伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药

摘要

一种以式(I)表示的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，式中，R

说明书

技术领域

本发明涉及一种伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药。

背景技术

前列腺肥大症是一种由围绕尿道存在的前列腺的移行区域发生的良性腺肿。前列腺肥大症患者主诉膀胱闭塞症状或膀胱刺激症状。作为膀胱闭塞症状可以举出排尿开始延迟、阵痛、尿线气势降低，尿线中断、排尿后漏、排尿时间延长、谥流性尿失禁等。作为膀光刺激症状可以举出白天尿频、夜间尿频、尿意迫切感、残尿感、1次排尿量降低等。这些前列腺肥大症的排尿障碍涉及机能性闭塞、机械性闭塞。而机能性闭塞及机械性闭塞引起二次性排尿肌或神经的变化，招致膀胱刺激症状及膀胱闭塞症状等复杂病态。

现在，作为前列腺肥大症的治疗药，可用例如α₁受体阻断药、抗雄激素药、植物制剂、氨基酸制剂等。其中作为α₁受体阻断药有盐酸他苏洛辛、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、哌胺甲尿啶。作为抗雄性激素药可用乙酸氯地孕酮、烯丙雌醇、孕诺酮己酸酯、奥生多龙、芬甾酮等。α₁受体阻断药抑制尿道机能性闭塞、即通过伴有交感神经刺激分泌的正肾上腺素的α₁受体的前列腺平滑肌的收缩作用。抗雄激素药抑制机械性闭塞，即抑制肿大前列腺本身的压迫导致尿道阻力的上升。但是，α₁受体阻断药及抗雄激素药对前列腺肥大症的膀胱闭塞症状的效果虽得到认可，但对膀胱刺激症状的改善效果是不足的。植物制剂及氨基酸制剂有抗炎、抗浮肿作用等，减轻膀胱颈部的通过障碍，改善膀胱刺激症状，但其效果弱，而且服药量多，对老年人形成负担。因此现在正在寻求一种有效地缓解膀胱刺激症状的药物。

作为尿失禁治疗药，有膀胱收缩间隔延长作用的三环化合物或其药理学允许的盐是已知的(WO97/14672、WO98/46587)。但该化合物群具有伴有前列腺肥大的膀胱刺激症状的缓解作用却是未知的。

发明内容

本发明涉及以下(1)～(27)各项。

(1)一种以式(I)表示的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，

[式中，R¹为氢原子，取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或卤素，X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中R⁵、R⁶、R⁷及R⁸、彼此相同或不同，为氢原子、取代或未取代的低级烷基、羟基、取代或未取代的低级烷氧基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、双(低级烷基)取代氨基、取代或未取代的低级烷酰基氨基或卤素)，N(O)_m＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中R⁶、R⁷及R⁸分别和前记同义，m为0或1)，CR⁵＝CR⁶-N(O)_m＝CR⁸(式中R⁵、R⁶、R⁸及m分别和前记同义)，CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝N(O)_m(式中R⁵、R⁶、R⁷及m分别和前记同义)，CR⁵＝CR⁶-O(式中R⁵及R⁶分别和前记同义)，CR⁵＝CR⁶-S(式中R⁵和R⁶分别和前记同义)，O-CR⁷＝CR⁸(式中R⁷及R⁸分别和前记同义)，S-CR⁷＝CR⁸(式中R⁷和R⁸分别和前记同义)或者O-CR⁷＝N(式中R⁷和前记同义)，Y为-CH₂S-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-CH₂O-、-CH＝CH-、-(CH₂)p-(式中p为0-2的整数)、-SCH₂-、-SOCH₂-、-SO₂CH₂-或者-OCH₂-，R₂为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或未取代的低级烷基)取代的氨基、双(取代或未取代的低级烷基)取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳基氨基或取代或未取代的脂环族杂环基]。

(2)一种以式(Ia)表示的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，

[式中R¹及X¹-X²-X³分别和前记同义，Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-、当Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-或-SO₂CH₂-时，R^2a为氢原子，取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或未取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或未取代的低级烷基)取代的氨基、双(取代或未取代的低级烷基)取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳基氨基、取代或未取代的脂环族杂环基或者式(II)表示的基团，

(式中n为0或1，R³及R⁴，彼此相同或不同，为氢原子，取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或三氟甲基，R³及R⁴也可与相邻的碳原子形成环烷基、Q为羟基、取代或未取代的低级烷氧基、氨基或卤素，

当Y^a为-OCH₂-时，R^2a为氢原子、取代或未取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或未取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或未取代的低级烷基)取代的氨基、双(取代或未取代的低级烷基)取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳基氨基、取代或未取代的脂环族杂环基或者式(II)表示的基团，

(式中n，R³、R⁴及Q分别和前记同义)。

(3)以(2)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^a为-CH₂SO₂-、-SCH₂-、-SOCH₂-或-SO₂CH₂-。

(4)以(2)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^a为-OCH₂-。

(5)以(2)-(4)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中R¹为氢原子、取代或未取代的低级烷氧基或卤素。

(6)以(2)-(4)任一记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中R¹为氢原子。

(7)以(2)、(5)、(6)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^a为-CH₂SO₂-、-SO₂CH₂-或-OCH₂-。

(8)以(2)、(5)、(6)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^a为-CH₂SO₂-或-SO₂CH₂-。

(9)以(2)、(5)、(6)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^a为-CH₂SO₂-。

(10)以(2)-(9)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中X¹-X²-X³为S-CR⁷＝CR⁸(式中R⁷及R⁸分别和前记同义)。

(11)以(2)-(9)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中R⁵、R⁶、R⁷及R⁸分别和前记同义)。

(12)以(2)-(11)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中R^2a为式(II)表示的基团，

(式中n，R³、R⁴及Q分别和前记同义)。

(13)以(12)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中n为0。

(14)以(13)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中R³为甲基，R⁴为三氟甲基，Q为羟基。

(15)以(2)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中R¹为氢原子，Y^a为-CH₂SO₂-、X¹-X²-X³为S-CR⁷＝CR⁸(式中R⁷及R⁸分别和前记同义)，R²为式(III)表示的基团，

(16)一种以式(Ib)的三环化合物或药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，

[式中R¹及X¹-X²-X³分别和前记同义，Y^b为-CH₂O-、-CH₂S-、-CH₂SO-、-CH＝CH-或-(CH₂)p-(式中p和前记同义)，R^2b为式(III)表示的基团。

(17)以(16)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝CR⁸(式中R⁵、R⁶、R⁷及R⁸分别和前记同义)或CR⁵＝CR⁶-CR⁷＝N(式中R⁵、R⁶及R⁷分别和前记同义)。

(18)以(16)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中X¹-X²-X³为CR⁵＝CR⁶-O(式中R⁵及R⁶分别和前记同义)或CR⁵＝CR⁶-S(式中R⁵及R⁶分别和前记同义)。

(19)以(16)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中X¹-X²-X³为O-CR⁷＝CR⁸(式中R⁷及R⁸分别和前记同义)或S-CR⁷＝CR⁸(式中R⁷及R⁸分别和前记同义)。

(20)以(16)-(19)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^b为-CH₂O-。

(21)以(16)-(19)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^b为-(CH₂)p-(式中p和前记同义)。

(22)以(21)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中P为0。

(23)以(21)项中记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中p为2。

(24)以(16)-(19)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^b为-CH＝CH-。

(25)以(16)-(19)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药，其中Y^b为-CH₂S-或-CH₂SO-。

(26)(1)-(25)任一项记载的三环化合物或其药理学允许的盐在制备伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药中的应用。

(27)伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗方法，其中包含给予有效剂量的(1)-(25)任一项记载的三环化合物或其药理学允许盐的工序。

以下，式(I)表示的化合物叫作化合物(I)。就其它编号的化合物而言也是同样的。

在式(I)各基团的定义中，作为低级烷基、低级烷氧基、单(低级烷基)取代氨基及双(低级烷基)取代氨基中的低级烷基部分，可以举出诸如直链或支链的C_1-8低级烷基，更具体而言，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基等。双(低级烷基)取代氨基中的两个低级烷基部分可以相同也可以不同。

作为低级烷酰基氨基中的低级烷酰基部分，可以举出诸如C_1-6低级烷酰基，更具体而言，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等。

作为低级链烯基可以举出诸如直链或支链的C_2-6低级链烯基，更具体而言，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。

作为芳基及芳基氨基的芳基部分，可以举出诸如C_6-14芳基，更具体而言，苯基、萘基、蒽基等。

作为杂芳基可以举出诸如含至少一个选自氮、氧及硫原子的五或六元单环芳族杂环基、3～8元环稠合的双环或三环含至少一个选自氮、氧及硫原子的稠环芳族杂环基等，更具体而言，吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑啉基、苯并咪唑啉基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基等。

作为芳烷基氨基的芳烷基部分可以举出诸如C_7-12芳烷基，更具体而言，苄基、苯乙基、萘甲基等。

作为脂环族杂环基可以举出诸如含至少一个选自氮，氧及硫原子的三～八元单环脂环族杂环基、三～八元环稠合的双环或三环含至少一个选自氮、氧及硫原子的稠环脂环族杂环基等，更具体而言，四氢吡啶基、呷氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氢化氮杂基(perhydroazepinyl)、全氢化吖辛因基、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶子基、高哌嗪基、二氧杂戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吲哚满基、异吲哚满基、吡咯啉基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、全氢化氮杂壬基、噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、戊二酰亚胺基、马来酰亚胺基、乙内酰脲基、噻唑烷二酮基、噁唑烷二酮基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、甲基哌啶基等。

卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。

作为取代低级烷基，取代低级烷氧基、单(取代低级烷基)取代氨基、双(取代低级烷基)取代氨基、取代低级烷酰基氨基以及取代低级链烯基中的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-可能取代的数值(优选为1-6，更优选为1-4)的羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、单(低级烷基)取代氨基、双(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基、环烷基、取代环烷基(作为该取代环烷基的取代基，可以相同也可不同，举出取代数1-3的羟基、卤素、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、双(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等)、芳基、取代芳基(该取代芳基的取代基和后记的取代芳基的取代基同义)，芳烷基、取代芳烷基(该取代芳烷基的取代基和后记的取代芳烷基的取代基同义)、取代低级烷氧基[该取代低级烷氧基的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-3的羟基、卤素、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、双(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]等。但上述取代低级烷基上的环烷基也可是螺环结合。这里，卤素和前记同义，单[低级烷基]取代氨基、双(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基的低级烷基部分，和前记低级烷基同义，芳基和前记同义。作为环烷基，可以举出诸如C_3-8的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为芳烷基，可以举出诸如C_7-12的苄基、苯乙基、萘甲基等。

作为取代芳基、取代杂芳基、取代芳烷基氨基以及取代芳基氨基的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-3的低级烷基、羟基、氨基、卤素等，低级烷基及卤素分别和前记同义。

作为取代脂环族杂环基的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-3的低级烷基、羟基、卤素等，低级烷基及卤素分别和前记同义。

在式(Ia)及式(Ib)的定义中，作为低级烷基，低级烷氧基、单(低级烷基)取代氨基及双(低级烷基)取代氨基的低级烷基部分，可以举出诸如直链或支链的C_1-6的低级烷基、更具体而言，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基等。双(低级烷基)取代氨基中的两个低级烷基部分可以相同也可不同。

卤素、低级链烯基、芳基及芳基氨基的芳基部分、杂芳基、芳烷基及芳烷基氨基的芳烷基部分、脂环族杂环基以及环烷基，分别和式(I)的各基及其取代基的定义中的卤素，低级链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、脂环族杂环基及环烷基同义。

作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、单(取代低级烷基)取代氨基、双(取代低级烷基)取代氨基，取代低级链烯基及取代环烷基的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-3的羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、单(低级烷基)取代氨基、双(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等，卤素和前记同义，单(低级烷基)取代氨基、双(低级烷基)取代氨基以及低级烷氧基的低级烷基部分，和前记低级烷基同义。

作为取代芳基、取代杂芳基、取代芳烷基、取代芳烷基氨基及取代芳基氨基的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-3的低级烷基、羟基、氨基、卤素等，低级烷基及卤素分别和前记同义。

作为取代脂环族杂环基的取代基，可以相同也可不同，举出诸如取代数1-3的低级烷基、羟基、卤素等，低级烷基及卤素分别和前记同义。

作为化合物(I)、化合物(Ia)及化合物(Ib)的药理学允许的盐，可以举出诸如药理学允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，可以举出盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乙醛酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐等有机酸盐，作为金属盐，可以举出锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐等，作为铵盐，可以举出铵、四甲铵等盐类，作为有机胺加成盐，可以举出吗啉、哌啶等的加成盐，作为氨基酸加成盐，可以举出甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等加成盐。

本发明中所用的三环化合物，可按照或基于前记刊物中公开的方法来制备，可以用有机合成化学中常用的精制方法，例如中和、过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，各种色谱法等进行分离和精制。

若想获得本发明中所用三环化合物的盐，在该三环化合物呈盐场合可原样精制，而在呈游离碱场合，则可使该游离碱溶解或悬浮在适当溶剂中，加酸或碱使之成盐。

并且，本发明中所用的三不化合物中也存在着光学异构体，全部可能的立体异构体及其混合物都可用作本发明治疗药的有效成分。

而且，本发明中所用的三环化合物或其药理学允许的盐，也存在着与水或各种溶剂的加成物，这些加成物也可用作本发明治疗药的有效成分。

接着，通过试验例对化合物(I)的代表性化合物的药理作用进行说明。作为试验例1-3的试验化合物选用了(S)-(+)-N-(5，5-二氧-10-氧代-4，10-二氢噻吩并[3，2-C][1]苯并噻频-9-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺[(S)-(+)-N-(5，5-dioxido-10-oxo-4，10-dihydrothieno[3，2-C][1]benzothiepin-9-yl)-3，3，3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide]。此化合物在本发明说明书叫做化合物1。并且，化合物1与WO98/46587中的化合物(1-25)是同一化合物。

接着，用试验例对化合物(I)的药理作用做说明。

试验例1：伴有部分尿道闭塞的尿频的抑制作用

按照齐藤(Saito)等人的方法[泌尿科学杂志(J.Urol.)150卷、1045-1051页(1993年)进行实验。

实验中使用8-9周龄的雄性SD系大鼠(日本SLC供给)。在室温19-25℃、湿度30-70％，每天12小时照明(7a.m.-7p.m.)的饲养室中每金属笼收容5-7只大鼠，使其自由摄取市场销售的固体饲料和水，进行饲养。

对大鼠进行部分尿道闭塞手术。用戊巴比妥钠(大日本制药)以50mg/kg的腹腔内给药进行麻醉，使成仰卧位。在下腹部正中切开约1cm，使膀胱，前列腺及尿道露出来。把膀胱颈部及膀胱基部从前列腺剥离出来，使手术线(3号，夏目制作所)两根穿过尿道基部。沿尿道安放一根聚乙烯软管(PE-200，日本Becton Dickinson公司)，使尿道和软管一起松散地双重结扎。此时的结扎须要做到聚乙烯软管不压迫尿道，并且手术线不松驰的程度。拔出聚乙烯软管，使尿道部分闭塞，用手术线缝合下腹部的创口。

部分尿道闭塞手术5-7天后，把部分尿闭塞鼠及施行“伪手术”的鼠收容在代谢笼(KN-649，夏目制作所)中。使大鼠自由饮水、摄食，饲养一天以便驯化。次日开始排尿试验。用电子天平(HF-200，A&D公司)持续测定大鼠的排尿量(重量)，经直流放大器(AD-601G，日本光电)记录在热阵列记录器(thermal array recorder)(RTA-1200，日本光电)上。以照明下的“明时段”(9点-18点)和熄灯下的“暗时段”(19点-4点)作为数据获得时间，测定此时的排尿次数及排尿量，求出排尿频率(每9小时的排尿次数)、每次排尿量及总排尿量作为测量参数。并且，用每9小时的排尿次数除每9小时的总排尿量就得出1次排尿量。翌日8-9点及18-19点间两次经口给予药物或溶剂(0.5w/v％甲基纤维素400cP水溶液)，和前日同样地测定9-18点、19-4点的排尿次数及排尿量，求得测定值。关于各参数，也一并算出给药前的变化量。将伪手术组和部分尿道闭塞组排尿试验首日的排尿频率、1次排尿量及总排尿量进行比较。关于排尿次数、1次排尿量及总排尿量、求出每组平均±标准偏差。

结果中，排尿频率示于表1，1次排尿量示于表2，总排尿量示于表3。

表1

                      排尿频率(次/9小时)    给药前    给药后  明时段(非活动期)    伪手术组    4.3±0.6    5.2±0.7    对照组    8.9±1.0    9.0±0.7    化合物1    8.±0.8    5.3±0.4^***  暗时段(活动期)    伪手术组    7.3±0.8    7.2±1.1    对照组    8.6±0.6    10.3±1.0    化合物1    10.0±1.3    6.7±1.2^*

*p＜0.05，***p＜0.001(与对照组比较)

(n＝6-7；Student’s t-test)

表2

                      1次排尿量(ml)    给药前    给药后  明时段(非活动期)    伪手术组    1.058±0.154    0.947±0.149    对照组    0.678±0.102    0.584±0.090    化合物1    0.577±0.064    0.899±0.127  暗时段(活动期)    伪手术组    0.507±0.093    0.630±0.086    对照组    0.493±0.047    0.475±0.059    化合物1    0.362±0.038    0.771±0.160

表3

                     总排尿量(ml/9小时)    给药前    给药后  明时段(非活动期)    伪手术组    4.29±0.47    4.47±0.50    对照组    5.68±0.87    5.19±0.86    化合物1    4.80±0.31    4.76±0.78  暗时段(活动期)    伪手术组    3.48±0.47    4.27±0.74    对照组    4.29±0.64    4.89±0.69    化合物1    3.57±0.57    4.83±0.83

试验例1中的化合物1，具有使排尿频率有意义减少且使1次排尿量增加的倾向。由此可认为化合物1用作伴有前列腺肥大症的尿频治疗药是有效的。

试验例2：部分尿道闭塞大鼠的膀胱容量增加作用

按照齐藤(Saito)等人的方法[泌尿科学杂志(J.Urol.)150卷、1045-1051页(1993年)]进行实验。

实验中使用8-9周龄的雄性SD系大鼠(日本SLC供给)。在一间室温19-25℃，湿度30-70％，每天12小时照明(7a.m.-7p.m.)的饲养室中每金属笼收容5-7只大鼠，使其自由摄取市场销售的固体饲料和水，进行饲养。

对大鼠进行部分尿道闭塞手术。用戊巴比妥钠(大日本制造)以50mg/kg的腹腔内给药进行麻醉，使成仰卧位。切开下腹部正中约1cm，使膀胱，前列腺及尿道露出来。把膀胱颈部及膀胱基部从前列腺剥离出来，使手术线(3号，夏目制作所)两根穿过尿道基部。沿尿道安放一根聚乙烯软管(PE-200，日本Becton Dickinson公司)，使尿道和软管一起松散地双重结扎。此时的结扎须要做到聚乙烯软管不压迫尿道，并且手术线不松驰的程度。拔出聚乙烯软管，使尿道部分闭塞。

继而施行膀胱导尿管留置手术。露出膀胱，从膀胱顶部插入聚乙烯软管(PE-50，日本Becto Diekinson公司)，用手术线固定。另一端则经皮下从背颈部导出，成栓塞后用手术线固定在皮肤上。膀胱回归原位，用手术线缝合下腹部。

部分尿道闭塞及导管植入手术5-7天后，把部分尿闭塞鼠及施行“伪手术”的鼠收容在Ballman笼(KN-326-1，夏目制作所)中，成受限制状态，把三通活栓连接在膀胱导尿管上。把压力传感器(DX-360，日本光电)连接到三通活栓一方，膀光内压信号经应变压力放大器(AP-601G，日本光电)而增幅，经多路描记器(polygraph)(RMP-6008，日本光电)测定，记录在热阵列记录器(thermal array recorder)(RTA-1200，日本光电)上。把充满生理食盐液(大塚制造)的注射筒连接在三通活栓的另一方，安置输液泵(KDS220，Neuro Science公司)。装有杯形件的FD敏感元件(pick-up)(TB-611T，日本光电)安装在Ballman笼的下方，连接在压力放大器上，使排尿量以张力变化形成记录在热阵列记录器上。测定准备工作结束后，将室温生理食盐液以6ml/小时的流速持续注入膀胱内约30分钟，把发现定期排尿收缩的个体提供实验。30-60分钟的稳定期之后，借助手压排尿除去残尿。5分钟后开始向膀胱内注入生理食盐液，观察到排尿时立即停止注入。由发现排尿的时间算出膀胱容量(注入速度6ml/小时×注入时间)。由膀胱容量减去膀胱收缩时的排尿量(1次排尿量)算出残尿量。30分钟期间生理食盐液注入操作重复2-3次，求出测定值，作为给予试验化合物或溶剂前值。其后，经口给予试验化合物或溶剂(0.5w/v％甲基纤维素400cP水溶液)。给药1，2，3小时后，向膀胱内注入生理食盐液，测定膀胱容量、排尿量及残尿量。对膀胱容量、排尿量及残尿量，求出每组平均±标准偏差。

关于结果，膀胱容量示于表4，排尿量示于表5，残尿量示于表6。

表4

                                    膀胱容量(mL)  给药前  给药1时后  给药2时后  给药3时后  对照组  0.42±0.09  0.33±0.09  0.28±0.06  0.25±0.06  化合物1  0.40±0.04  0.54±0.08  0.46±0.07  0.44±0.07

表5

                                      排尿量(mL)  给药前  给药1时后  给药2时后  给药3时后  对照组  0.29±0.09  0.19±0.08  0.15±0.04  0.14±0.03  化合物1  0.25±0.04  0.36±0.07  0.36±0.07^*  0.27±0.01^**

^*：p＜0.05，^**p＜0.01(与对照组比较)

(n＝6-7；Student’s t-test)

表6

                                 残尿量(mL)  给药前  给药1时后  给药2时后  给药3时后  对照组  0.13±0.05  0.14±0.05  0.13±0.03  0.11±0.05  化合物1  0.15±0.02  0.18±0.07  0.10±0.05  0.18±0.07

根据试验例2，化合物1具有使膀胱容量增加的倾向，使排尿量有意义增加，所以证明化合物1对膀胱肥大时伴有前列腺肥大症的伴有部分尿道闭塞的膀胱刺激症状有缓解作用。

根据试验例1及试验例2表明，化合物1对伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状有缓解作用，化合物(I)用作伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药是有效的。

试验例3：急性毒性试验

使用雄性dd系大鼠(体重20±1g)1组3只，经口或腹腔内给予试验化合物。观察给药后第7天的死亡状况，求出最小致死剂量(MLD)。

其结果，化合物1的MLD经口给予为＞1000mg/kg。

化合物(I)或其药理学允许的盐可原样，或以各种制药形态使用。本发明的制药组合物的制造方法是把有效量的化合物(I)或其药理学允许的盐作为活性成分与药理学允许的载体均匀混合。优选将这些制药组合物制成对经口或非经口(含静脉内)等的给药适合的单位服用形态。

在经口服用形态组合物的调制中，可以使用任何有用的药理学允许的载体。例如混悬剂及糖浆剂那样的经口液体调制物，可以使用水、蔗糖、山梨醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等二元醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等油类，对-羟基苯甲酸酯类等防腐剂，草莓香味，薄荷等增香剂等。胶囊剂、片剂、散剂及颗粒剂等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等赋形剂，淀粉、藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石等滑润剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂、脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂等制备。片剂及胶囊剂，因其易于给药，是一种最有用的单位经口给药剂。片剂及胶囊剂制造之际可用固体制药载体。

并且，在注射剂的调制中，可以使用例如蒸馏水、盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物形成的载体。此时，按常规方法使用合适的助剂，做成溶液、混悬液或分散液。

化合物(I)或其药理学允许的盐，能够以上述制药形态做成经口或注射剂等非经口给药，其有效用量及给药次数，随给药形态、患者的年龄、体重、症状等而变化，而以1-900mg/60kg/日，优选为1-200mg/60kg/日为宜。

以下，通过实施例对本发明的方式进行说明。

具体实施方式

实施例1：片剂

按照常规方法调制由下列组成的片剂。

把250g化合物1、甘露糖醇1598.5g、淀粉乙醇酸钠100g、轻质硅酸酐10g、硬酯酸镁40g及氧化铁黄1.5g按常法混合。用直径8mm杵的压片机(菊水公司，Purepress Correct-12型)进行压片，制得片剂(每片含活性成分25mg)。处方示于表7。

表7

处方      化合物1    25mg    甘露糖醇    159.85mg    淀粉乙醇钠    10mg    轻质硅酸酐    1mg    硬脂酸镁    4mg    氧化铁黄    0.15mg

                      200mg

实施例2：胶囊剂

按照常规方法调制由下列成分组成的胶囊剂。

把500g化合物1、乳糖300g、轻质硅酸酐100g及十二烷基硫酸钠100g按常法混合。用胶囊填充机(Zanasi公司，LZ-64型)把此混合物填充剂到硬质胶囊1号(每个胶囊容量100mg)中，制得胶囊剂(每粒胶囊含活性成分50mg)。处方示于表8

表8

处方      化合物1    50mg    乳糖    30mg    轻质硅酸酐    10mg    十二烷基硫酸钠    10mg

                        100mg

实施例3：注射剂

按照常规方法调制由下列成分组成的注射剂。

把1g化合物1溶解在精制大豆油100g中，接着添加精制蛋黄卵磷脂12g及注射用甘油25g。按常法加入注射用蒸馏水稀释成1000ml，进行捏合、乳化。用0.2μm一次应用型膜滤器把所得分散液无菌过滤后，每2ml无菌填充到玻璃小瓶中，制得注射剂(每瓶含活性成分2mg)。处方示于表9。

表9

处方      化合物1    2mg    精制大豆油    200mg    精制蛋黄卵磷脂    24mg    注射用甘油    50mg    注射用蒸馏水    1.72ml

                        2.00ml

本发明提供一种以三环化合物或其药理学允许的盐作为有效成分的伴有前列腺肥大症的膀胱刺激症状治疗药。