手性氨基醇配体及其在端炔对亚氨的不对称加成中的应用

摘要

本发明提供了一类新的手性配体(1R，2R)－2－N，N－取代－1－(4－取代苯基)－3－O－取代－1－丙醇，其结构通式如下：其中R1，R2是氨基保护基，R3是氧保护基；Z是H，吸电子基团或推电子基团。该配体应用于不对称合成，尤其是通过其应用于不对称合成DPC961和DPC083的前体，采用的工艺方法为手性配体参与的炔铜或炔锌对三氟甲基亚氨的不对称加成，能够高效手性地合成HIV转移酶的一种高活性抑制剂DPC961和DPC083。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的手性配体及其用于端炔对亚氨的不对称加成的用途。

背景技术

人体免疫系统缺陷病毒(HIV，Human immunodeficiency virus)易发生突变，这会导致耐药性的产生。众所周知，已经有一些转移酶抑制剂药物被发现且用于HIV及类似病的治疗，比如azidothymidine or AZT。DPC 961和DPC 083是第二代HIV非核苷类转移酶抑制剂(NNRTIs，non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors)，与已经上市的转移酶抑制剂药物Efavirenz(Sustiva^TM)相比有更强的活性。DPC-961和DPC 083目前正在进行临床研究测试(Journal of MedicinalChemistry vol.43，NO.10，2000，2019-2030)。

已经有些方法被用于DPC 961和DPC 083的合成。这些已经报道的方法合成DPC 961和DPC 083是通过非对映体的分步重结晶拆分或着是通过底物控制的非对映选择性1，4-加成，这些方法均需要采用手性辅基(Journal of OrganicChemistry vol.68，no.3，2003，754-761；Tetrahedron Letter vol.41，2000，3015-3019)。最近，WO 2001070707报道了一个手性配体控制的不对称加成方法用于合成DPC961。然而在该方法中需使用大大过量的手性配体和大大过量的强碱(lithiumalkyl和LHMDS)，且反应需在零下20度进行，条件苛刻，不易工业化。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一类新的手性配体。

本发明还要解决的问题是提供上述配体用于不对称合成的应用，用于端炔对亚胺的不对称加成，产物的高光学活性及非常温和的反应条件使该工艺具有很好的工业化前景。尤其是用于直接合成光学活性的DPC 961和DPC 083的前体的工艺的应用，即通过新的手性配体氨基醇参与的炔铜或炔锌对三氟甲基亚氨中间体的不对称加成而生成产物叔氨，该化合物经简便的转化即生成产物HIV移酶抑制剂药物DPC 961和DPC 083。

本发明提供了一类新的手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代-1-取代苯基-3-O-取代-1-丙醇，其结构通式如下：其中R¹，R²是氨基保护基，R³是氧保护基；Z是H，吸电子基团或推电子基团。所述的吸电子基团推荐为卤代、CH₃O、OH、NO₂、CF₃、CH₃SO₂或者CH₃CH₂SO₂，所述的推电子基团推荐为烷基尤其是C₁～C₂₀的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，尤其推荐Z为H，Cl，Br，CH₃SO₂或者NO₂。

推荐R¹、R²＝Me.；Z＝NO₂.，进一步推荐R¹＝R²＝Me；Z＝NO₂；R³＝tBu尤其推荐R¹、R²＝Me；Z＝NO₂；R³＝t-Butyldimethylsilyl或Tr推荐的手性配体为如下结构的化合物：

进一步推荐的手性配体为如下结构的化合物：

其中R¹，R²，R³如前所述，进一步推荐R¹＝R²＝Me.

尤其推荐的手性配体为如下结构的化合物 

上述手性配体的合成以为原料经过常规的上保护基方法进行保护得到。上保护基的方法参照T.W. Greene et al.，Protectivegroups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley 1999。例如中的2位氨基可以在有机溶剂中先用相应的脂肪醛或芳香醛缩合再用还原剂还原实现氨基的保护，其中还原剂例如甲酸、NaBH₄、KBH₄LiAlH₄或Pd/C等；或者用R¹X或R²X在有机溶剂中和碱的作用下进行氨基保护，其中X为卤素；用异丁烯在酸催化下实现端羟基的叔丁基保护，或者用R³Cl实现端羟基的R³保护，得到上述配体；上述反应条件为常规的反应条件，所述的碱为无机碱或有机碱，例如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOH、NEt₃等。所述的有机溶剂例如：醇、卤代烷烃、醚等。具体例如，用甲醛和甲酸回流可以实现氨基双甲基保护，用苯甲醛缩合再用NaBH₄还原可以实现氨基的苄基保护。

本发明提供了上述手性配体的应用，用于不对称加成反应，包括用于端炔对亚胺的不对称加成。具体来说，可以用于不对称合成具有如下结构化合物的工艺：式中Y是H、吸电子基团或推电子基团，所述的吸电子基团推荐为卤代、CH₃O、OH、NO₂、CF₃、CH₃SO₂或者CH₃CH₂SO₂，所述的推电子基团推荐为烷基尤其是C₁～C₂₀的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，进一步推荐Y为H，Cl，Br，CH₃SO₂、CH₃CH₂SO₂、NO₂或者F，尤其推荐Y为Cl或者F。P是H或者氨基保护基，Rf是含氟烃基，推荐为C₁-C₂₀的含氟烷基，进一步推荐为C₁-C₄的含氟烷基，R是三烷基硅基，芳基、烷基或者环烷基，推荐为C₁-C₂₀的烷基或环烷基，进一步推荐为C₁-C₄的烷基或环丙烷，所述的芳基推荐为苯基、萘基、取代苯基、含N、S或O的杂芳基例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基等；包括如下步骤：(a)将手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代-1-取代苯基-3-O-取代-1-丙醇，具有如下结构式中R¹，R²，R³；Z如前所述；与一种端炔以及金属盐混合于有机溶剂中，再加入有机碱，所述的端炔为，R如前所述；(b)加入如下结构的底物式中Y、P、Rf如前所述；反应式如下：

反应推荐加入质子源淬灭反应，然后分离得到产物。所述的质子源推荐饱和氯化铵水溶液，水，稀或者浓盐酸，或者柠檬酸水溶液。

上述方法中配体与底物亚氨的反应摩尔配比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。

上述方法中金属盐与底物亚氨的反应摩尔配比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。

上述方法中配体与端炔的摩尔比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。

所述的金属盐推荐为锌盐或铜盐，进一步推荐为Zn(II)或Cu盐，更进一步推荐为ZnCl₂，ZnBr₂，ZnF₂，ZnI₂，Zn(OTf)₂，Zn(SO₃CF₂H)₂，CuCl₂，CuBr₂，Cu(OTf)₂CuCl，CuBr，CuI，CuOTf，尤其推荐为Zn(OTf)₂或者Zn(SO₃CF₂H)₂.

有机碱推荐为氮原子上含有孤对电子的胺，进一步推荐MeNiPr₂，HNEt₂，NiPr₃，Pyridine，piperidine，EtNiPr₂，NBu₃，NEt₃，尤其推荐为NEt₃。

有机碱与底物亚氨的反应摩尔配比1-4∶1，推荐为3∶1

上述方法中有机溶剂推荐为非质子性溶剂或醚，进一步推荐为THF，dioxane，Et₂O，benzene，DME，toluene，n-hexane，and cyclohexane或者它们的混合物，尤其推荐的溶剂为甲苯。

上述方法中反应温度为0℃与100℃之间，推荐为0℃与50℃，尤其推荐反应温度为20～40℃。推荐本发明的配体用于不对称合成具有如下结构化合物的工艺：反应式如下：式中P，Rf如前所述；进一步推荐本发明的配体用于不对称合成如下结构化合物的工艺，反应式如下：尤其推荐本发明的配体应用于合成如下结构化合物的工艺包括如下步骤：(a)推荐在20～40℃时，将手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代-1-(4-取代苯基)-3-O-取代-1-丙醇，具有如下结构其中R¹，R²是氨基保护基，R³是氧保护基；R¹，R²推荐为甲基，R³推荐为叔丁基，Z推荐为H，Cl，Br，CH₃SO₂或者NO₂；与端炔以及Zn(II)盐或Cu盐混合于有机溶剂中，推荐溶于非质子性溶剂，再加入一种有机碱，其中端炔如前所述，推荐为环丙基乙炔，铜盐或二价锌盐推荐为三氟甲磺酸锌，质子性溶剂推荐为甲苯，有机碱推荐为三乙胺，(b)加入有如下结构的底物，推荐反应10小时，(c)加入质子源淬灭反应；(d)分离得到产物.

除非另外说明，本发明所述的烷基指支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；推荐烷基为1到20个碳数，进一步推荐为1到4碳数的支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。卤素为氟、氯、溴或碘。

本发明中，R¹和R²是任何合适的氨基保护基包括但不限于烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基等。上述氨基保护基推荐为C₁-C₂₀的烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基等。所述的烷基或苄基上的取代基推荐苯基、萘基、卤代、硝基、C₁～C₃羟基、C₁～C₃羟烷基、C₁～C₃烷氧基、CN等。P，R¹和R²例如C₁-C₄的烷基，有C₁-C₄的烷基取代或无取代的苄基；对甲氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基；2，4二氯苄基；2，-二甲氧基苄基；或N-三甲基硅基保护基，其他的氨基保护基参照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley 1999，pp.494-653.推荐的氨基保护基为对甲氧基苄基。

本发明中，P是H或者任何合适的氨基保护基，氨基保护基如上所述。

本发明中，R³是任何合适的氧保护基包括但不限于烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基等。上述氧保护基推荐为C₁-C₂₀的烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基。所述的烷基或苄基上的取代基推荐苯基、萘基、卤代、硝基、C₁～C₃羟基、C₁～C₃羟烷基、C₁～C₃烷氧基、CN等。R³例如C₁-C₄烷基、二苯甲基、叔丁基二甲基硅基、有C₁-C₄烷基取代或无取代的苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、2，4二氯苄基、2，4-二甲氧基苄基对甲氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基；2，4二氯苄基；2，4-二甲氧基苄基；或叔丁基二甲基硅基保护基。其他的氧保护基参照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley 1999，pp.17-245.推荐的氧保护基为叔丁基。

本发明提供的配体可进一步应用于DPC 961和DPC 083的合成，合成方法为：DPC 961经还原后得到DPC 083(Journal of Medicinal Chemistry vol.43，NO.10，2000，2019-2030)。

本发明提供了一种新的配体，该配体应用于不对称合成，尤其是通过该配体参与的炔铜或炔锌对三氟甲基亚氨中间体的不对称加成而生成产物炔丙氨，ee值高达99％，产物的高光学活性及非常温和的反应条件以及反应中的手性配体可很方便回收重复使用，这些优点使该工艺具有很好的工业化前景。该化合物经简便的转化即生成产物HIV移酶抑制剂药物DPC 961和DPC 083。

以下实施例有助于理解本专利但不限于此范围。

实施例1

(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇的制备：

参照文献Jiang，B.；Chen，Z.L.；Tang，X.X.Org.Lett.2002，4，3451.合成

实施例2

(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：

0-5℃下，将浓硫酸0.8g滴加入(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(1.8g，7.5mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中。保持0-5℃下通入异丁烯气体一个小时。再滴加入浓硫酸0.2g，混合物回到室温剧烈搅拌反应5-7h并且连续通入异丁烯气体。混合物冷到0-5℃加入饱和K₂CO₃溶液。有机相干燥(Na₂SO₄)浓缩后重结晶纯化得配体1.44g(65％).mp 100.0-101.3℃；[α]_D²⁰＝+23.5(c，1.00，CHCl₃)；FTIR(KBr)3333，2972，1606，1523，1357，1197，861cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(d，J＝9.9Hz，1H)，3.34(dd，J＝3.0Hz，and 9.9Hz，1H)，3.21(dd，J＝6.5Hz，and 10Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.47(s，6H)，1.06(s，9H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ150.6，147.6，128.46，123.49，73.3，70.3，69.8，56.0，41.8，27.4；MS(EI)m/e 223(M+-73，3)，209(21)，144(68)，88(100)，71(10)，57(31)；Anal.calcd.for C₁₅H₂₄N₂O₄：C，60.81；H，8.11；N，9.46.Found：C，60.72；H，8.26；N，914.

实施例3(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(1.946g，8.1mmol)溶解于CH₂Cl₂(30mL)，0℃下加入TBDMSCl(1.28g，5.3mmol)和咪唑(1.4g，20.6mmol)混合物搅拌过夜后处理得产品2.72g.FTIR(KBr)3344，2954，1606，1525，1349cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25-8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.6-7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(d，J＝9.7Hz，1H)，3.77-3.6(dd，J＝11.3Hz，2.7Hz 1H)，3.5-3.45(dd，J＝11.3Hz，6.0Hz 1H 2.50(m，7H)，1.85(s，8H)，0.1(s，6H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ150.2，147.4，128.0，123.3，69.0，57.1，41.6，25.7，17.9，-5.9；MS(EI)m/e297(M+-57，0.3)，209(8.2)，202(100).Anal.calcd.for C₁₇H₃₀N₂O₄Si：C，57.60；H，8.53；N，7.90.Found：C，57.82；H，8.18；N，7.77.

实施例4

(1R，2R)-3-三苯甲氧基-2-N，N二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(1.946g，8.1mmol)溶解于CH₂Cl₂(50mL)，0℃下加入三苯基氯甲烷(3.34g，12mmol)和三乙氨(2mL)混合物搅拌过夜后处理得产品4.8g.FTIR(KBr)3344，2954，1606，1525，1349cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.09-8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.17(m，5H)，4.27(d，J＝10.0Hz，1H)，3..28(dd，J＝10.2Hz，6.4Hz 1H)，3.01(dd，J＝10.7Hz，3.9Hz 1H)，2.71(m，1H)，2.45(s，6H)，0.1(s，6H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ150.1，147.6，143.6，128.9，128.8，128.7，128.6，128.4，128.1，127.9，127.8，127.3，123.7，87.7，70.9，70.6，58.6，41.6

实施例5

(1R，2R)-2-N-苄基-N-甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇的制备：

(1R，2R)-2-氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(2.12g，10mmol)和苯甲醛(1.2g，10.5mmol)加入甲醇(10mL)中，再加入CuSO₄(0.2g)。混合物回流反应7hr，冷却到室温，过滤，滤液中加入THF(10mL).然后分批加入NaBH₄(0.4g)。混合物回流反应2hr后冷却.加入5％HCl酸化溶液。用乙醚萃取浓缩.残余物与HCHO(10mL)和HCOOH(10mL)回流反应8hr.冷却，用NaOH中和。CH₂Cl₂萃取，NaSO₄干燥再重结晶纯化后得1.2g产品直接下步反应。

实施例6

(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N-苄基-N-甲氨基-1-(对硝苯基)-1-丙醇：

(1R，2R)-2-N-苄基-N-甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(632mg)溶解于CH₂Cl₂(15mL)中，冷至0℃下再加入叔丁基二甲基氯硅烷(300mg，2mmol)和嘧唑(136mg，2mmol)。混合物反应过夜.后处理得产品600mg。FTIR(KBr)3344，2972，1606，1525，1348cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.31(m，5H)，4.70(d，J＝9.6Hz，1H)，4.04(d，J＝13.0Hz，1H)，3.77-3.55(m，3H)，2.70(m，1H)，2.43(s，3H)，0.90(s，9H)，0.01(s，6H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ150.6，147.6，138.46，129.2，128.8，128.4，127.7，123.69，70.3，69.8，60.1，58.0，37.5，26.0，18.3，-5.4；MS(EI)m/e 415(M+-15，0.9)，278(100)，91(73)；

实施例7(1R，2R)-3-(三苯基甲氧基)-2-N-苄基-N-甲氨基-1-(对硝苯基)-1-丙醇：(1R，2R)-2-N-苄基-N-甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(380mg，1.2mmol)溶解于CH₂Cl₂(15mL)中，0℃下加入三苯基氯甲烷(334mg，1.2mmol)和Et₃N(0.2mL)。搅拌过夜后分离得产品500mg。mp 58.0-59.3℃；FTIR(KBr)3314，2926，1602，1521，1346cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.19(m，22H)，4.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.94(d，J＝13.0Hz，1H)，3.73(d，J＝6.8Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.06(m，1H)2.89(m，1H)，2.33(s，3H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ150.6，147.6，143.46，138.2，129.3，128.8，128.7，128.6，128.4，128.0，127.7 127.4，123.7，87.8，70.5，69.8，60.1，58.0，37.0；MS(EI)m/e 406(M+-152，24.9)，243(100)；Anal.calcd.for C₁₅H₂₄N₂O₄：C，77.42；H，6.09；N，5.02.Found：C，77.26；H，6.06；N，4.65..

实施例8(1R，2R)-3-(三苯基甲氧基)-2-N，N-二甲氨基-1-(苯基)-1-丙醇的合成

(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-1-(苯基)-1，3-丙二醇(1.95g，10mmol)溶于CH₂Cl₂(50mL)，0℃下加入三苯基氯甲烷(3.33g，12mmol)和三乙氨(2mL)室温搅拌过夜后处理得产品4.0g.FTIR(KBr)3344，2954，1609，1525，1349 cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26-7.06(m，20H)，4.87(d，J＝10.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.2Hz，6.4Hz 1H)，3.51(dd，J＝10.7Hz，3.9Hz 2H)，2.80(m，1H)，2.38(s，6H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ143.6，138.9，128-129(16C)，125.7-126.6(4C)，84.9，72.9，68.6，69.6，49.6，39.6.

实施例9(1R，2R)-3-(三苯基甲氧基)-2-N，N-二甲氨基-1-(对甲磺酰基苯基)-1-丙醇的合成(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-1-(对甲磺酰基苯基)-1，3-丙二醇(5.46g，20mmol)溶于CH₂Cl₂(80mL)，0℃下加入加入三苯基氯甲烷(6.8g，25mmol)和三乙氨(4mL)室温搅拌过夜后处理得产品9.10g。FTIR(KBr)3344，2954，1609，1525，1349 cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.48-7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12-7.04(m，15H)，4.86(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.2Hz，6.4Hz 1H)，3.56(dd，J＝10.2Hz，6.4Hz 2H)，2.94(s，3H)，2.81(m，1H)，2.38(s，6H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ143.8，143.0，138.6，135.0，129-126(16C)，84.9，72.9，69.6，68.0，49.6，41.0，39.6.

实施例10

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(2.96g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.3％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。

实施例11

DPC961得制备

N-对甲氧基苄基保护的DPC961(2mmol)溶于10％aqueous CH₃CN(10mL)，加入硝酸铈铵(4.4g，8mmol)。25℃反应4小时。体系用水稀释乙酸乙酯萃取。浓缩后得DPC961(80％产率).

实施例12

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.54g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(72％产率，99.1％ee).

实施例13

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-三苯基甲氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(4.82g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(76％yield，98.0％ee).

实施例14

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-三苯基甲氧基-2-N-苄基-N-甲基氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(5.58g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和氯化铵水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(80％yield，51.0％ee).

实施例15环丙基乙炔对亚氨的加成25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-三苯基甲氧基-2-N-苄基-N-甲基氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(5.58g，10mmol)和Cu(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(68％产率，98.0％ee).

实施例16

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2，N二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(354mg，1mmol)和Zn(OTf)₂(0.36g，1mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(0.21mL，1.5mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。稀盐酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品。(75％产率，98.1％ee).

实施例17

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-三苯基甲氧基-2-N-苄基-N-甲基氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(558mg，1mmol)和Cu(OTf)₂(0.36g，1mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(0.21mL，1.5mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(67％yield，45％ee)。

实施例18

叔丁基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.54g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入HNiPr₂(2.0mL)。一小时后加入叔丁基乙炔(1.3mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(45％yield，96.5％ee).

实施例19

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.54kg，10mol)和Zn(OTf)₂(3.6kg，10mol)溶于甲苯(10L)中。再加入三乙氨(2.0L，15mol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2L，12mol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69kg，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(90.9％yield，99.1％ee)

实施例20

苯乙炔对亚氨的加成25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(2.96g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于THF(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入苯乙炔(1.1mL，12mmol)和对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(91％yield，99.0％ee).

实施例21

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.54g，10mmol)和Zn(OTf)₂(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)，混合物50℃反应2hr再到25度，再加入对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(81％yield，97.1％ee).

实施例22

环丙基乙炔对亚氨的加成

25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.54g，10mmol)和ZnBr₂(2.3g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt₃(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)，混合物50℃反应2hr再到25度，再加入对甲氧基苄基保护的亚氨(3.69g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(31％yield，63.1％ee).