具有抗血管生成活性的吲哚的三环衍生物

摘要

描述了式(I)化合物，其中各基团是如说明书所定义的，可用作具有细胞毒性和抗血管生成活性的药物。

说明书

本文所述的发明涉及具有四氢环戊二烯并[b]吲哚(1)、四氢咔唑(2)和六氢环庚三烯并[b]吲哚(3)类型三环结构的化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物，用于治疗肿瘤和与异常血管生成有关的疾病。

所述化合物具有下列通式(I)：

其中：    

X＝CH、N；

X₁＝O、S、N、CH；

R和R₁可以相同或不同，选自下组：-H；OH；OR₅，其中R₅可以是C₁-C₄烷基或苄基，当两个基团OR₅是连位时，R₅是亚甲基；或者R和R₁可以独立地是硝基；有可能被C₁-C₄烷基单-或二-取代的氨基；羧基；烷氧基(C₁-C₄)羰基；

R和R₁一起可以构成具有5或6个原子的脂族或芳族环状基团；

若X₁＝N、CH，则

R₂选自由-H、苯基、苄基、直链或支链C₁-C₆烷基组成的组；

n是从0至4的整数；

R₃可以与R₄相同或不同，可以是：-H、-OH、-OR₆，其中

R₆是直链或支链C₁-C₄烷基，或者当R₃＝R₄＝连位的OR₆时，R₆是亚异丙基；

R₇＝C₁-C₄直链或支链烷基，有可能被一个或两个基团OH、OR₆取代，在2个基团OR₆是连位的情况下，R₆是亚异丙基；或者R₇是甲酰基(CHO)、肟(CH＝NOH)。

本发明包括该通式的所有可能的异构体、立体异构体与它们的混合物、代谢产物与它们的代谢前体或生物前体(所谓的前体药物)。

抗肿瘤药在人类疗法中的使用导致大量毒副作用，由此引起所要给药的药量减少，在有些情况下引起疗法的中止。所要给药的药量减少或疗法的中止导致原发性肿瘤生长的增加和/或肿瘤转移的发生。

原发性肿瘤的生长受益于肿瘤组织的良好的血管形成(血管生成)作用。充足的氧和养分供应促进肿瘤本身的快速生长。已经证明血管生成的程度可能是肿瘤预后中一个极其消极的因素。

成人的血管生成在正常情况下是静息的，但是它代表一项正常的功能，例如在伤口的愈合中，或者在女性生殖周期期间的子宫内膜再造中。

当脉管功能降低和组织灌注不足时，血管生成反应受到生理性的刺激。

更一般而言，可以断言在生理条件下，血管生成构成响应于不足灌注的正反馈，或者构成响应于氧和养分供应减少的正反馈，这例如发生在动脉闭合的情况下、组织生长的情形中(例如伴有肌肉组织生成的新血管形成)、与氧和养分需求增加有关的负载增加的情况下。

在局部缺血的过程中，由于动脉的部分或完全闭合，为了维持灌注，并行管的发育是必要的。

如上所述，已经证明血管生成的程度可能是肿瘤预后中一个极其消极的因素(van Hinsbergh VW，Collen A，Koolwijk P；Ann.Oncol.，10 Suppl.，4：60-3，1999；Buolamwini JK；Curr.Opin.Chem.Biol.，3(4)：500-9，1999 Aug.)。

在肿瘤领域还已知肿瘤细胞生物学中的基础阶段是转移能力的获得。

转移的肿瘤细胞能够失去与周围结构的依附，侵入血液和淋巴管，建群于有相当距离的其他组织，在那里它们能够继续繁殖自身。

转移也是临床病史中的关键事件，是癌症死亡的主要原因。脉管组织在肿瘤部位或邻近区域的存在与此密切相关并有利于此。

肿瘤细胞移行跨越周围结构使细胞能够到达肿瘤内血管，无论该血管是现有的还是通过新血管生成作用生成的，从而到达血流中(Ray JM.，Stetler-Stevenson WG；Eur.Respir.J.，7(11)：2062-72，1994；Stetler-Stevenson WG，Liotta LA，K1einer DE Jr.；FASEB J.，7(15)：1434-41，1993 Dec.)。

肿瘤脉管区中淋巴管与血管之间联系的存在使肿瘤细胞能够在两种脉管系统中移动。

最近的研究已经显示在血管生成与关节炎疾病之间存在直接的关系(Koch AE；Arthritis and Rheumatism 41：951-962，1998)。确切地说，已经证明关节软骨的新血管形成在血管翳生成和关节炎进展中扮演决定性角色。正常的软骨不具有血管，而关节炎患者的滑液含有由内皮细胞产生的血管生成刺激因子(EASF)。

这种因子的存在与血管形成和软骨的退化有关。

其他疾病也涉及异常的血管生成。

已经发现，在糖尿病性视网膜病(Histol.Histopathol.1999Oct；14(4)：1287-94)、牛皮癣(Br J.Dermatol.1999 Dec；141(6)：1054-60)、慢性炎症和动脉硬化(Planta Med.1998 Dec；64(8)：686-95)中，患病组织的新血管形成是促进的因素。

过去三十年间，为了开发可能的治疗潜力，已经合成和研究了具有环烷烃吲哚结构的化合物。

这些化合物的基本要求——在3位被取代的吲哚——是与天然产物共有的特征，例如褪黑激素或色氨酸。

在70年代，研究了环烷烃化合物的抗炎性质(J.Med.Chem.1976，19(6)：787-92)或抗抑郁性质(J.Med.Chem.1976，19(6)：792-7)。

继这些研究之后，(针对大量氨基四氢咔唑)评估了它们对CNS的作用(J.Med.Chem.1977，20(4)：487-92)，因为它们具有色胺样结构。

在80年代，发现大量具有四氢咔唑结构的衍生物具有抗细菌性质：在培养物中它们抑制克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的生长(Rev.Argent.Microbiol.1987，19(3)：121-4)。

在90年代，研究了具有环烷烃吲哚结构的化合物，它们是潜在的止痛剂(Xenobiotica 1989，19(9)：991-1002)，对血清素受体(J.Med.Chem.1993，36(13)：1918-9)和褪黑激素受体(Eur.J.Pharmacol.1995，287(3)：239-43)具有作用。

在过去几年，已经研究了四氢咔唑衍生物的抗增殖性质(Farmaco1998，53(6)：431-7)；确切地说，N-吡啶鎓衍生物的作用机理可能牵涉拓扑异构酶II的抑制。

US 5,017,593描述了环庚三烯并[b]吲哚链烷酸的衍生物是白三烯拮抗剂。

EP 0496237描述了四氢咔唑的N-咪唑基衍生物和环庚三烯并[b]吲哚是凝血噁烷拮抗剂(TXA-2)，可用于治疗心血管障碍(心肌梗塞和绞痛)、脑血管疾病(中风、一过性缺血发作、偏头痛)、外周血管疾病(微血管病)、肾疾病(肾小球硬化、肾炎性狼疮、糖尿病性肾病)、呼吸疾病(支气管缩小和哮喘)和动脉粥样硬化。

J.Med.Chem.1998，41，451-67描述了具有四氢环戊二烯并[b]吲哚(1)、四氢咔唑(2)和六氢环庚三烯并[b]吲哚(3)结构的化合物，用于针对褪黑激素受体的研究，具有下式：

US 5,830,911、US 4,927,842、US 4,616,028描述了具有抗炎活性的四氢咔唑化合物，具有下式：

上面引用的出版物所述化合物不同于本发明所要求保护的那些。

尽管近年来已经取得了一些进展，与发现治疗肿瘤疾病和以异常血管生成为特征的疾病的新药有关的药理研究也仍然被很多医学专家视为最有希望的领域之一。

事实上，迄今仍然迫切需要新的能够阻滞或干扰肿瘤疾病和由异常血管生成导致的疾病的化合物。如上所述，这些疾病包括肿瘤、肿瘤转移、关节炎疾病、糖尿病性肾病、牛皮癣、慢性炎症和动脉硬化。

现已发现式(I)化合物以两个芳族碱(吲哚或其衍生物之一)的存在为特征，其中第一个在2-3位与四氢咔唑型饱和环稠合，第二个芳族碱作为饱和环苄基位置的取代基在3位键合，该化合物意外地具有抗肿瘤和抗血管生成性质。

具有通式(I)的化合物因此是本文所述发明的目标。

本文所述发明的另一目标是具有通式(I)的化合物和它们在医药领域中的用途。

本文所述发明的另一目标是具有通式(I)的化合物和它们的制备方法。

本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物作为活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。

本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物作为活性成分，用于治疗肿瘤病变，其中该肿瘤选自由肉瘤、癌、类癌瘤、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴样白血病、急性前髓细胞性白血病、骨髓性白血病、单核细胞性白血病、成巨核细胞性白血病和何杰金氏病组成的组。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于制备具有抗血管生成活性的药物。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于预防肿瘤转移的发作。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗关节炎疾病。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗糖尿病性视网膜病。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗牛皮癣。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗慢性炎性疾病。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物的用途，用于治疗动脉硬化。

如上所述，原发性肿瘤的生长受益于肿瘤组织的良好的血管形成作用，新血管生成的程度在肿瘤预后中可能是非常不利的因素。肿瘤部位中充足的氧和养分供应事实上有利于肿瘤本身的迅速生长。

众所周知，可为医师所利用的肿瘤治疗措施仍然不能防止很多患者死于这些疾病。还众所周知，大多数肿瘤患者不是用单一的抗癌药治疗的，而是用若干抗癌剂的组合治疗的。联合给以抗癌药的需要基于这样的事实：在有些情况下通过在不同的代谢水平上发挥作用，它们有利于肿瘤的完全缓解，而在其他情况下它们延长患者的生命和/或提高所治疗患者的生命质量。

迄今仍然迫切需要新的与已知化合物联合用于对抗癌症的化合物。

根据本文所述发明的化合物能够与一种或多种抗癌药联合使用。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物与一种或多种已知抗癌药的组合。

本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物与一种或多种已知抗癌药的组合，和一种或多种药理学上可接受的赋形剂或载体。

本文所述发明的另一目标是药物组合物，含有式(I)化合物与一种或多种已知抗肿瘤化合物的组合作为活性成分，其中该抗肿瘤化合物选自由烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibctors)、抗微管蛋白剂(antitubulin agents)、嵌入化合物、抗代谢剂、天然产物如长春花生物碱(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)、抗生素、酶、紫杉烷和细胞分化性化合物组成的组。

本文所述发明的另一目标是式(I)化合物与抗癌化合物的组合的用途，用于制备治疗肿瘤的药物，其特征在于式(I)化合物是作为抗癌化合物的辅助成分存在的。

下列实施例阐述本发明。

环化产物的合成由两个阶段组成：第一阶段在于羟基醛与2个芳族碱的双(geminal)缩合；第二阶段在于与DAST(二乙氨基三氟化硫)的环化反应。这种合成顺序尽管有例外，不过可以代表适用于本文所述所有衍生物制备的合成方法。为了说明的简便起见，阐述其中X是CH、X₁是NH、R₃和R₄是氢的式(I)化合物的情况。显而易见的是本领域的专家利用适合的原料，调整适合的试剂，能够制备所有式(I)化合物，只要利用自己的常识，或者借助可用的标准手册即可。

正如本领域的专家将容易领会到的是，合成的第一阶段牵涉具有双吲哚结构的中间产物的制备。

它们的制备可以利用各种不同的方法进行。

方法A：具有甘露呋喃糖的衍生物的合成

流程(1)

反应(Tetrahedron Asymmetry，1997，8(17)，2905-12)：将吲哚或其衍生物(1mmol)溶于无水Et₂O(50ml)。缓慢加入溴化乙基镁/乙醚(3M)(0.33ml，1mmol)。将所得溶液在无水条件下搅拌若干分钟，得到白色镁盐衍生物。蒸发乙醚，将所得白色残余物溶于无水CH₂Cl₂。将溶液置于室温/回流下达12/36小时。

处理：加入饱和NaHCO₃/10％NH₄Cl溶液猝灭溶液。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，蒸发。所需产物经过快速色谱纯化(己烷/丙酮)。

方法B：羟基醛衍生物的合成

流程(2)

反应：将吲哚或其衍生物(2mmol)与醛(5-羟基-戊醛(pentanale)或2-乙氧基四氢呋喃)(1mmol)溶于15ml MeOH/H₂O(2/1)。最后加入三氟甲磺酸镝，使混合物在室温/80℃下反应6/36小时。

处理：将反应混合物用10％NaHCO₃猝灭，用CH₂Cl₂萃取。将萃取物经Na₂SO₄干燥，蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化，分离两种区域异构体(X)和(Y)。

方法C：甘露呋喃糖衍生物的环化反应

流程(3)

反应：将双吲哚基衍生物(476mg，1mmol)溶于CH₂Cl₂(80ml)。在室温下向溶液加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(400μl，3mmol)。反应迅速进行。

处理：60分钟后，加入10％NaHCO₃溶液，将溶液用CH₂Cl₂萃取。有机萃取液经Na₂SO₄干燥，蒸发。通过制备型TLC或者更好地通过制备型HPLC RP-18分离粗反应产物中的反应产物。

方法D：羟基醛衍生物的环化反应

流程(4)

反应：将对称衍生物(1)或不对称衍生物(2)(1mmol)溶于CH₂Cl₂(20ml)。在0℃-室温下向溶液加入DAST(200μl，1.5mmol)。反应迅速进行。15-20分钟后，起始产物几乎反应完全。

处理：30分钟后，加入10％ NaHCO₃溶液，将所得溶液用CH₂Cl₂萃取。有机萃取液经Na₂SO₄干燥，蒸发。通过制备型TLC或者更好地通过制备型HPLC RP-18分离粗反应产物中的反应产物。

从对称或非对称产物开始都生成第二吲哚残基趋向更低位置的衍生物(3)，收率30-60％，和吲哚残基趋向更高位置的衍生物(4)，后者相对于前者占10-25％。

方法E：去苄基化反应

流程(5)

反应：将苄基化衍生物(1mmol)溶于CH₃OH(50ml)。在室温下向溶液加入催化剂(10％ Pd/C，30mg)。将所得溶液置于氢(60psi)下。16小时后，起始产物反应完全。

处理：滤出催化剂。蒸发有机相。去保护产物经过快速色谱纯化。收率85％。

方法F：去保护反应

流程(6)

反应：将保护产物(1mmol)溶于四氢呋喃(THF)(50m1)。向溶液加入HCl 1N。将所得溶液置于20-40℃下达1小时。起始产物反应完全。所得主要的去保护产物是所需的产物。

关于仅存在于环上残基的去保护产物，可以在低温下通过酸水解进行去保护(例如1N HCl，低温，30-60分钟)。

处理：将所得产物(vedi es.1)与饱和NaHCO₃溶液一起摇动。蒸发THF，然后将产物用AcOEt萃取。蒸发有机相，去保护产物经过快速色谱纯化。收率85％。

方法G：氧化反应

流程(7)

反应：将醛(1mmol)溶于20ml MeOH。向溶液加入NaIO₄(1mmol)的2ml H₂O溶液。将所得溶液置于室温下达4小时。

处理：第1步：加入Na₂S₂O₃水溶液。蒸发有机溶剂，残余物用AcOEt萃取。

第2步：被保护的中间体可以如流程6所述去保护。

实施例1

ST 1345

(R，S)-5-羟基-1，1-(吲哚-2-基，吲哚-3-基)戊烷

TLC(己烷/异丙醇＝97.5/2.5)：0.5

HPLC RP-18 Waters 250×4.6(70％H₂O，30％CH₃CN，流速1ml/min)：6.16

NMR 300MHz(H-1，CDCl₃)：H₁(4.30t，1H)-H₅(3.5t，2H)-H₂-₄(1.4-1.5-2.1m，6H)-H_1′b-H_1′a(7.8-8.0s，2H)-H_4’b(7.5m，1H)-H_7’a(7.4d，1H)-H_7’b(7.22d，1H)-H4’a-_{5’a-5’b-6’a-6’b-}(6.9-7.2m，5H)-H_2’a(6.96d，1H)-H_3’b(6.4d，1H)

离子喷雾(M-)：317

元素分析：(计算)C：79.21％ H：6.96％ N：8.79％(实测)C：78.64％ H：7.15％ N：8.45％

实施例2

ST 1346

5-羟基-1，1-二(吲哚-3-基)戊烷

TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)：0.43

HPLC RP-18 Waters 250×4.6(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：5.36

NMR 300MHz(H-1，CDCl₃)：H₁(4.7t，1H)-H₅(3.8t，2H)-H₄(2.3m，2H)-H₃(1.7m，2H)-H₂(1.8m，2H)-H_2’(7.2s，2H)-H_5′(7.15t，2H)-H_6’(7.4t，2H)-H_4′(7.5d，2H)-H_7′(7.8d，2H)-H_1′(8.15br.s，2H)

NMR 300MHz(C-13，CDCl₃)：C₁(34.2)-C₂(33.0)-C₃(24.6)-C₄(35.7)-C₅(63.2)-C_7’(111.2)-C_6′(119.2)-C_4′(119.8)-C_3′(120.4)-C_5′(121.6)-C_2′(122)-C_3′bis(127.2)-C_7′bis(136.7)

离子喷雾(M-)：317

元素分析：C：79.21％ H：6.96％ N：8.79％(实测)C：78.70％ H：7.29％ N：8.39％.

熔点：190℃(分解)

实施例3

ST 1422

5-羟基-1，1-二(5，6-亚甲二氧基吲哚-3-基)戊烷

TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)：0.55

HPLC RP-18(50％H₂O，50％CH₃CN，流速1ml/min)：6.7

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.2t，1H)-H₂(2.2m，2H)-H₃-H₄(1.4-1.5m，2H)-H₅(3.4q，2H)-H_8’(5.8s，4H)-H_4′-H_7′(6.8s，4H)-H_2′(7.0s，2H)-H_1′(8.9，brs，2H)

离子喷雾(M⁺)：407

元素分析：C：67.97％，H：5.46％，N：6.89％，实测与理论值一致

熔点：200℃(分解)

实施例4

ST 1423

(R，S)-5-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-2-基，5”，6”-亚甲二氧基吲哚-3-基)戊烷

TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)：0.63

HPLC RP-18(50％H₂O，50％CH₃CN，流速1ml/min)：8.2

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.3t，1H)-H₂(2.2m，2H)-H₃-H₄(1.4-1.6m，4H)-H₅(3.5m，2H)-H_8’a-8’b(5.9s，4H)-H_3′b(6.3s，1H)-H_4′a-H_7′a(6.8-6.9d，2H)-H_4′b-H_7′b(7.0d，2H)-H_2′a(7.2s，1H)-H_1’a-1′b(8.9-9.1brs-brs，2H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：25.1-33.4-34.9-37.2-62.5-92.6-93.0-98.4-99.2-99.7-101.3-101.5-121.7

离子喷雾(M⁺)：407

元素分析：C：67.97％，H：5.46％，N：6.89％，实测与理论值一致

熔点：220℃(分解)

实施例5

ST 1730

4-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-3-基)丁烷

TLC(己烷/iPrOH＝75/25)：0.44

HPLC RP-18(60％H₂O，40％CH₃CN，流速1ml/min)：17.5

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.3t，1H)-H₂(2.3m，2H)-H₃(1.6m，2H)-H₄(3.6q，2H)-H_8’(6.0s，4H)-H_4′-H_7′(6.9s，4H)-H_2′(7.2s，2H)-H_1′(9.0brs，2H)

离子喷雾(M⁺)：393

元素分析：C：67.34％，H：5.14％，N：7.14％，实测与理论值一致

熔点：240℃(分解)

实施例6

ST 1731

(R，S)-4-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-2-基，5”，6”-亚甲二氧基吲哚-3-基)丁烷

TLC(己烷/iPrOH＝75/25)：0.41

HPLC RP-18(60％H₂O，40％CH₃CN，流速1ml/min)：23.4

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.3t，1H)-H₂(2.2m，2H)-H₃(1.6m，4H)-H₄(3.7m，2H)-H_8’a-8’b(6.0s，4H)-H_3′b(6.4s，1H)-H_4′a-H_7′a(6.8-6.9d，2H)-H_4′b-H_7′b(7.0d，2H)-H_2′a(7.2s，1H)-H_1’a-1’b(8.9-9.1brs-brs，2H)

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：29.8-30.4-35.5-60.8-90.9-91.4-96.7-97.5-98.1-99.6-99.9-116.6-116.9-119.9-121.6-130.0-130.9-141.3-141.5-141.6-142.9-143.8

离子喷雾(M^-)：391

元素分析：C：67.34％，H：5.14％，N：7.14％，实测与理论值一致

熔点：205℃(分解)

实施例7

ST 1707

1，1-二(吲哚-3-基)-4-羟基丁烷

TLC(己烷/AcOEt＝1/1)：0.26

HPLC RP-18(50％H₂O，50％CH₃CN，流速1ml/min)：8.3

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.3t，1H)-H₂(2.2m，2H)-H₃(1.4m，2H)-H₄(3.4t，2H)-H_2’(7.2s，2H)-H_5′(6.8t，2H)-H_6’(6.9t，2H)-H_4′(7.2d，2H)-H_7′(7.5d，2H)-H_1′(10.7br.s，2H)

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₁(61.5)-C_2-3(32.2)-C₄(34)-C_7’(112)-C_6′(118.5)-C_3′-C_4′(119.5-119.7)-C_5′(121.2)-C_2′(121.6)-C_3′bis(127.4)-C_7′bis(137.1)

离子喷雾(M^-)：303

元素分析：C：78.92％，H：6.62％，N：9.20％，实测与理论值一致

熔点：110-115℃

实施例8

ST 1750

4-羟基-1，1-二(5’，6’-亚甲二氧基吲哚-2-基)丁烷

TLC(己烷/iPrOH＝75/25)：0.60

HPLC RP-18(60％H₂O，40％CH₃CN，流速1ml/min)：19.9

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.3t，1H)-H₂(2.3m，2H)-H₃(1.6m，2H)-H₄(3.6q，2H)-H_8’(6.0s，4H)-H_4′-H_7′(6.9-7.02s，4H)-H_3′(6.4s，2H)-H_1′(9.1brs，2H)

离子喷雾(M^-)：391

元素分析：C：67.34％，H：5.14％，N：7.14％，实测与理论值一致

熔点：250℃(分解)

实施例9

ST 1866

1，1-二(7’-氮杂吲哚-3-基)-4-羟基丁醇

TLC(己烷/AcOEt＝75/25)：0.18

HPLC RP-18(60％H₂O，40％CH₃CN，流速1ml/min)：4.4

NMR 300MHz(H-1，CD₃OD)：H₁(4.4t，1H)-H₂(2.3m，2H)-H₃(1.6m，2H)-H₄(3.6t，2H)-H_2’(7.3s，2H)-H_5′(6.9m，2H)-H_4’(8.1t，2H)-H_6′(7.8d，2H)

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：30.3-30.7-33.6-61.0-114.0-117.2-119.4-121.9-127.5-140.9-147.7

离子喷射(M^-)：305

元素分析：C：70.57％，H：5.92％，N：18.29％，实测与理论值一致

熔点：221℃(分解)

实施例10

ST 1372

1-(吲哚-3-基)-2，3-O-亚异丙基-4-(2，3-O-亚异丙基乙基)四氢咔唑

TLC(己烷/丙酮＝8/2)：0.75

HPLC RP-18 Waters 300×3，3(40％H₂O，60％CH₃CN，流速

1ml/min)：12.8

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CH₃CN)：H₁+H₃(4.52m，2H)-H₂(4.64m，1H)-H₄(3.66m，1H)-H₅(4.67m，1H)-H₆(3.97/3.69m，2H)-H₈(1.42s，3H)-H₉(1.32s，3H)-H₁₁(1.46s，3H)-H₁₂(1.38s，3H)-H_2′a(6.94s，1H)-H_4′a(7.51d，1H)-H_4′b(7.69d，1H)-H_6′a(7.16m，1H)-H_6′b(7.09m，1H)-H_7′a(7.47d，1H)-H_7′b(7.26d，1H)-H_1′a(9.0s，1H)-H_1′b(8.3s，1H)

NMR 300MHz(C-13，CH₃CN)：C₁(38.15)，C₂(80.77)，C₃(75.9)，C₄(40.77)，C₅(78.0)，C₆(68.33)，C₈(25.5)，C₉(26.8)，C₁₁(25.9)，C₁₂(28.3)，C_2′a(124.5)，C_2′b(135.7)，C_3′a(115.9)，C_3′b(107.6)，C_6′a(122.7)，C_6′b(121.9)，C_7′a(112.5)，C_7′b(111.9)，C_8′a(127.5)，C_8′b(128.2)，C_9′b(137.7)，C_9′a(137.9).

离子喷雾(M⁺)：459

元素分析：(计算值)C：73.34％，H：6.59％，N：6.11％；(实测值)C：73.11％，H：6.63％，N：5.55％。

熔点：204-206℃(分解)

实施例11

ST 1381

1-(吲哚-3-基)-吲哚并[2，3a]-环庚烷

TLC(己烷/iPrOH＝95/5)：0.22

HPLC RP-18 Waters 300×3，3(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：22.1

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，DMSO-d6)：H₁(4.65br.s，1H)-H₂(1.95e 2.4mm，2H)-H₃(1.7m，2H)-H₄(1.6e 1，9mm，2H)-H₅(2.75e 3.0mm，2H)-H_2′a(6.68s，1H)-H_5′a-H_5′b(6.95m，2H)-H_6′a(7.07t，1H)-H_4′b(7.45m，1H)-H_7′b(7.2m，1H)-H_7′a(7.37d，1H)-H_4′a(7.52d，1H)-H_1′a(10.8s，1H)-H_1′b(10.4s，1H).

NMR 300MHz(C-13，DMSO-d6)：C₁(36.3)，C₂(33.2)，C₃(26.5)，C₄(28.6)，C₅(24.0)，C_7′b(110.5)，C_7′a(111.4)，C_3′a(115.6)，C_4′b(117.2)，C_5′b(117.7)，C_5′a(118.2)，C_4′a(118.5)，C_6′b(119.7)，C_6′a(120.7)，C_2′a(123.5)，C_8′a(125.9)，C_8′b(128.6)，C_9′b(134.2)，C_9′a(136.6)，C_2′b(139.7).  

离子喷雾(M^-)：299

元素分析：(计算)C：83.96％ H：6.71％ N：9.33％

(实测)C：81.19％ H：6.50％ N：9.03％

熔点：206-208℃

实施例12

ST 1621

5-(吲哚-3-基)-吲哚并[2，3a]-环庚烷

TLC(己烷/iPrOH＝95/5)：0.15

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1m1/min)：16.6

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，DMSO-d6)：H₅(4.8br.s，1H)-H₄(1.9和2.4mm，2H)-H₃(1.5和1.7mm，2H)-H₂(1.5和1.9mm，2H)-H₁(2.9br.s，2H)-H_2′a(6.5s，1H)-H_5′b(6.8t，1H)-H_6′b(6.92t，1H)-H_5′a(6.97t，1H)-H_6′a(7.07t，1H)-H_4′b(7.13d，1H)-H_7′b(7.24d，1H)-H_7′a(7.3d，1H)-H_4′a(7.62d，1H)-H_1′a(10.6s，1H)-H_1′b(10.7s，1H).

NMR 300MHz(C-13，DMSO-d6)：C₃(25.2)-C₂(27.3)-C₁(28.3)-C₅(31.8)-C₄(33.7)-C_7′b(110.2)-C_7′a(111.3)-C_3′b(114.5)-C_4′b(117.1)-C_3′a(117.4)-C_5′b(117.7)-C_5′a(117.9)-C_4′a(118.6)-C_6′b(119.6)-C_6′a(120.5)-C_2′a(123.5)-C_8′a(126.2)-C_8′b(128.5)-C_9′b(134.3)  -C_9′a(136.6)-C_2′b(137.4).

离子喷雾(M^-)：299

元素分析：C：83.96％，H：6.71％，N：9.33％，实测与理论值一致

熔点：170℃

实施例13

ST 1728

1-(1H-吲哚-3-基)-四氢-1H-咔唑

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.66

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：18.4

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.46t，1H)-H₂(2.1和2.3mm，2H)-H₃(1.9和2.1mm，2H)-H₄(2.81t，2H)-H_2′a(6.98s，1H)-H_5′a(6.92t，1H)-H_5′b-H_6′b(7.0m，2H)-H_6′a(7.09m，1H)-H_7′b(7.15m，1H)-H_4′a(7.29d，1H)-H_7’a(7.4dt，1H)-H_4′b(7.46d，1H)-H_1’a(9.1br.s，1H)-H_1’b(8.6br.s，1H).

NMR 300MHz(C-13，，CD₃CN)：C₄(21.8)-C₃(23.1)-C₂(33.0)-C₁(33.2)-C_3′b(110.6)-C_7′b(111.4)-C_7′a(112.3)-C_4′b(118.5)-C_3′a(118.7)-C_5′b(119.4)-C_5′a(119.7)-C_4′a(119.8)-C_6′b(121.5)-C_6′a(122.4)-C_2′a(123.9)-C_8′a(127.5)-C_8′b(128.6)-C_9′b(137.0)-C_9′a(137.8)-C_2′b(137.9).

离子喷雾(M⁺)：287

元素分析：C：83.30％，H：6.99％，N：9.71％，实测与理论值一致

熔点：207℃

实施例14

ST 1729

4-(1H-吲哚-3-基)-四氢-1H-咔唑

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.55

 HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：12.4

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(2.83m，1H)-H₂(1.95和1.84mm，2H)-H₃(2.17和2.04mm，2H)-H₄(4.49t，1H)-H_2′a(6.77d，1H)-H_4′a(7.43d，1H)-H_6′a(7.06t，1H)-H_7’a(7.36d，1H)-H_5′a(6.92m，1H)-H_7′b(7.27d，1H)-H_4′b(6.83d，1H)-H_5′a(6.71t，1H)-H_6′b(6.94m，1H)-H_1’a(8.96 br，1H)-H_1’b(8.94 br，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₂(22.0)-C₁(24.0)-C₄(31.0)-C₃(33.0)-C_7′b(111.3)-C_7′a(112.3)-C_3′b(112.5)-C_4′a(119.3)-C_3′a(120.9)-C_6′b(121.2)-C_6′a(122.1)-C_2′a(123.7)-C_8′a(127.7)-C_8′b(128.5)-C_2′b(136.2)-C_9′b(137.0)-C_9′a(137.8).

离子喷雾(M⁺)：287

元素分析：C：83.30％，H：6.99％，N：9.71％

熔点：182℃

实施例15

ST 1749

1-(5”，6”-亚甲二氧基吲哚-3-基)-5’，6’-亚甲二氧基吲哚并[2，3-a]环庚烷

TLC(己烷/AcOEt＝8/2)：0.23

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：15.4

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.45m，1H)-H₂(2.05和2.25mm，2H)-H₃-H₄(1.8m，4H)-H₅(2.85m，2H)-H_10′b(5.85d，1H)-H_10′a(5.90s，2H)-H_7′b(6.66s，1H)-H_2′a(6.8d，1H)-H_4′b(8.3s，1H)-H_4′a(6.9s，1H)-H_7′a(6.94s，1H)-H_1′b(8.4s，1H)-H_1′a(9.0s，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₅(25.4)，C₃-C₄(29.5)，C₂(35.3)，C₁(38.1)，C_7′b(92.4)，C_7′a(93.0)，C_4′a(97.3)，C_4′b(98.4)，C_10′b(101.1)，C_10’a(101.5)，C_3′b(113.4)，C_3′a(118.2)，C_8′a(121.3)，C_2′a(121.7)，C_8′b(124.0)，C_9′b(129.8)，C_9′a(132.7)，C_2′b(139.3)，C_6′b(142.9)，C_6′a(143.3)，C_5′b(144.3)，C_5′a(145.5).

离子喷雾(M⁺)：389

元素分析：C：71.12％，H：5.19％，N：7.21％，实测与理论值一致

熔点：184℃(分解)

实施例16

ST 1751

1-(5’，6’-亚甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-6，7-亚甲二氧基四氢-1H-咔唑

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.31

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：11.5外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.32t，1H)-H₂(2.2和2.0mm，2H)-H₃(2.03和1.83mm，2H)-H₄(4.3t，2H)-H_10′a-H_10′b(5.8-5.9dd，4H)-H_4′a(6.65s，1H)-H_7′b(6.72s，1H)-H_2′a(6.88d，1H)-H_7’a-H_4′b(6.90s，1H)-H_1’b(8.4s，1H)-H_1’a(9.0s，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₄(21.8)-C₃(23.2)-C₂(33.0)-C₁(33.3)-C_7′b(92.8)-C_7′a(93.0)-C_4′b(97.6)-C_4′a(98.2)-C_10′a(101.2)-C_10′b(101.5)-C_3′b(110.8)-C_3′a(119.1)-C_8′a(121.4)-C_2′a-C_8′b(122.4)-C_9′b(131.6)-C_9′a(132.6)-C_2′b(136.6)-C_6′b(142.9)-C_6′a(143.2)-C_5′b(144.6)-C_5′a(145.4).

离子喷雾(M⁺)：375

元素分析：C：70.58％，H：4.85％，N：7.48％，实测与理论值一致

熔点：200℃(分解)

实施例17

ST 1765

1-(5”-苄氧基吲哚-3-基)-5’-苄氧基吲哚并[2，3a]环庚烷

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.62

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：27.1

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.54d，1H)-H₂(2.32和2.08mm，2H)-H₃(1.83m，2H)-H₄(1.83m，2H)-H₅(2.88m，2H)-H_10′a(4.99s，2H)-H_10′b(5.13s，2H)-H_5′a-H_5′b(6.95m，2H)-H_6′b(6.74q，1H)-H_6′a(6.87q，1H)-H_2′a(6.90d，1H)-H_4′a(6.93d，1H)-H_7′b(7.07d，1H)-H_4′b(7.09d，1H)-H_14′a-H_14′b(7.31-7.27m，2H)-H_7′a(7.34m，1H)-H_13′a(7.33m，1H)-H_13′b(7.38m，1H)-H_12′a(7.39d，1H)-H_12′b(7.47d，1H)-H_1′b(8.47s，1H)-H_1′a(9.0s，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₁(38.01)，C₂(35.1)，C₃(29.5)，C₄(29.4)，C₅(25.3)，C_10′a(71.3)C_10′b(71.4)，C_4′b(102.5)，C_4′a(103.7)，C_6′b(111.7)，C_7′b(112.0)，C_7′a(113.1)，C_3′b-C_6′a(113.2)，C_3′a(117.4)，C_2′a(125.0)，C_8′a(127.9)，C_12′b(128.5)，C_12′a(128.6)，C_13′a(129.3)，C_13′b(129.4)，C_8′b(130.5)，C_9′b(130.7)，C_9′a(133.2)，C_11′a(139.0)，C_11′b(139.3)，C_2′b(141.7)，C_7′a(113.0)，C_6′a-C_3′a(113.2)，C_14′a-C_14′b-C_12′b(128.5)，C_12′a(128.6)

离子喷雾(M⁺)：513

元素分析：C：82.00％，H：6.29％，N：5.46％，实测与理论值一致

熔点：286℃(分解)

实施例18

ST 1777

4-(5’，6’-亚甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-6，7-亚甲二氧基四氢-1H-咔唑

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.20

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：7.9

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(2.80，1H)-H₂(1.96和1.84mm，2H)-H₃(2.13和1.mm，2H)-H₄(4.31t，1H)-H_10′b(5.76d，2H)-H_10′a(5.，86d，2H)-H_4′b(6.22s，1H)-H_4′a(6.74s，1H)-H_2′a(6.75d，1H)-H_7′b(6.82s，1H)-H_7′a(6.88s，1H)-H_1′b(8.83s，1H)-H_1′a(8.86s，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₂(22.3)-C₁(23.9)-C₄(31.7)-C₃(33.1)-C_7′b(92.7)-C_7′a(93.0)-C_4′b(98.3)-C_4′a(98.5)-C_10′b(101.1)-C_10′a(101.4)-C_3′b(112.8)-C_3′a(1 20.9)-C_8′a(12 1.5)-C_8′b-C_2′b(122.，3)-C_9′b(131.6)-C_9′a(132.6)-C_2′b(134.7)-C_6′b(142.4)-C_6′a(142.9)-C_5′b(144.2)-C_5′a(145.2).

离子喷雾(M^-)：373

元素分析：C：70.20％，H：5.36％，N：7.44％，实测与理论值一致

熔点：228℃(分解)

实施例19

ST 1778

5-(5”-苄氧基吲哚-3-基)-5’-苄氧基吲哚并[2，3a]环庚烷

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.4

HPLC RP-18(40％H₂O，60％CH₃CN，流速1ml/min)：18.1

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(2.89m，1H)-H₄(2.49m，2H)-H₃(1.6和1.8mm，2H)-H₂(1.6m，2H)-H₅(4.72t，1H)-H_10′b(4.89d，2H)-H_10′a(5.08s，2H)-H_2′a(6.54d，1H)-H_6′b(6.68q，1H)-H_4′b(6.75d，1H)-H_6′a(6.83q，1H)-H_7′b(7.16d，1H)-H_4′a(7.16d，1H)-H_7′a(7.28d，1H)-H_13′b(7.29m，1H)-H_12′b(7.34m，1H)-H_13′a(7.37m，1H)-H_12′a(7.47d，1H)-H_1′a(8.90s，1H)-H_1′b(8.93s，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₃(26.6)-C₂(28.5)-C₁(29.7)-C₅(33.4)-C₄(34.7)-C_10’b(71.2)-C_10’a(71.4)-C_4′b(112.5)-C_4′a(104.0)-C_6′b(111.6)-C_6′a(111.8)-C_7′b(112.9)-C_7′a(112.9)-C_3′b(116.1)-C_3′a(119.2)-C_2′a(125.3)-C_8′a(128.1)-C_14′b(128.5)-C_14′a(128.6)-C_12′b(128.6)-C_12′a(128.7)-C_13′a(129.2)-C_13′b(129.3)-C_8′b(130.5)-C_9′b(131.0)-C_9′a(133.3)-C_11′a-C_11′b(139.1)-C_2′b(139.7)-C_5′a(153.3)-C_5′b(153.5).

离子喷雾(M^-)：511

元素分析：C：82.00％，H：6.29％，N：5.46％，实测与理论值一致

熔点：237℃(分解)

实施例20

ST 1783

1-(5’-羟基-1H-吲哚-3-基)-5’-羟基吲哚并[2，3a]环庚烷

TLC(己烷/iPrOH＝9/1)：0.35

HPLC RP-18 Waters 300×3，3(45％H₂O，55％CH₃CN，流速1ml/min)：4.2

外消旋混合物

NMR 300MHz(H-1，CD₃CN)：H₁(4.61d，1H)-H₂(2.3和2.0mm，2H)-H₃(1.9m，2H)-H₄(1.8m，2H)-H₅(2.97m，2H)-OH(6.45 br.d，2H)-H_7′b(6.67 d，1H)-H_7′a(6.83 d，1H)-H_4′a H_4′b(6.95s，2H)-H_2′a(7.0s，1H)-H_6′b(7.1d，1H)-H_6′a(6.4d，1H)-H_1′b(8.44s，1H)-H_1′a(9.01s，1H).

NMR 300MHz(C-13，CD₃CN)：C₁(36.6)，C₂(33.6)，C₃(28.1)，C₄(28.0)，C₅(23.8)，C_4′b(101.1)，C_4′a(102.4)，C_6′b(109.1)，C_7′b(110.1)，C_7′a(110.7)，C_3′b-C_6′a(111.0)，C_3′a(115.3)，C_2′a(126.5)，C_8′a(128.4)，C_8′b(128.6)，C_9′b(129.2)，C_9′a(131.0)，C_2′b(140.1)，C_5′a-C_5′b(149.3).

离子喷射(M⁺)：333

元素分析：C：75.88％，H：6.06％，N：8.43％，实测与理论值一致

实施例21

按照相似的方式制备下列化合物：

    化合物    方法    注释    ST1866    A    双-7-氮杂吲哚基，经由溴化镁    ST1345    B    双-吲哚基，经由酸催化    ST1346    B    “    ST1422    B    “    ST1423    B    “    ST1707    B    “    ST1750    B    “    ST1372    C    糖部分的环化    ST1381    D    非糖部分的环化    ST1621    D    “    ST1728    D    “    ST1729    D    “    ST1749    D    “    ST1751    D    “    ST1765    D    “    ST1777    D    “    ST1778    D    “    ST1783    E    去苄基化    ST1900    F    去保护    ST1901    F    去保护    ST(全部)    G    氧化

药理学

在药理测定中报道的缩写ST和随后的数字表示实施例中的化合物。

关于抗血管生成活性，利用波伊登氏腔进行趋化性测定(Werner F.，Goodwin R.H.和Leonard E.J.，Journal of ImmunologicalMethods 1980；33，239-247)，并使用牛主动脉内皮细胞(BAEC)培养物和牛骨髓内皮细胞(BMEC)培养物。测定是在IC₀(最大非细胞毒性浓度)下进行的，结果以响应于趋化性刺激物(含1％牛血清的DMEM培养基)的跨越多孔滤器移行的抑制％表示。在光学显微镜下通过直接细胞计数得到这种发现结果，按照式(T-C/C)×100计算移行抑制百分率，其中T＝样本中细胞移行的平均数，C＝对照中细胞移行的平均数。对照由向血清移行的细胞组成，没有用所研究的分子处理，包括在每项趋化性实验中。数据表示每份样本在4个独立的趋化性小孔中的5个显微镜视野/小孔读数。所得结果报道在表4中。

关于细胞毒活性，进行增殖筛选试验，使用不同的肿瘤系，例如MCF-7(人乳腺癌)、LoVo(人结肠癌)、MES-SA(人子宫肉瘤)或K-562(人慢性骨髓性白血病)。

所用试验是用于筛选抗癌产物的磺基若丹明B试验(NationalCancer Institute，Skehan，1990)。将标量浓度从500μM至0.97μM的分子与不同的人细胞系平行培育24小时。除去产物后，在另外48小时后利用NCI试验调查细胞存活。利用曲线拟合程序(De Lean等，1978)，将化合物的抗增殖能力量化为IC₅₀±SD(抑制50％细胞存活的分子浓度)。所得结果报道在表1和表2中。

对肿瘤系的细胞周期与编程性细胞死亡分析是这样进行的，将产物在等于大约IC₅₀值的浓度下与MCF-7细胞培育24小时。除去分子，在不同的时间(0、24、48小时)评估细胞周期和编程性细胞死亡。将细胞用碘化丙锭染色，借助氩离子激光用细胞荧光计(FACS)(BeckmanDickinson荧光活化的细胞分类器)分析，激发波长设置在488nm。为了评估在周期不同阶段的细胞百分率，利用由设备制造商分发的细胞拟合程序分析线性DNA直方图。关于编程性细胞死亡的分析，在对照群G0/G1峰下方插入一个区域，利用由公司提供的软件(Lysis II-C32)分析数据。所得结果报道在表3中。

针对各种肿瘤细胞系评估分子对耐受化学致敏活性的肿瘤系的细胞毒性，这些细胞系过度表达P-糖蛋白，耐受多柔比星(doxorubicin)(100倍)，并交叉耐受柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱和依托泊苷。关于敏感性肿瘤细胞加以调整，利用相同的试验评估产物的细胞毒性。

然后，在低于或等于抑制10％细胞存活的浓度下评估产物。在该浓度下，在有和没有多柔比星的存在下平行测试分子。关于IC₅₀值计算MDR比，目的是确立产物对多柔比星细胞毒活性的加强程度(MDR比)(De Lean等(1978)A.J.Physiol.235，E97-102)；Skehan等(1990)J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112)。

表1

对敏感性细胞的抗增殖活性

系列 化合物          IC₅₀+/- SD(μM) MCF-7 LoVo四氢咔唑 ST1372 21,1+/-0,3 21,7+/-4,3″ ST1728 22+/-2,8 22,8+/-2,9″ ST1729 35+/-6,1 50,5+/-4,8″ ST1777 0,96+/-0,19 0,64+/-0,003六氢环庚三烯并[b]吲哚 ST1381 28,5+/-1,8 22,5+/-2,6″ ST1621 22,5+/-1,3 34,8+/-4,3″ ST1765 11,5+/-1,1 10,5+/-0,07″ ST1778 28,5+/-1,4 54,5+/-7,4″ ST1783 27+/-4 29+/-0,06

表2

对耐受性细胞的抗增殖活性

系列化合物 IC₅₀+/-SD(μM) MCF-7/DX LoVo/DX四氢咔唑ST1372 26,9+/-1,6 26,3+/-3,7″ST1751 58,6+/-9六氢环庚三烯并[b]吲哚ST1381 28,4+/-3 25,2+/-4,2″ST1621 68,3+/-4,6 23,8+/-3,7″ST1765 24,8+/-3,8 17,03+/-0,91″ST1778 71+/-0,4 65,1+/-8,1″ST1783 39+/-0.03

表3

MCF-7细胞的细胞周期和编程性细胞死亡

化合物 G0/G1(％) S(％) G2+M(％) 编程性细胞死亡 48h(％)ST1372 C＝43,7 40μM＝57,8 20μM＝54,4 C＝47,6 40μM＝36,8 20μM＝34,2 C＝8,6 40μM＝5,4 20μM＝11,4 C＝3,3 40μM＝16ST1381 C＝43,8 30μM＝57,7 C＝47,6 30μM＝32,2 C＝8,6 30μM＝10,1 C＝3,3 30μM＝3,3

ST1372在40μM下增加和阻滞G0/G1中32％的细胞，在20μM下增加和阻滞G0/G1中23％的细胞。

ST1372在11μM下增加3.5倍的多柔比星活性，对MCF-7/Dx系和LoVo/Dx细胞系都是如此。

ST1381在30μM下增加和阻滞G0/G1中32％的细胞系；对内皮细胞不是细胞毒性的(IC＞100μM)；有趋化性。

表4

在BMEC上的细胞毒性和趋化性

系列  化合物 MEC IC₅₀ (μM)  IC₀  (μM)  在IC₀/D.S.下移行  抑制百分率六氢环庚三烯并[b]吲哚  ST1381 ＞100  30  -61,7+/-6,3″  ST1621 10  0,1  -43+/-4″  ST1749 ＞200  100  -40+/-3″  ST1778 50  25  -40+/-4″  ST1783 60  10  -46″  ST1729 80  25  -40+/-3

尽管ST1381是更好的抗趋化性化合物，不过应当注意所有这组化合物均降低内皮细胞的趋化性。

根据本发明的组合物含有至少一种式(I)化合物作为活性成分，单独或者与其他可用于治疗本文所述发明所示疾病的活性成分结合，呈独立的剂型或适合联合疗法的剂型。根据本发明的活性成分将是与药剂学常用的适当载体和/或赋形剂的混合物，例如Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook最新版所述那些。根据本发明的组合物将含有治疗有效量的活性成分。剂量将由本领域的专家来确定，例如临床医师或主治医师，并根据所要治疗的疾病的类型和患者的状况确定，或者与其他活性成分的联合给药。

药物组合物的实例是可以口服或肠胃外、静脉内、肌内、皮下或透皮给药的那些。适合于此目的的药物组合物是片剂、硬或软胶囊剂、粉剂、溶液、悬液、糖浆剂和即时液体制备物的固体形式。用于肠胃外给药的组合物例如是全部的肌内、静脉内和皮下可注射的溶液、悬液或乳液的形式。还值得一提的是脂质体制剂。适合的组合物还包括基于活性成分缓慢释放的剂型，无论口服给药剂型、包有适合包衣的片剂、微包封的粉剂、环糊精配合物或药库剂型，例如皮下的，例如药库注射剂或植入物。