褪黑素双层控释片及制备工艺

摘要

褪黑素双层控释片及制备工艺，它以褪黑素为主要原料，由速释层和缓释层组成的双层片剂，速释层的组成为：褪黑素1－5％、维生素B63－15％、乳糖10％－70％、预胶化淀粉10％－70％、羟丙甲纤维素0.03％－0.3％、硬脂酸镁0.3％－2％、二氧化硅1.0％－3.0％；缓释层的组成为：褪黑素2－6％、羟丙甲纤维素15％－60％、硬脂酸15％－65％、聚二乙醇10000 10％－30％、硬脂酸镁1.0％－5.0％。该品种首次使用了速释+缓释的双层片剂，使本品具有催眠作用迅速，有效睡眠时间延长的功效，可以弥补现有上市褪黑素产品催眠时间较短或起效较慢的缺点。

说明书

技术领域

本发明属于褪黑素产品技术领域，具体涉及一种褪黑素双层控释片及制备工艺。

技术背景

褪黑素(melatonon分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。它对人的生长发育、生殖、代谢起着重要的调节作用，具有镇静催眠、增强免疫功能、延寿和抑制肿瘤的功效。现国内外上市的品种剂型为：普通片剂、胶囊、一般缓释片。普通片剂、胶囊存在起效快的特点，但维持时间短；一般缓释片存在维持时间长的特点，但起效慢。这两种都不能很好满足患者的需要。

本发明的目的是针对现有褪黑素品种存在的缺点，发明一种使褪黑素在患者体内迅速起效，并延长其功效作用时间的褪黑素双层控释片及制备工艺。

发明内容

褪黑素双层控释片，它以褪黑素为主要原料，分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其特征在于它是由速释层和缓释层组成的双层片剂：

速释层基本由以下重量百分比的组分组成：褪黑素1-6％、维生素B₆3-15％、乳糖10％-70％、预胶化淀粉10％-70％、羟丙甲纤维素0.01％-0.3％、硬脂酸镁0.2％-2％、二氧化硅1.0％-3.0％。

缓释层基本由以下重量百分比的组分组成：褪黑素2-6％、羟丙甲纤维素15％-60％、硬脂酸15％-65％、聚二乙醇10000 10％-30％、硬脂酸镁1.0％-5.0％。

其中，速释层中的乳糖可替换为微晶纤维素或碳酸钙；预胶化淀粉可替换为淀粉或羧甲基淀粉；羟丙甲纤维素可替换为羟丙纤维素；硬脂酸镁可由滑石粉替代；二氧化硅可用聚乙烯吡咯烷酮替代；缓释片中的羟丙甲纤维素可用甲基纤维素替代；硬脂酸可用十八醇替代；聚二乙醇10000可用泊洛沙姆、聚氧乙烯(40)、单硬脂酸脂或聚二乙醇6000替代；硬脂酸镁可用滑石粉替代。

上述褪黑素双层控释片的制备工艺如下：

1)制备速释层颗粒：称取褪黑素、乳糖按等量递加法混合均匀，再称取维生素B₆、预胶化淀粉，全部混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液，按常规方法制软材用12-20目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目筛整粒；加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；得速释层颗粒。

2)制备缓释层颗粒：将硬脂酸、聚乙二醇10000置于容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁混匀；得缓释层颗粒。

3)压片：将速释层颗粒和缓释层颗粒按比例调整重量后，经多功能压片机压制成双层片。

4)包衣：为了使片剂更加美观，并保证该片质量在储存期不使空气中水、氧气等的影响而发生改变，特采用薄膜包衣。

本发明的特点是：

1、根据褪黑素产品的特点，为了使对该品种首次使用了速释+缓释的双层片剂，患者口服该品后，速释层中的功效成分快速释放，达到有效的血药浓度，迅速发挥作用；然后，缓释层中的褪黑素逐渐释放出来，维持有效的血药浓度，持续发挥疗效，从而使本品具有催眠作用迅速，有效睡眠时间延长的功效。可以弥补现有上市褪黑素产品催眠时间较短或起效较慢的缺点。

2、为了使褪黑素快速起效，在双层片的缓释层中加入了乳糖、预胶化淀粉等做添充剂，并外加二氧化硅做崩解剂。从而使该产品能达到快速释放的目的。

3、对双层片的缓释层采用了固体分散技术，采用熔融法，用羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硬脂酸等作为基质，从而延缓褪黑素的释放，达到了供销维持时间长的目的。

具体实施方式

实施例1：

1)褪黑素速释层的制备：

处方(以1000克计)：褪黑素3％、维生素B₆ 10％、乳糖40％、预胶化淀粉42％、羟丙甲纤维素1％、硬脂酸镁1％、二氧化硅3％。

制备过程：

称取褪黑素、乳糖按等量递加法混合均匀，再称取维生素B₆、预胶化淀粉，全部混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液，按常规方法制软材用12-20目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目筛整粒；加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；得速释层颗粒。

2)褪黑素缓释层的制备：

处方(以1000克计)：褪黑素2.5％、羟丙甲纤维素30％、硬脂酸30％、聚二乙醇10000 36.5％、硬脂酸镁1％。

制备过程：

将硬脂酸、聚乙二醇10000置于容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁混匀；得缓释层颗粒。

3)压片：调整速释层的片重为0.06-0.15g/片，缓释层的片重为0.1-0.3g/片，共计每片0.5-0.4g，经多功能压片机压制而得。

4)包衣：包衣材料采用上海卡乐康公司生产的药用包衣材料，型号为03B60926 BLUE。包衣液浓度为5-20％，操作过程中温度控制在30-50℃左右，包衣后增重3％左右；经成品化验合格后包装。

经对本品进行含量、片重差异、微生物、重金属等项目的检测，符合质量检验标准。根据产品的特点，对产品的释放度指标进行测定，也符合质量标准，释放度指标如下：

时间                    释放度％

1小时                     30-60

3小时                     50-80

5小时                     70以上

实施例2：

1)以总重量1000克计，称取褪黑素2％、白糖粉10-50％按等量递加法混合均匀，称取维生素B₆ 14％、微晶纤维素10-50％，全部混合均匀；加入聚乙烯吡咯烷酮0.003％-3％，浓度2-5％，制软材；12-30目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目整粒；加入滑石粉1-3％、硬脂酸镁0.2-2％混匀；得速释层颗粒(1)。

2)以总重量1000克计，将泊洛沙姆10-40％、聚乙烯醇6000 30-50％置容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素3％并溶解成溶液；再加入羟丙甲纤维素0.03-3％充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁0.2-2％混匀；得缓释层颗粒(2)。

3)调整速释层颗粒(1)的片重为为0.06-0.15g/片，缓释层颗粒(2)的片重为0.1-0.3g/片，共计每片0.2-0.4g，经多功能压片机压制而得。

4)包衣：(与例1相同)

实施例3：

1)以总重量1000克计，称取褪黑素1.5％、二氧化硅2％、4.5％的羧甲基淀粉按等量递加法混合均匀；再称取维生素B₆ 10％、微晶纤维素30％，预胶化淀粉50％，全部混合均匀；加羟丙甲纤维素液25ml(浓度2-5％)，制软材；12-30目筛制粒；30-70℃干燥；12-20目整粒；加入滑石粉3％、硬脂酸镁1％混匀；得速释层颗粒(1)。

2)以总重量1000克计，将泊洛沙姆50％、聚乙烯醇6000 30％、聚氧乙烯(40)10％置容器中，水浴加热到70-90℃，熔化成溶液；加入褪黑素3％并溶解成溶液；再加入泊洛沙姆5％充分搅拌均匀；取出、冷却；用12-20目筛制粒；最后加入硬脂酸镁2％混匀；得缓释层颗粒(2)。

3)调整速释层颗粒(1)的片重为为0.06-0.15g/片，缓释层颗粒(2)的片重为0.1-0.3g/片，共计每片0.5-0.4g，经多功能压片机压制而得。

4)包衣：(与例1相同)

实施例4：

1)以总重量1000克计，速释层的制备原料有：褪黑素1％，淀粉20％，糖粉10％，微晶纤维素20％，羧甲基淀粉30％，硬脂酸镁2％，碳酸钙17％。

2)以总重量1000克计，速释层的制备原料有：甲基纤维素20％，褪黑素2％，聚氧乙烯(40)30％，聚乙二醇20％，泊洛沙姆20％，硬脂酸镁2％，二氧化硅6％。

制备方法同例1。