一种改善肾纤维化的中药制剂及制备方法

摘要

本发明属于中药制剂技术领域。本发明提供了一种改善肾纤维化的中药制剂及制备方法。本发明的制剂主要包括桃仁、丹参、绞股蓝、发酵虫草菌松、松花粉、五味子等。本发明的中药组合物开发了其在制备改善肾纤维化药物中的新用途。

说明书

技术领域：

本发明属于中药制剂技术领域。具体涉及一种改善肾纤维化的中药制剂及制备方法。

背景技术：

肾纤维化标志着肾脏疾病进展到终末期肾衰，其病理特征为结缔组织在肾小管间质组织等部位的过度增生与沉积，从而导致正常肾组织结构破坏，肾功能障碍与丧失。肾小球、血管、小管间质的炎症病变均可发展为肾纤维化，肾纤维化是严重危害人类健康的疾病病理变化。因此防治肾纤维化对于慢性肾病的治疗，与防止慢性肾功能衰竭均有重要意义。

重金属、环境化学物质、药物等是引起肾脏中毒与纤维化的常见原因。对于肾纤维化的防治，西医西药目前尚无特异有效方法，大多在于治疗原发病、控制高血糖高血压等可能引起肾功能衰竭的继发危险因素。据研究报道，中医中药有一定抗肾纤维化效果，单味药有大黄、丹参、川芎、三七、冬虫夏草等，复方制剂有慢肾康(黄芪、大黄、丹参等)、益肾降脂汤(黄芪、冬虫夏草、绞股兰总甙、葛根)、黄芪当归合剂(黄芪、当归)等。但是，这些报道处于实验研究与临床观察阶段，尚无治疗肾纤维化的临床新药。

扶正化瘀方由丹参、桃仁、虫草菌丝等组成，有良好的抗肝纤维化作用，2002年国家药品监督局批准由该方的胶囊制剂，中国专利为99113887.2，发明名称为“一种治疗慢性肝病的药物及制备方法。即“扶正化瘀胶囊”已为上市新药(国药证字Z20020053)，用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者。但无用于肾小管间质炎症及其肾纤维化等肾脏疾病的观察报道。也没有采用与扶正化瘀方相同3味药以上的复方制剂，包括胶囊、片剂或冲剂等，用于肾纤维化防治的报道。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于研究上述中药“扶正化瘀胶囊”的药效，进一步开发其在制备改善肾纤维化的中药制剂中的应用。

本发明提供了一种改善肾纤维化的中药制剂，该制剂的配方组成与中国专利99113887.2中相同，包括下述重量配比的组份制成每1000粒胶囊内含：桃仁50-250、丹参300-700、绞股兰200-600、发酵虫草菌粉150-450、松花粉50-250、五味子50-250、淀粉适量。

制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是：

桃仁100-200、丹参500-600、绞股兰300-500、发酵虫草菌粉200-300、松花粉100-200、五味子100-200、淀粉适量。

本发明药物的最佳重量(份)配比是：

桃仁130、丹参530、绞股兰400、发酵虫草菌粉260、松花粉130、五味子130、淀粉适量。

将上述各组分制成本发明药物胶囊制剂的生产方法是：

称取丹参、桃仁、绞股兰加水煎煮，合并煎液，取上清液，浓缩成浸膏，冷却，加乙醇，沉淀，滤过；另称取发酵虫草菌粉，五味子加乙醇热回流，冷却，合并乙醇液，滤过，滤液浓缩干燥；另称取松花粉加入乙醇温浸，合并出浸出液，浓缩干燥成干膏，取上述三种干膏，混合粉碎，加淀粉适量，混匀，灌装胶囊，即得。

本发明的制剂经药理药效研究，具有能改善肾纤维化的新用途，其试验结果如下：

a.药理模型：采用含氯化汞的饲料，口服喂养大鼠8周，诱导大鼠肾间质纤维化。

b.药效作用：扶正化瘀方明显改善肾间质纤维化大鼠的肾功能，降低血清尿素氮与肌酐。显著减轻模型大鼠肾组织胶原(羟脯氨酸)含量，并显著提高模型大鼠肾组织超氧化物歧化酶(SOD)活性与降低丙二醛(MDA)含量，具有良好的抗肾组织脂质过氧化作用。表1。

表1扶正化瘀方对重金属中毒大鼠血清肾功能、肾组织胶原含量及脂质过氧化的影响

                       肾功能         肾脏胶原         肾组织脂质过氧化组别    n    血清          血清肌酐       肾组织         肾组织       肾组织

         BUN(mmol/L)   (μmol/L)      Hyp(μg/g)     SOD(NU/ml)   MDA正常组  9    6.6±0.3      30.2±16.7     258.7±28.6    275.4±29.6  39.1±4.4模型组  9    15.6±4.4     139.8±14.9    970.9±63.1    220.2±44.8  57.2±21.2治疗组  12   8.6±2.9      106.2±22      793.7±66.7    284.1±68.6  44.8±10.5肾组织病理检查发现，扶正化瘀方显著减轻模型大鼠肾组织小管炎症，减轻模型大鼠肾间质胶原沉积量，图1，图2。

药理小结：扶正化瘀方显著改善肾纤维化大鼠的肾功能，减轻肾上管炎症坏死，减少肾脏胶原生成与沉积，减轻肾组织脂质过氧化。具有良好的抗重金属中毒与肾间质纤维化作用，其主要作用机理之一在于抗肾组织过氧化。

上述结果表明本发明的中药制剂具有改善肾纤维化的新用途。

本发明的中药组合物可用于制备改善纤维的药物制剂。

附图说明：1、图1-1肾组织HE染色正常组，图1-2肾组织PASM胶原染色正常组；2、图2-1肾组织HE染色模型组，图2-2肾组织PASM胶原染色模型组；3、图3-1肾组织HE染色扶正化瘀方治疗组，图3-2肾组织PASM胶原染色扶正化瘀方治疗组。

上图中肾组织HE染色，模型组肾小管细胞变性、间质炎性细胞浸润，扶正化瘀方治疗后明显好转。肾组织PASM胶原染色，模型组肾小管坏死、间质纤维增生，扶正化瘀方治疗后明显好转。

具体实施方式：

实施例1、

秦xx，男，55岁，农民，因″腹部不适，肠鸣腹泻二十余日″于2002年12月20日收入院，住院号：457181。2001年11月因尿中泡沫增多，尿中有蛋白，在当地医院查血肌肝(SCR)：179μmol/l，尿素氮(BUN)：8.3mmol/l。B超示″右肾缩小，内有结石，皮髓质分界不清，皮质变薄，回声增强，″后复查尿蛋白一直半个加或阴性。

否认幼时浮肿史，否认高血压史，否认肝炎，伤寒，结核病病史，否认家族性肾脏病病史，无青霉素过敏史。20多天前，服中药后出现腹部不适，恶心，肠鸣即腹泻，每日25次，为黄色稀便，无粘冻脓血便，无黄疸黑便，无里急后重。

入院时右肾叩击痛可疑，左侧阴性，肝右肋下可及质软，脾肋下未及。腹腔B超：″胆囊符合慢性炎症变，右肾缩小，肝、脾、左肾未见异常″心脏彩超正常，血常规、粪常规、生化全套、尿本周蛋白、ANA系列、HB_sAG均阴性。尿β₂-MG：9μg/h，血β₂-MG：5.6mg/lCCR：50ML/分，全胸片、胸部CT均示″右下肺陈旧性结核已钙化″。EKG：STT在2、3、V5到6导联低平″。肠镜示：慢性结肠炎。

诊断：间质性肾炎、慢性结肠炎。

治疗：扶正化瘀方(胶囊)，5片，3次/日，连续服用3个月。结肠炎予以对症处理。

3月后复查，右肾叩击痛阴性，尿中泡沫消失。尿蛋白(-)或(±)。尿β₂-MG：4μg/h，血β₂-MG：2.6mg/l，SCR：130μmol/l，BUN：6.0mmol/l，B超提示右肾缩小。

实施例2

许忠兴，男，64岁农民，因″口干，多饮，多食八年，排尿困难五年加重十天″于2002年10月19日收入院。住院号：457441，95年10月因发热、口干、多饮、多食去当地医院就诊发现血糖升高大于12mmol/L。

诊断为“II型糖尿病”，长服达美康、二甲双胍，血糖一度稳定，经常出现排尿因难约五年左右，诊断为前列腺肥大，2000年血压升高，2001年下半年出现尿蛋白++，门诊查血糖控制不佳。本次因排尿困难、尿频，查血肌酐升高而收入院。入院时T：37.4℃：BP：165100mmHg；EKG：窦速，左室肥大劳损，腹腔前列腺B超：前列腺增生，双侧肾脏轻度积水，膀胱壁毛；血常规正常，生化全套：ALT：44，BUN：9.7mmol/L，SCR：221μmol/L，尿β₂-MG：11μg/h，血β₂-MG：7.6mg/L；URIC：501；GLU：14；TCHOL：2.75；NA：153；CL：109；LDH：240(以上均为升高值)。入院后5月25日因急性尿潴留而行临时导尿一次。

诊断考虑：糖尿病，糖尿病肾病，高血压肾病，间质性肾炎，慢性肾衰。

治疗：扶正化瘀方(胶囊)，5片，3次/日，连续服用3个月。高血压、糖尿病予以降压、降糖对症处理。

复查尿蛋白(+)。尿β₂-MG：5.3μg/h，血β₂-MG：3.8mg/l，BUN：6.5mmol/L，SCR：143μmol/L，B超提示前列腺肥大，双肾稍缩小，无积水。