作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途，在式中，R

说明书

本发明涉及通式I的苯基乙烯基和苯基乙炔基衍生物及其药学上可接受的盐的用途：

其中

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素、低级烷氧基、-(CH₂)_n-NRR’、-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基、芳基、未取代的杂芳基或被一个或多个低级烷基取代的杂芳基；

R、R’和R”相互独立地代表氢或低级烷基；

A代表-CH＝CH-或-C≡C-；且

B代表或其中

R⁶代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR或卤素；

R⁷代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR’、卤素、硝基、未取代的杂芳基或被低级烷基或环烷基取代的杂芳基；

R⁸代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-C(O)OR”或芳基；

R⁹代表低级烷基；

R¹⁰代表氢、低级烷基或卤素；

R¹¹代表氢或烷基；

R¹²代表-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基；

R¹³代表氢或低级烷基；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素或低级烷氧基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素或低级烷氧基；

R²¹代表氢或低级烷基；

R²²代表氢、低级烷基或具有一个或多个选自羟基或卤素的取代基的低级烷基；

R²³代表氢、低级烷基、低级烷酰基或硝基；

R²⁴、R²⁵和R²⁶相互独立地代表氢或低级烷基；

n为0、1、2、3、4、5或6；

X为-CH₂-、-O-或-S-；且

Y为-CH＝或-N＝。

部分式I化合物为已知的化合物并在文献中描述过。例如，1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑、1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑和1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑的合成方法以及相应的苯基乙烯基衍生物的合成方法述于Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)，823-828中。经钯催化使相应的卤素-1，3-唑类化合物与苯基乙炔或苯乙烯反应，可以制备所述化合物。根据ChemMater.1994，6(7)，1023-1032中所述方法，可以合成非线性旋光发色团1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1H-咪唑。在WO91/00277中，描述了生产用作血管紧张素II阻断剂的取代的咪唑的中间体2-烷基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲醛的制备方法。在Environ.Health Perspect.1986，67，41-45中，也描述了杂环类食物诱变剂合成中的中间体1-甲基-5-(2-苯基-乙烯基)-1H-咪唑的合成方法。

目前，令人吃惊地发现，通式I化合物为代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物具有重要的治疗性能。它们可以用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病。

在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递是通过神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用而产生的。

谷氨酸为脑中的主要兴奋性神经递质并在各种中枢神经系统(CNS)功能中起着独特的作用。可以将谷氨酸依赖性刺激受体分为两个主要类型。第一个主要类型称为离子型受体，可以形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二种主要类型的受体，并属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，人们已知mGluR的8个不同成员，其中某些甚至具有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制和激动剂选择性，这8种受体可以再分为三个亚组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。

属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经性疾病，如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。

在此方面，可以治疗的其他适应症为由分流术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓受损、头受损、怀孕引起的组织缺氧、心脏停搏和低血糖。其他适应症为亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕金森病或药物引起的帕金森病，和导致谷氨酸功能缺乏的病症例如肌痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。

完全或部分由mGluR5介导的疾病为如急性、创伤性和慢性退行性神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化、精神病(如精神分裂症和焦虑)、抑郁和疼痛。选择性mGluR5拮抗剂特别可用于治疗焦虑和疼痛。

本发明的目的为式I化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途、新的式I-A或I-B化合物、它们的生产方法、基于本发明的化合物的药物及其生产方法，以及式I-A或I-B化合物在治疗或预防mGluR5受体介导的疾病中的用途，所述疾病如阿尔茨海默氏病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、认知障碍和记忆缺陷、脑缺血、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和多发性硬化、分流术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓受损、头受损、怀孕引起的组织缺氧、心脏停搏和低血糖、精神性疾病如精神病、癫痫、精神分裂症和焦虑、抑郁以及慢性和急性疼痛。

本发明尤其还涉及下面通式的新化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素、低级烷氧基、-(CH₂)_n-NRR’、-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基、芳基、未取代的杂芳基或被一个或多个低级烷基取代的杂芳基；

R、R’和R”相互独立地代表氢或低级烷基；

B代表或其中

R⁶代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR或卤素；

R⁷代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR’、卤素、硝基、未取代的杂芳基或被低级烷基或环烷基取代的杂芳基；

R⁸代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-C(O)OR”或芳基；

R⁹代表低级烷基；

R¹⁰代表氢、低级烷基或卤素；

R¹¹代表氢或烷基；

R¹²代表-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基；

R¹³代表氢或低级烷基；

R¹³、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素或低级烷氧基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素或低级烷氧基；

R²¹代表氢或低级烷基；

R²²代表氢、低级烷基或具有一个或多个选自羟基或卤素的取代基的低级烷基；

R²³代表氢、低级烷基、低级烷酰基或硝基；

R²⁴、R²⁵和R²⁶相互独立地代表氢或低级烷基；

n为0、1、2、3、4、5或6；

X为-CH₂-、-O-或-S-；且

Y为-CH＝或-N＝；

但是不包括：

1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑，

1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1 H-咪唑，

1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑，和

1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。

而且，本发明还涉及下面通式的新化合物及其药学上可接受的盐：

其中

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素、低级烷氧基、-(CH₂)_n-NRR’、-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基、芳基、未取代的杂芳基或被一个或多个低级烷基取代的杂芳基；

R、R’和R”相互独立地代表氢或低级烷基；

R⁶代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR或卤素；

R⁷代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR’、卤素、硝基、未取代的杂芳基或被低级烷基或环烷基取代的杂芳基；且

R⁸代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-C(O)OR”或芳基。

本发明还涉及下面通式的化合物及其药学上可接受的盐：其中

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素、低级烷氧基、-(CH₂)_n-NRR’、-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基、芳基、未取代的杂芳基或被一个或多个低级烷基取代的杂芳基；

R和R’相互独立地代表氢或低级烷基；

R⁹代表低级烷基；

R¹⁰代表卤素；且

R¹¹代表氢或烷基。

在本文中采用的通用术语的以下定义既适用于其单独使用时，也适用于其组合使用时。本文中采用的术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。

术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环基团，优选为环丙基、环戊基或环己基。

术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

术语“低级烷氧基”指通过氧原子连接的上述定义的低级烷基基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基等。

优选的低级烷酰基为甲酰基、乙酰基或丙酰基。

优选的芳基为苯基或萘基。

杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-咪唑基、2H-咪唑基、4H-咪唑基、1H-吡唑基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、1，2-噁唑基、1，3-噁唑基、1H-[1，2，4]三唑基、4H-[1，2，4]三唑基、1H-[1，2，3]三唑基、2H-[1，2，3]三唑基、4H-[1，2，3]三唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，3]噁二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、[1，2，3，4]噁三唑基、[1，2，3，5]噁三唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、1H-戊唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基及其二氢衍生物。所述杂芳基任选地被低级烷基取代。优选的杂芳基为吡咯基和[1，2，4]噁二唑基。

术语“药学上可接受的盐”指由无机酸、碱或有机酸、碱衍生的盐，这些盐具有期望的母体化合物的药理活性。

对于上述用途，特别优选的式I化合物为这样的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B1。

下面为这些化合物的示例：

3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑，

2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇，

2-苯基乙炔基-1H-咪唑，

2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1 H-咪唑-4-甲酸乙酯，

3，5-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(3-乙酰氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，

3-环丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑，

2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-联苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，

2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，或

(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。

对于上述用途，还优选的式I化合物为这样的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B2。

此类化合物的示例为1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑。

对于上述用途，还优选这样的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B3。

此类化合物的示例为N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺。

对于上述用途，还优选这样的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B4。

下面为这些化合物的示例：

3-苯基乙炔基-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘，或

3-苯基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘。

用于上述用途中的还优选的化合物为这样的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B5。

此类化合物的示例为：

1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，

3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛，

4-苯基乙炔基-1H-咪唑，

1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑，或

1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。

用于上述用途中的还优选的化合物为这样的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B6。

此类化合物的示例为1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑。

用于上述用途中的还优选的化合物为这样的式I化合物，其中A代表-C＝C-。

用于上述用途中的特别优选的化合物为这样的式I化合物，其中A代表-C＝C-，且B代表B1。

下面的化合物为这些化合物的示例：

4，5-二异丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑，

2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，

4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

4，5-二异丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑，

2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，或

4，5-二异丙基-1-甲基-2-(2-对甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑。

在上述用途中还优选这样的式I化合物，其中A代表-C＝C-，且B代表B2。

这些化合物的示例如下：

4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑，或

1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑。

本发明另外的优选方面为式I-A的化合物，其中B代表B1，但是不包括：1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑和1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1H-咪唑。

下面为这些化合物的示例：

2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇，

2-苯基乙炔基-1H-咪唑，

2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，

2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，或

(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。

更优选式I-A化合物，其中B代表B1，且R⁷代表(CH₂)_n-C(O)OR’，未取代的杂芳基或被低级烷基或环烷基取代的杂芳基。特别优选这样的化合物，其中R⁷代表(CH₂)_n-C(O)OR’，其中n为0，且R’为低级烷基。

这些化合物的示例如下：

3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，

3，5-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(3-乙酰氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4 ]噁二唑，

3-环丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑，

2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-联苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，

2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，或

2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。

还优选式I-A化合物，其中B代表B4。

下面为这些化合物的示例：

3-苯基乙炔基-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘，或

3-苯基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘。

优选的式I-A化合物也为其中B代表B5的化合物，但是不包括：1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。

这些化合物的示例如下：

1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，

3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛，

4-苯基乙炔基-1H-咪唑，或

1，2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。

还优选下式的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵相互独立地代表：氢、低级烷基、-(CH₂)_n-卤素、低级烷氧基、-(CH₂)_n-NRR’、-(CH₂)_n-N(R)-C(O)-低级烷基、芳基、未取代的杂芳基或被一个或多个低级烷基取代的杂芳基；并且其中B代表B1，且R⁷代表低级烷基或-(CH₂)_n-C(O)OR’。特别优选这样的化合物其中R⁷为低级烷基。

这些化合物的示例如下：

4，5-二异丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑，

2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，

4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，

4，5-二异丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑，

2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑，或

4，5-二异丙基-1-甲基-2-(2-对甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑。

还优选的式I-B化合物为其中B代表B2、R¹⁰为卤素的化合物。

此类化合物的示例为4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑。

可以根据本领域已知的方法，如下面描述的方法来制备式I-A和I-B化合物以及它们的药学上可接受的盐，此方法包括使下式的化合物：与式：

B-X    (III)的化合物反应，其中X代表卤素或三氟甲磺酰基，且R¹-R⁵与前述定义相同，当A代表-C≡C-且B与前述定义相同时，则获得式I-A化合物；而当A代表-HC＝CH-且B为下式时，则得到式I-B的化合物：或

其中

R⁶代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR或卤素；

R⁷代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR’、卤素、硝基或未取代的杂芳基或被低级烷基或环烷基取代的杂芳基；

R⁸代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-C(O)OR”或芳基；

R⁹代表低级烷基；

R¹⁰代表卤素；且

R¹¹代表氢或烷基；

并且在需要时，将式I-A或I-B化合物转化为其药学上可接受的盐。

该反应采用钯(II)盐催化。

根据本发明，可以通过使式II的乙炔衍生物(例如乙炔基苯)与适当的式III化合物(例如2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸酯)反应，制备其中A代表-C≡C-的式I化合物。根据Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)，823-828中所述的方法，该钯催化的C-C-偶合反应需要双(三苯基膦)-氯化钯(II)、碘化亚铜和三乙胺的存在，并且在90℃-100℃下、于极性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行1.5-3小时。该反应也可以在等摩尔量的双(三苯基膦)-氯化钯(II)和三苯膦以及过量的三乙胺存在下、于55℃进行16小时。

式II的苯基乙炔基衍生物可以由商业获得，也可以根据本领域已知的方法容易地合成。

式III的化合物也可以由商业获得，同时也可以根据杂环系统B采用适当的方法进行制备。

可以根据U.S.Pat.Nos.(USP)4,711,962、USP 3,341,548以及Synth.Commun.1989，19，2551-2566中所述的方法制备式III(B＝B1)的2-卤代-1H-咪唑类化合物。

由式VI的2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑，如5-甲基-2-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(该化合物可以根据U.S.Pat.No.3,303,199中所述方法获得)，可以制备式IIIa的2-三氟甲磺酰基-1H-咪唑类化合物。与三氟甲磺酸酐和三乙胺的反应可以在二氯甲烷中于室温下进行(反应方案1，Tf＝三氟甲磺酰基)。

                  反应方案1

通过使3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸(VII)与式VIII的N-羟基-甲脒类化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下并采用二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应，得到式IX的咪唑基-[1，2，4]噁二唑类化合物，然后于室温下将其溴化，从而获得式IIIb的5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑4-基)-[1，2，4]噁二唑类化合物(反应方案2，R”为低级烷基或环烷基)。

                 反应方案2

根据J.Labelled Compd.Radiopharm.1997，39，677-684中所述方法，可以获得适合的式III(B＝B3)的吲哚衍生物，例如N-[2-(2-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺。

根据类似于EP 0 059 390中所述的方法，可以制备式III(B＝B4)的3-碘-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘和3-碘-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘。

根据如J.Med.Chem.1974，17(9)，1019-1020、Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790或Aust.J.Chem.1987，40(8)，1399-1413中所述的方法，可以获得式III(B＝B5)的4-卤代-1H-咪唑类化合物。

根据例如类似于Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(英文翻译)1983，626-628和Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.1983，688-690中所述的方法，可以制备其中B代表B6的式III化合物。

类似地，通过使式III化合物与式II的苯基乙烯反应，可以制备式I的苯基乙烯基衍生物。

另外，可以通过下列方法制备其中A代表-C＝C-的式I化合物及其药学上可接受的盐，该方法包括使下式的化合物：其中X¹代表卤素，与下式的化合物反应：从而得到下式的化合物：其中R¹-R⁵与权利要求1中的定义相同，B为或

其中

R⁶代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR或卤素；

R⁷代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-C(O)OR’、卤素、硝基、未取代的杂芳基或被低级烷基或环烷基取代的杂芳基；

R⁸代表氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-C(O)OR”或芳基；

R⁹代表低级烷基；

R¹⁰代表卤素；且

R¹¹代表氢或烷基；

并且在需要时，将式I-B化合物转化为药学上可接受的盐。

因此，可以在Wittig反应中，通过在强碱如醇钠、氨基钠或氢化钠存在下，用适合的式IV的卤化苄基三苯基鏻如氯化苄基三苯基鏻处理适当的式V的醛如4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛，获得式I-B化合物。

由三苯膦(PPh₃)和适当的苄基卤化物X可以制备式IV的三苯基鏻盐(反应方案3)。

              反应方案3

可以根据本领域已知的方法，制备式V的醛类化合物。例如，根据类似于Inorg.Chim.Acta 1999，296(1)，208-221中所述的方法，可以制备4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛，并且可以根据Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790中所述的方法，获得5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。

根据已知的方法并且考虑到待转化为盐的化合物的性质，可以容易地制备式I-A和I-B的化合物的药学上可接受的盐。无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等均适于与碱性式I化合物形成药学上可接受的盐。含有碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适于与酸性化合物形成药学上可接受的盐。

式I化合物及其药学上可接受的盐如上所述为代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可以用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病，如急性和/或慢性神经性疾病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。可治疗的神经性疾病为：如癫痫、精神分裂症、焦虑、急性、创伤性或慢性退行性神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、多发性硬化、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕金森病或药物引起的帕金森病，和导致谷氨酸功能缺乏的病症例如肌痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。可以治疗的其他适应症为由分流术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓受损、头受损、怀孕引起的组织缺氧、心脏停搏和低血糖。

式I化合物及其药学上可接受的盐特别可用作镇痛剂。可治疗的疼痛包括炎性疼痛，如关节炎和类风湿性疾病、脉管炎、神经性痛(如三叉神经痛或疱疹样神经痛)、糖尿病性神经痛、灼痛、痛觉过敏、严重慢性疼痛、手术后疼痛以及与各种病症如癌症、咽峡炎、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。

采用下列方法检测化合物的药理活性：

采用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(在无血清悬浮培养的哺乳动物细胞中进行瞬时基因表达Cytotechnology，30：71-83，1999)所述方法，将编码大鼠mGlu5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。将mGlu5a转染的EBNA细胞与Fluo 3-AM(获自FLUKA，终浓度为0.5μM)于37℃孵育1小时，然后用测定缓冲液(补充有Hank氏盐和20mMHEPES的DMEM)洗涤4次，之后进行所述细胞的[Ca²⁺]i测定。[Ca²⁺]i测定采用荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，Calif.，USA)进行。在进行拮抗剂化合物评价时，采用10μM谷氨酸作为激动剂进行。

采用迭代非线性曲线拟合软件Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，Mass.，USA)，对抑制(拮抗剂)曲线进行四参数逻辑斯谛方程拟合，得到IC₅₀和Hill系数。

本发明的化合物为mGluR 5a受体拮抗剂。在上述测定中，这些化合物的活性为≤10μM，通常≤2μM，优选≤0.02μM。

下表中示出了本发明的化合物的比活性数据：

实施例 编号                                      化合物名称  IC₅₀(μM) 1 3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯0.252 5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯2.403 2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯0.354 1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑0.725 2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇2.116 2-苯基乙炔基-1H-咪唑0.207 2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯108 5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯＜109 3，5-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯0.1310 2-(3-乙酰氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯2.1211  (2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4- 甲酸乙酯0.18 12 5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑0.01114 2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯＜1015 2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯0.2516 2-联苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯0.2117 2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯0.0918 2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑0.07  19  2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯  1.53  20  2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑  1.10  21  (4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯  0.52  22  1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑  0.22  23  N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺  0.58  24  3-苯基乙炔基-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘  0.15  25  3-苯基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘  0.07  26  1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇  0.23  27  3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛  1.79  28  4-苯基乙炔基-1H-咪唑  3.36  29  1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑  0.50  30  1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑  0.02  31  1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑  5-10  32  4，5-二异丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑  1.82  33  2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑  5-10  34  2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑  5-10  35  2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑  5-10  36  4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基  -1H-咪唑  5-10   37  4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑  5-10  38  2-[2-(4-氟-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑  10  39  2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑  10  40  4，5-二异丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑  10  41  2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑  10  42  4，5-二异丙基-1-甲基-2-(2-对甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑  3.25  43  4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑  3.06  44  1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑  8.0

式I化合物及其药学上可接受的盐可以如以药物制剂的形式用作药物。可以以如片剂、包衣片、糖衣丸、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口给药。但是，也可以以如栓剂的形式直肠给药或以注射溶液的形式经胃肠外给药。

在生产药物制剂时，可以将式I化合物及其药学上可接受的盐与药用惰性的无机载体或有机载体配制在一起。例如，可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其盐作为诸如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合的软明胶胶囊的载体为如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是，依活性组分的性质而定，软明胶胶囊通常不需要载体。对于溶液和糖浆剂而言，适合的载体为如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。就式I化合物的水溶性盐的注射水溶液而言，可以采用辅料如醇、多元醇、甘油、植物油等，但是通常不是必需的。栓剂的适合载体为如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，所述药物制剂还可以含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他的治疗上有价值的物质。

如前所述，含有式IA或IB化合物及其药学上可接受的盐以及治疗惰性赋形剂的药物以及这类药物的生产方法也是本发明的目的，所述药物生产方法包括将一种或多种式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐和(需要时)一种或多种其他的治疗活性物质与一种或多种惰性载体一起配制为盖伦(galenical)制剂。

剂量范围很宽，当然应该根据每一具体病例的个体需要对剂量进行调整。一般而言，对于上述所有的适应症来讲，口服给药或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。所以，对于70kg的成人而言，日剂量为每天0.7-1400mg，优选每天7-700mg。

最后，如上所述，式I化合物及其药学上可接受的盐在制备药物、特别是用于治疗或预防上述mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。

申请人提供下面的实施例来举例说明本发明。当然，这些实施例不限定本发明的范围，而仅仅是其代表性示例。

                      实施例1

3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

a)2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据U.S.Pat.No.4,711,962所述方法，制备该标题化合物。

b)3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

以与Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)，823-828中所述类似的方法制备，将17.5mg(0.025mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)、2.9mg(0.015mmol)碘化亚铜、60.5mg(0.6mmol)三乙胺、32.4mg(0.3mmol)乙炔基苯和61.8mg(0.25mmol)2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯溶于1ml DMF中并于90℃振摇3h。经HPLC层析(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度：10-95％CH₃CN的0.1％TFA(含水)溶液，经6.0min，λ＝230nm，流速：40ml/min)，由反应混合物中分离出标题化合物(19.3mg，29％，MS：m/e＝269.3，[M+H⁺])。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，25℃)：δ(ppm)＝1.39(3H；t，J＝7.22Hz)，2.51(3H，s)，3.99(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.22Hz)，7.34-7.40(3H，m)，7.56-7.59(2H，m).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃，25℃)：δ(ppm)＝14.26，15.78，34.31，60.44，77.83，94.86，119.77，121.14，128.46，129.48，131.82，134.55，147.76，160.58.

              实施例2

5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

a)2-溴-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据U.S.Pat.No.4,711,962所述方法，制备该化合物。

b)5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，制得标题化合物，MS：m/e＝255.2(M+H⁺)。

                      实施例3

2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-乙炔基-3-甲氧基-苯，制备标题化合物，MS：m/e＝299.3(M+H⁺)。

               实施例4

1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑，制备标题化合物，MS：m/e＝183.0(M+H⁺)。

                实施例5

2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇

a)2-(2-碘-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇

根据U.S.Pat.No.3,341,548所述方法，获得2-(2-碘-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇。

b)2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇

根据实施例1b的通用方法，由2-(2-碘-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇，制备标题化合物，MS：m/e＝258.0(M+H⁺)。

                实施例6

2-苯基乙炔基-1H-咪唑

a)2-碘咪唑

根据Synth.Commun.1989，19，2551-2566所述方法，制备2-碘咪唑。

b)2-苯基乙炔基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由2-碘咪唑，制备标题化合物，MS：m/e＝169.4(M+H⁺)。

                实施例7

2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由1，3-二氯-2-乙炔基-苯和2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，制备标题化合物，MS：m/e＝197.4(M+H⁺)。

              实施例8

5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

a)5-甲基-2-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据U.S.Pat.No.3,303,199所述方法，获得标题化合物。

b)5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

于室温下，将492mg(2mmol)5-甲基-2-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、846mg(3mmol)三氟甲磺酸酐、303mg(3mmol)三乙胺和10ml二氯甲烷的混合物搅拌1h。减压蒸发挥发性组分，经硅胶过滤获得的残留物(乙酸乙酯/己烷＝1∶4作为洗脱剂)。减压蒸发溶剂，获得黄色油状物(463mg)。将378mg该油状物、122mg(1.2mmol)苯基乙炔、70mg(0.1mmol)双-(三苯膦)-氯化钯(II)、303mg(3mmol)三乙胺和10mg(0.05mmol)碘化亚铜溶于5mlDMF中，于100℃搅拌1.5h。将该反应混合物冷却至室温，用30ml乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到油状物，经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝2∶3作为洗脱剂)由该油中获得标题化合物(277mg，51％)。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃，25℃)：δ(ppm)＝1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，7.20-7.42(5H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.53-7.60(3H，m).¹³C-NMR(100 MHz，CDCl₃，25℃)：δ(ppm)＝11.53，14.94，60.90，79.34，92.92，121.91，127.79，128.73，129.47，129.86，130.00，130.15，131.90，132.08，135.42，137.91，163.75.

                  实施例9

3，5-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由1-乙炔基-3-甲基-苯和2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，制备标题化合物，MS：m/e＝283.6(M+H⁺)。

                   实施例10

2-(3-乙酰氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由N-(3-乙炔基-苯基)-乙酰胺和2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，制备标题化合物，MS：m/e＝326.8(M+H⁺)。

                 实施例11

(2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-(3-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯，制备标题化合物，MS：m/e＝362.8(M+H⁺)。

                实施例12

5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑

a)5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑

于室温下，将3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸(1.0g，7.14mmol)和1，1’-羰基二咪唑(1.74g，10.7mmol)的DMF(35ml)溶液搅拌3h。加入N-羟基乙脒(0.68g，9.18mmol)，于80℃将该反应混合物搅拌16h，蒸发后溶于乙酸(30ml)中，于100℃将溶液搅拌2h，蒸发并倾至饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)中，用二氯甲烷萃取(7×30ml)。用盐水(70ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物(0.78g，61％)，为白色固体，m.p.95℃，MS：m/e＝178.2(M⁺)。

b)5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑

于室温下，向搅拌中的5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑(0.7g，3.93mmol)的氯仿(7ml)溶液中滴加溴(0.94g，0.30ml，5.89mmol)的氯仿(7ml)溶液。于室温下，搅拌反应混合物26h，蒸发，倾至饱和的碳酸氢钠溶液(40ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×30ml)。用盐水(40ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到为黄色油状物的粗品产物(0.84g)。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/MeOH 98∶2)纯化，得到标题化合物(0.52g，51％)，为白色固体，m.p.89℃，MS：m/e＝256，258(M⁺)。

c)5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑

于室温下，向搅拌中的5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑(0.52g，2.02mmol)的THF(10ml)溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(71mg，0.1mmol)、苯基乙炔(0.31g，3.03mmol)，三苯膦(27mg，0.1mmol)和三乙胺(0.61g，6.07mmol)。向反应混合物中鼓入氩气10min，于55℃搅拌16h。将反应混合物倾至水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用盐水(40ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到为黄色油状物的粗品产物(0.81g)。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲苯5∶1)，得到标题化合物(0.31g，55％)，为淡黄色固体，m.p.137℃，MS：m/e＝278.1(M⁺)。       

                            实施例13

3-环丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑

a)3-环丙基-5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑

根据实施例12a的通用方法，由3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸和N-羟基环丙烷甲脒，制备标题化合物，为灰白色固体，m.p.88℃，MS：m/e＝204.3(M⁺)。

b)5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-环丙基-[1，2，4]噁二唑

根据实施例12b的通用方法，使3-环丙基-5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑溴化，制备标题化合物，为白色固体，m.p.81℃，MS：m/e＝282，284(M⁺)。

c)3-环丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑

根据实施例12c的通用方法，由5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-环丙基-[1，2，4]噁二唑和苯基乙炔，制备标题化合物，为白色固体，m.p.120℃，MS：m/e＝305.2(M+H⁺)。

                   实施例14

2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-氯-4-乙炔基苯，制备标题化合物，MS：m/e＝303.0(M+H⁺)。

                    实施例15

2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-乙炔基-4-氟苯，制备标题化合物，MS：m/e＝286.8(M+H⁺)。

                    实施例16

2-联苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和4-乙炔基联苯，制备标题化合物，MS：m/e＝345.4(M+H⁺)。

                     实施例17

2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-乙炔基-2-氟苯，制备标题化合物，MS：m/e＝287.4(M+H⁺)。

                     实施例18

2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑和1-乙炔基-2-氟苯，制备标题化合物，MS：m/e＝201.2(M+H⁺)。

                     实施例19

2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和4-乙炔基苯胺，制备标题化合物，MS：m/e＝284.4(M+H⁺)。

                     实施例20

2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑和1-氯-2-乙炔基苯，获得标题化合物，MS：m/e＝217.6(M+H⁺)。

                      实施例21

(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯

根据实施例1b的通用方法，由(2-溴-4，5-二氯咪唑-1-基)乙酸乙酯和乙炔基苯，制备标题化合物，MS：m/e＝323.0(M+H⁺)。

                    实施例22

1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由5-碘-1-甲基-1H-咪唑，制备标题化合物，MS：m/e＝183.4(M+H⁺)。

                    实施例23

N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺

a)N-[2-(2-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺

根据J.Labelled Compd.Radiopharm.1997，39，677-684中所述的方法，由N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，获得标题化合物。

b)N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺

根据实施例1b的通用方法，由N-[2-(2-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，制备标题化合物，MS：m/e＝333.3(M+H⁺)。

                    实施例24

3-苯基乙炔基-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘

a)3-碘-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘

根据类似于EP 0 059 390中所述的方法，获得标题化合物。

b)3-苯基乙炔基-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘

根据实施例1b的通用方法，由3-碘-4H-5-硫杂-2，6，9b-三氮杂-环戊二烯并[a]萘，制备标题化合物，MS：m/e＝290.3(M+H⁺)。

                    实施例25

3-苯基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘

a)3-碘-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘

根据类似于EP 0 059 390中所述的方法，获得3-碘-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘。

b)3-苯基乙炔基-4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘

根据实施例1b的通用方法，由3-碘4H-5-氧杂-2，9b-二氮杂-环戊二烯并[a]萘，制备标题化合物，MS：m/e＝273.2(M+H⁺)，545.1(2M+H⁺)。

                  实施例26

1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇

a)1-氯-3-(4-碘-2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇

根据J.Med.Chem.1974，17(9)，1019-20所述的方法，获得1-氯-3-(4-碘-2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇。

b)1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇

根据实施例1b的通用方法，由1-氯-3-(4-碘-2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，制备标题化合物，MS：m/e＝319.7，321.9(M+H⁺)。

                  实施例27

3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛

a)5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛

根据Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790所述的方法，获得5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。

b)3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛

根据实施例1b的通用方法，由5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，制备标题化合物，MS：m/e＝210.6(M+H⁺)。

                 实施例28

4-苯基乙炔基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由4-溴咪唑和乙炔基苯，制备标题化合物，MS：m/e＝169.2(M+H⁺)。

                 实施例29

1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由4-碘-1-甲基-1H-咪唑，制备标题化合物，MS：m/e＝183.2(M+H⁺)。

                 实施例30

1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1 H-咪唑

a)1，2-二甲基-4-碘-5-硝基咪唑

根据Aust.J.Chem.1987，40(8)，1399-413中所述的方法，获得1，2-二甲基-4-碘-5-硝基咪唑。

b)1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑

根据实施例1b的通用方法，由1，2-二甲基-4-碘-5-硝基咪唑，制备标题化合物，MS：m/e＝242.4(M+H⁺)。

                 实施例31

1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑

a)5-碘-1，3-二甲基-1H-吡唑

根据Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(英文译名)1983；626-628中和Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.1983；688-690中所述的方法，获得标题化合物。

b)1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑

根据实施例1b的通用方法，由5-碘-1，3-二甲基-1H-吡唑，制备标题化合物，MS：m/e＝196.8(M+H⁺)。

               实施例32

4，5-二异丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑

a)4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛

根据类似于Inorg.Chim.Acta 1999，296(1)，208-221中所述的方法，获得4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛。

b)4，5-二异丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑

将194mg(0.5mmol)氯化苄基三苯基鏻和97mg(0.5mmol)4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛加至1.3ml0.5 M MeONa的MeOH溶液中。于60℃振摇该混合物3天，然后冷却至室温。加入0.2ml甲酸，经HPLC层析(YMC CombiPrep C18柱，5×20mm，溶剂梯度：10-95％CH₃CN的0.1％TFA(含水)溶液，经6.0min，λ＝230nm，流速：40ml/min)，由反应混合物中分离标题化合物(59mg，44％，MS：m/e＝269.4 [M+H⁺])。

                  实施例33

2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由氯化4-氟苄基三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝286.8(M+H⁺)。

                  实施例34

2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由氯化4-氯苄基三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝302.9(M+H⁺)。

                  实施例35

2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由溴化(4-丁氧基苄基)三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝340.9(M+H⁺)。

                  实施例36

4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑

a)氯化2，3，6-三甲基-4-甲氧基苄基三苯基鏻

根据Liebigs Ann.Chem.1984，10，1740-5所述的方法，获得氯化2，3，6-三甲基-4-甲氧基苄基三苯基鏻。

b)4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由氯化2，3，6-三甲基-4-甲氧基苄基三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝340.9(M+H⁺)。

                  实施例37

4，5-二异丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由溴化(4-甲氧基苄基)三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝298.9(M+H⁺)。

                  实施例38

2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

a)溴化4-氯-3-氟苄基三苯基鏻

根据EP 0 692 485中所述方法，获得溴化4-氯-3-氟苄基三苯基鏻。

b)2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由溴化4-氯-3-氟苄基三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝320.8(M+H⁺)。

                  实施例39

2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由溴化(4-乙氧基苄基)三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝312.9(M+H⁺)。

                  实施例40

4，5-二异丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑

a)溴化三苯基-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-鏻

根据DE 43 07 049中所述方法，获得溴化三苯基-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-鏻。

b)4，5-二异丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由溴化三苯基-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝359.0(M+H⁺)。

                        实施例41

2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二异丙基-1-甲基-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由氯化2，4-二氯苄基三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝336.8(M+H⁺)。

                        实施例42

4，5-二异丙基-1-甲基-2-(2-对甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑

根据实施例32b的通用方法，由溴化4-甲基苄基三苯基鏻，制备标题化合物，MS：m/e＝282.9(M+H⁺)。

                        实施例43

4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑

a)5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛

根据Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790中所述的方法，获得5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。

b)4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑

根据实施例21b的通用方法，由5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，制备标题化合物，MS：m/e＝263.0(M+H⁺)。

                      实施例44

1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑

根据Chem.Pharm.Bull.1987；35，823-828中所述的方法，获得标题化合物。

                       实施例A

根据常规方法，可以制备具下列组成的片剂：

                 mg/片活性组分             100粉状乳糖             95白玉米淀粉           35聚乙烯吡咯烷酮       8羧甲基淀粉钠         10硬脂酸镁             2片重                 250

                 实施例B

根据常规方法，可以制备具下列组成的片剂：

                 mg/片活性组分             200粉状乳糖             100白玉米淀粉           64聚乙烯吡咯烷酮       12羧甲基淀粉钠         20硬脂酸镁             4片重                 400

                 实施例C

制备具有下列组成的胶囊剂：

                 mg/个胶囊活性组分             50结晶乳糖             60微晶纤维素           34滑石粉               5硬脂酸镁             1胶囊填充重量         150

将适当颗粒大小的活性组分、结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀混和并过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混和，随后将终混合物填充于适当大小的硬明胶胶囊中。