化合物：

[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯503，mp：155-158℃；

[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯504，mp：121-138℃；

[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲酯，506，mp：121-125.2℃；

[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯，507，mp：166-190℃；或

[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸5-苯基-苯并呋喃-2-基甲酯，508，mp：213-216.5℃。

                       实施例6

         4-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸

在室温及氩气下，向5-苯基-2-氨基苯甲酸甲酯(0.40g，1.76mmol)和吡啶(0.285mL，3.52mmol)的甲苯(7mL)溶液中加入20％光气的甲苯溶液(1.32mL，2.55mmol)并将混合物在90℃下加热1小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将粗物质溶于甲苯(10mL)，然后加入联苯-4-甲醇(0.270g，1.46mmol)和DMAP(0.018g，0.146mmol)并将混合物在90℃下加热18小时。将溶剂蒸发至干得到0.51g 4-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯。

向4-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3-甲酸甲酯(0.51g，1.179mmol)的THF(5mL)溶液中于室温下加入1.0M LiOH(2.42mL，2.42mmol)并将混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，加入水，然后加入2N HCl以调节pH至1-2并将产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩至干然后通过色谱纯化得到0.317g 4-(联苯-4-基甲氧基羰基氨基)-联苯-3甲酸601，mp：234.5-235.6℃。

                       实施例7

2-氨基-6-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-苯甲酸

步骤1：

(3-氧代-1，3-二氢苯并[c]异噁唑-4-基)氨基甲酸5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲酯

向2-[5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-6-硝基苯甲酸甲酯(348mg，0.75mmol)的EtOH(50mL)溶液中于室温下加入SnCl₂·2H₂O(677mg，3.0mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用H₂O稀释，然后真空浓缩。将含水残余物用1N NaOH中和并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到192mg(61.15％)黄褐色粉末状的(3-氧代-1，3-二氢苯并[c]异噁唑-4-基)氨基甲酸5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲酯，mp：160.5-161.5℃。C₂₃H₁₅FN₂O₅的分析计算值：C，66.03；H，3.61；N，6.70。实测值：C，65.59；H，3.56；N，6.69。

步骤2

2-氨基-6-[5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]苯甲酸

将(3-氧代-1，3-二氢苯并[c]异噁唑-4-基)氨基甲酸5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲酯(70mg，0.17mmol)在室温下溶于2M H₂SO₄。加入锌粉并将混合物在80℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物过滤。将滤液用稀NaOH中和并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到23mg(32.86％)黄褐色粉末状的2-氨基-6-[5-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]苯甲酸701，mp：176.4-178.5℃。C₂₃H₁₇FN₂O₅的分析计算值：C，65.71；H，4.08；N，6.66。实测值：C，66.71；H，4.56；N，5.95。

                       实施例8

   2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸

步骤1

2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯

按照本文中的实施例1的步骤2所述的方法，向2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(200mg，0.736mmol)和吡啶(0.12mL，1.47mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入20％光气的甲苯溶液(0.57mL，1.1mmol)并将混合物在90℃下加热1小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将粗物质溶于甲苯(5mL)，然后加入2-(联苯-4-基氧基)-乙醇(按照制备例5所述的方法制得)(158mg，0.736mmol)和DMAP(9mg，0.074mmol)。将混合物在90℃下加热18小时，然后将溶剂蒸发至干得到340mg白色固体状的2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯。

步骤2

2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸

向2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(340mg，0.664mmol)的DMF(6mL)溶液中加入1.0M叔丁基氟化铵的THF溶液(0.66mL，0.6636mmol)并将混合物搅拌2小时。加入2N HCl以调节pH至1-2，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过结晶纯化得到0.121g白色固体状的2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-6-氯-苯甲酸，801，mp：157.5-158.9℃。

类似地，在步骤3中用2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-4-甲基苯甲酸酯代替2-(三甲基硅烷基)乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯制得如下化合物：

2-[2-(联苯-4-基氧基)-乙氧基羰基氨基]-5-甲基-苯甲酸，802，mp：175.5-177.8℃。

按照类似的方式，在步骤1中用可购买到的2-(4-溴苯氧基)-乙醇代替2-联苯-4-基氧基-乙醇、然后与5-嘧啶基硼酸和四(三苯基膦)钯在类似于制备例1的步骤2所述的条件下缩合制得2-氯-6-[2-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)-乙氧基羰基氨基]-苯甲酸803，mp：194.8-198.9℃。

       实施例9

   用于口服的组合物

成分％wt./wt.活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％

将各成分混合然后分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近一个总的日剂量。

           实施例10

        用于口服的组合物

成分％wt./wt.活性成分20.0％硬脂酸镁0.5％交联羧甲基纤维素钠2.0％乳糖76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0％

将各成分混合然后用溶剂例如甲醇制粒。然后将配料干燥并用适宜的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

                 实施例11

              用于口服的组合物

成分量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g对羟基苯甲酸甲酯0.15g对羟基苯甲酸丙酯0.05g颗粒状的糖25.5g山梨醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g矫味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml

将各成分混合形成用于口服的混悬液。

         实施例12

      胃肠外制剂(IV)

成分％wt./wt.活性成分0.25g氯化钠适量调至等渗注射用水至100ml

将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠将溶液调至等渗。用剩余的注射用水使溶液达到重量，用0.2微米的膜滤器过滤，然后在无菌条件下包装。

          实施例13

          栓剂制剂

成分％wt./wt.活性成分1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％

将各成分在蒸汽浴上熔融并混合在一起，然后倒入容量为2.5g总重量的模具中。

            实施例14

            局部制剂

成分克活性化合物0.2-2司盘602吐温602矿物油5矿脂10对羟基苯甲酸甲酯0.15对羟基苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化羟基茴香醚)0.01水适量至100

将除水之外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量的约60℃的水使各成分乳化，然后加入适量的水至约100g。

                       实施例15

                      鼻喷雾制剂

制备多种含有约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬液作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH值。可将鼻喷雾制剂通过每次操作时通常可以递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。

                       实施例16

           体外人血小板IP受体放射性配体结合试验

体外人血小板IP受体结合试验用于测定潜在的药物对其预定靶点的结合亲和性的强度。

对于测试的每一药物，用迭代曲线拟合方法测定对结合产生50％抑制的浓度(IC₅₀)和Hill斜率。如果放射性配体的Kd是已知的，则按照Cheng&Prusoff(1973)的方法测定各药物的抑制解离常数(Ki)。对于该受体，使用前述实验条件时的典型Kd为1E-8M。通常给出Ki的负对数(pKi)。

实验设计

用可以获得的最纯水制备如下缓冲液。

溶解缓冲液：10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二钠)pH7.5，4℃

试验缓冲液：20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl₂ pH7.4，25℃

洗涤缓冲液：20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl₂ pH7.4，4℃

1.膜制备

将250ml血小板富集的血浆转移到250ml离心管中，然后在20℃下以6000g旋转10分钟。然后将血小板重新悬浮在IP溶解缓冲液中并用polytron匀浆化(设置7，1×20秒，暴发式的)，使最终体积达到180ml，然后于4℃下以40000g离心15分钟。然后将沉积物重新悬浮在IP试验缓冲液中，通过BCA法(Pierce)测定蛋白质密度，然后在2.0ml的小瓶中于-80℃下保存以用于随后的试验。

为了获得至少80％的特异性结合，在竞争性实验中使用50μg蛋白/试验试管。最终的放射性配体浓度为1-3E-8M。

2.竞争试验

将膜于室温下融化，然后在试验缓冲液中稀释至适宜的浓度。向试验试管中首先加入缓冲液、药物、放射性配体，最后加入膜。将试验试管于25℃保温60分钟。将试验试管用Packard Top Count 96孔细胞收集器过滤到用0.3％PEI预处理的玻璃纤维滤垫(GF/B)上。将试管用冰冷的20mMTris-HCl，5mM MgCl₂，pH＝7.4冲洗3次(3×0.5ml/样品)。通过液体闪烁计数测定结合的放射性。

本发明的化合物在该试验中具有活性。

                       实施例17

             角叉菜胶诱导的机械痛觉过敏试验

通过角叉菜胶诱导的机械痛觉过敏试验，通过测定对角叉菜胶诱导的大鼠爪痛觉过敏的抑制作用，使用L.O.Randall和J.J.Selitto，Archives ofInternational Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103所描述的方法的改良形式来测定本发明化合物的抗炎/镇痛活性。

将雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)称重然后随机分到治疗组(n＝10)中。为了诱导机械痛觉过敏，将大鼠用氟烷轻度麻醉然后在左后爪的趾面上施用1％角叉菜胶或载体1(100μl)。在试验前1小时对大鼠施用载体(10ml/kg，口服或1ml/kg，静脉内)或本发明的化合物(1、3、10、30和100mg/kg，口服)或(0.3、1.0、3.0和10mg/kg，静脉内)。用Analgesy计(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)测定机械痛觉过敏。将用载体或角叉菜胶处理过的后爪置于仪器的圆顶上，趾面朝下。然后向爪的背侧面施加不断增加的力。将大鼠撤回爪子、挣扎或发出叫声时的力看作是终点。

用单向方差分析对爪撤回力(RESP)在各治疗组之间进行比较。用Fisher′s LSD策略和Dunn′s法进行药物治疗组与载体组的成对比较。计算各动物的机械痛觉过敏的抑制百分比，用如下S型模型评估平均ID₅₀值∶

％抑制＝100/(1+exp((ID₅₀-剂量)/N))

其中ID₅₀是抑制最大响应(即，该模型中的100％)的一半所需要的化合物的剂量，N是曲率参数。

本发明的化合物在该试验中具有活性。

                       实施例18

            完全弗氏佐剂诱导的机械痛觉过敏试验

还可以用佐剂诱导的大鼠关节炎疼痛模型来测定本发明化合物的抗炎/镇痛活性，其中用J.Hylden等，Pain 1989，37，229-243所描述的方法的改良形式，通过动物对于对发炎爪子的挤压的反应对疼痛进行评估。所述的改良包括评估的是痛觉过敏而不是脊髓神经元活性的改变。

简单地讲，将大鼠称重然后随机分到治疗组中。为了诱导机械痛觉过敏，将大鼠用氟烷轻度麻醉然后在左后爪的趾面内施用100μl完全弗氏佐剂或盐水。24小时后，向大鼠口服给药水(载体)或本发明的化合物，1小时后进行试验。用Analgesy计(UGO BASILE，Biological ResearchApparatus，Comerio，意大利)测定机械痛觉过敏。将用盐水或角叉菜胶处理过的后爪置于仪器的圆顶上，趾面朝下。然后向爪的背侧面施加不断增加的力。将大鼠撤回爪子、挣扎或发出叫声时的力看作是终点。用单向方差分析对爪撤回力在各治疗组之间进行比较。用如下公式对各动物计算抑制百分比：

             100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))

其中c/d是在施用药物的动物中用角叉菜胶处理的爪子的爪撤回力；c/v是在施用载体的动物中用角叉菜胶处理的爪子的爪撤回力；s/v是在施用载体的动物中用盐水处理的爪子的爪撤回力。用学生t检验测定显著性。

本发明的化合物在该试验中具有活性。

                       实施例19

      对通过等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用

采用C.A.Maggi等，J.Pharm and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513所描述的方法的改良形式来测定对膀胱收缩的抑制作用。

简单地讲，将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)称重然后随机分到治疗组中。通过尿道向膀胱内插入导管以诱导膀胱收缩，然后输入温热的盐水(5ml)。在约30％的动物中产生了有节奏的收缩。将本发明的化合物(0.1、0.3或1mg/kg)在开始规律性节奏收缩时通过静脉内给药。然后测定对节奏性收缩的影响。

本发明的化合物在该试验中具有活性。

                       实施例20

              对体积诱导的大鼠收缩的抑制作用

采用S.S.Hegde等，Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternational Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126所描述的方法的改良形式来测定对膀胱收缩的抑制作用。

将雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉然后装配用于静脉内给药以及在某些情况下用于测定动脉压、心率和膀胱内压力的仪器。在另一组动物中测定试验化合物对体积诱导的膀胱收缩的影响。通过将膀胱内充满盐水来诱导体积诱导的反射性膀胱收缩。将试验化合物以累积的方式以10分钟为间隔进行静脉内给药。在研究结束时给药阿托品(0.3mg/kg，静脉内)作为阳性对照。

本发明的化合物在该试验中具有活性。

                       实施例21

            在大鼠中逆转由内毒素引起的低血压

脓毒性休克，有时称为内毒素性休克，是由于在血流中存在感染性物质、特别是细菌性内毒素所引起的，其特征是低血压和器官功能障碍。许多脓毒性休克的症状、特别是低血压，可以通过施用细菌性内毒素在大鼠中引发。因此，化合物抑制由内毒素引起的低血压的能力可以预示该化合物在治疗脓毒性或内毒素性休克中的用途。

本发明化合物在治疗脓毒性或内毒素性休克中的活性通过用M.Giral等，British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231所描述的方法的改良形式测定在大鼠中逆转由内毒素引起的低血压来确定。

简单地讲，将成年大鼠(＞200g)用吸入麻醉剂麻醉然后对股动脉和股静脉进行插管，分别用于插入血压传感器和给药管。在仍处于麻醉剂的影响下时，将其置于Mayo限制器内。在从麻醉中恢复过来并且在心率和血压稳定后(通常需要约30分钟)，静脉内给药内毒素(50mg/kg大肠杆菌(E.Coli)和25mg/kg沙门氏菌(Salmonella))。监测血压和心率的变化。1小时后，静脉内给药本发明的化合物或载体，然后对心血管参数继续监测3小时。将反应用恢复到起始舒张血压的百分比表示。用学生t检验测定显著性。

本发明的化合物在该试验中具有活性。

                       实施例22

      碳酰前列环素(Carbaprostacyclin)诱导的扭动试验

用碳酰前列环素诱导的扭动试验来研究这些化合物的镇痛特性。将大鼠(100-130g)称重然后随机分到治疗组(n＝8)中。以研究主管确定的剂量和给药体积向各动物给药载体、参考物质或试验物质。在给药后的适宜时间(试验化合物作用的峰值时间)，给药碳酰前列环素(30μg/kg，2ml/kg，腹膜内)。在给药碳酰前列环素后，将大鼠置于单个的有机玻璃笼子内。从给药碳酰前列环素5分钟后开始，对扭动计数15分钟的时间。扭动包括背屈或同时伴有伸展的腹部肌肉系统的强烈收缩。

组比较：用单向方差分析对治疗组和阴性对照(载体+诱导剂)进行比较。用Fisher′s LSD试验进行阴性对照和各治疗组之间的成对比较，如果总的差异没有显著性，进行Bonferroni′s调整。在分析中采用分等级的数据。将阳性对照组与阴性对照组用Wilcoxon秩和检验进行比较以分析验证。

ID₅₀的估算：以公式100*(1-(扭动的次数/载体组的平均扭动))来计算各动物的％抑制。用如下S型模型来估算ID₅₀：％抑制＝100/(1+(ID₅₀/剂量)^N)，其中ID₅₀是在剂量响应曲线中达到最大响应的一半(50％)时化合物的剂量，N是曲率参数。在该模型中，将最大响应假定为100％。

虽然参照具体的实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等同物的替换而不超出本发明的实质和范围。此外，可以进行多种改变以使特定的情况、材料、组合物、方法、工艺步骤与本发明的实质和范围相适应。所有这些改变均包括在所附权利要求所定义的范围内。