具有亚环烷基链的新环状化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:R代表基团ORa、SRa或Ra或环状基团;A为环状结构;G

说明书

本发明涉及具有亚环烷基链的新环状化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物。

在现有技术中，已知羟基或烷氧基环丙烷酰胺(WO 9209566，EP436199，US 5459150)和羟基或烷氧基环丁烷酰胺(US 5187192)被用作5-脂氧合酶抑制剂。

其它具有不饱和链的环丙烷酰胺或环丙烷硫代酰胺作为杀虫剂被描述过(EP 369762)。

用于治疗神经变性病的环丙烷-吲哚化合物(EP 568136)也已发现。

最后，一些出版物提及了具有环己烷链的酰胺化合物，它们作为中间体或合成产物(《印度化学杂志》(Indian J.Chem.)，1974，12(7)，第664-7页；《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jap.)，1968，41(12)，第3008-11页)。

本发明的化合物是新的，并且在褪黑激素能(melatoninergic)受体方面表现出了非常有价值的药理特征。

在近十年内，大量研究证实了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在许多病理生理现象和昼夜节律控制中的关键作用。然而，由于其代谢很快，所以半衰期很短。因此，人们的兴趣更多地集中在能提供给临床医师具有下述特征的褪黑激素类似物方面：它们在代谢上更稳定，具有激动剂或拮抗剂特征，并且可预期具有比此激素本身更好的疗效。

除了对昼夜节律疾病(《神经外科学杂志》(J.Neurosurg.)1985，63，第321-341页)和睡眠障碍(《精神药理学》(Psychopharmacology)，1990，100，第222-226页)具有有益作用外，褪黑激素能系统的配体在中枢神经系统方面具有有价值的药理特性，尤其是抗焦虑和精神抑制特性(《松果体分泌的神经药理学》(Neuropharmacology of PinealSecretions)，1990，8(3-4)，第264-272页)和止痛特性(《药物精神病学》(Pharmacopsychiat.)，1987，20，第222-223页)，以及用于治疗帕金森氏病(《神经外科学杂志》1985，63，第321-341页)和阿耳茨海默氏病(《大脑研究》(Brain Research)1990，528，第170-174页)。那些化合物还对下述方面显示活性：一些癌症(《褪黑激素-临床前景》，Oxford大学出版社，1988，第164-165页)，排卵(《科学》1987，227，第714-720页)，糖尿病(《临床内分泌学》(Clinical Endocrinology)，1986，24，第359-364页)，和治疗肥胖症(《国际饮食疾病杂志》(International Journal of EatingDisorders)，1996，20(4)，第443-446页)。

各种作用都是通过特异性褪黑激素受体的介导作用(intermediary)而行使的。分子生物学研究已经证实，存在大量能与这种激素结合的受体亚型(《药理科学进展》(Trends Pharmacol.Sci.)，1995，16，第50页；WO 97.04094)。对于多种物种，包括哺乳动物在内，已经能探测和表征一些所述受体。为了能更好地了解这些受体的生理功能，找到其有效的特异性配体非常有好处。此外，通过选择性地与一个或另一个这些受体相互作用，这类化合物可以成为优良的药物，以提供给临床医师来治疗与褪黑激素能系统有关的疾病，其中一些疾病在上面已经提及过。

本发明的化合物，除了是新的以外，还对褪黑激素受体有很强的亲合力，和/或对褪黑激素能受体亚型中的一些具有选择性。

本发明尤其涉及式(I)化合物：其中A代表：式(II)所示的环体系：其中X和Y可以相同或不同，并代表氧原子、硫原子或CH₂基团，D代表苯环或萘环，符号表示这些键可以是单键或双键，条件是要考虑原子的价数，其中R取代环体系D或含有X和Y的环，且G₁取代含有X和Y的环，或式(III)所示的环体系：其中Z代表氧原子，硫原子，CH₂基团或NR¹基团(其中R¹代表氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基，芳基或芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分是直链或支链)，D’代表苯环或吡啶环，符号的定义同上，其中R取代D’环，且G₁取代另一个环，应理解的是，除了基团R和G₁以外，式(II)或式(III)的环体系可以被1-3个相同或不同的选自Ra、ORa、羟基、CORa、甲酰基、COORa、羧基和OCORa的基团取代，其中Ra代表取代或未取代的、直链或支链(C₁-C₆)烷基；取代或未取代的、直链或支链(C₂-C₆)链烯基；取代或未取代的、直链或支链(C₂-C₆)炔基；直链或支链多卤代-(C₁-C₆)烷基；取代或未取代的(C₃-C₈)环烷基；取代或未取代的(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分是直链或支链的；取代或未取代的(C₃-C₈)环烯基；取代或未取代的(C₃-C₈)环烯基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分是直链或支链的；芳基；芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分是直链或支链的；杂芳基；或杂芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分是直链或支链的，R代表氢原子或卤素原子，或羟基，SH，Ra，ORa或S(O)_nRa基团，其中n是0、1或2，且Ra的定义同上，或，与携带它的碳原子以及相邻的碳原子形成式(IV)所示的环：其中E代表氧原子或-S(O)_n-基团，其中n的定义同上，其中所形成的环含有5-7个原子，可以含有一个或多个不饱和键，并且可以被一个或多个选自直链或支链(C₁-C₆)烷基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，羧基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基羰基，羟基和氧代的基团取代，G₁和G₂可以相同或不同，并且代表单键或亚烷基链-(CH₂)_t-(其中t是1、2、3或4)，未取代或被一个或多个相同或不同的选自羟基、羧基、甲酰基、Ra、ORa、COORa、CORa(其中Ra的定义同上)和卤素原子的基团取代，p是0、1、2、3或4，  q是0、1、2、3或4，  且1≤p+q≤4，B代表基团-NR¹aC(Q)R²a，-NR¹aC(Q)NR²aR³a或-C(Q)NR¹aR²a，其中R¹a、R²a和R³a可以相同或不同，可具有Ra的任一定义或可代表氢原子，且Q代表氧原子或硫原子，应理解的是：-应用于术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”的术语“取代的”表示这些基团被一个或多个相同或不同的选自羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链多卤代-(C₁-C₆)烷基、氨基和卤素原子的基团取代，-应用于术语“环烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基”和“环烯基烷基”的术语“取代的”表示这些基团的环状部分被一个或多个相同或不同的选自羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链多卤代-(C₁-C₆)烷基、氨基和卤素原子的基团取代，-“芳基”应理解为表示苯基、萘基或联苯基，它们可能被一个或多个相同或不同的选自羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链多卤代-(C₁-C₆)烷基、氰基、羧基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基羰基、硝基、氨基和卤素原子的基团取代，-“杂芳基”应理解为表示任何单环或多环芳族基团，其含有5-10个原子，并且含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，它们可能被一个或多个相同或不同的选自羟基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链多卤代-(C₁-C₆)烷基、氰基、羧基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基羰基、硝基、氨基和卤素原子的基团取代，条件是：-当A代表未取代或被一个甲氧基或一个甲基取代的萘基，G₁和G₂同时代表单键，且B代表或NHCOMe基团时，不可能使(q＝0且p＝4)或(q＝4且p＝0)，-当G₁代表单键，且p+q＝1时，A不能代表被一个或多个卤素原子取代的萘基，-当A代表在2-位被基团取代的吲哚基时，B不能代表脲基，-当A代表在2-位被羧基或烷氧基羰基取代的吲哚基，p是1且q是0(或q是1且p是0)，且G₁代表单键时，B不能代表CONHAr基团，其中Ar代表芳基，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。

在可药用酸中，可提及的非限制性实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等等。

在可药用碱中，可提及的非限制性实例是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等等。

本发明的优选化合物是其中p+q＝1的化合物。

优选的R取代基是基团Ra，ORa和SRa，更优选是Ra和ORa，其中Ra更优选代表直链或支链(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₈)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基，芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丙基乙基，苯基或苄基，

或优选其中R与携带它的碳原子及相邻的碳原子形成式(IV)所示的环的化合物，其中E代表，例如-Q-(CH₂)₂-，-Q-(CH₂)₃-，-Q-CH＝CH-，-Q-CH₂CH＝CH-，其中Q代表硫原子或氧原子。

本发明更优选涉及其中R代表ORa基团的化合物。

更有利的是，本发明涉及这样的化合物，其中A代表式(II)所示的环体系，此环体系在7-位被R取代且在1-位或2-位被G₁取代，或代表式(III)所示的环体系，此环体系在5-位被R取代且在3-位被G₁取代，A优选未被取代或在2-位或3-位(式II)或在2-位(式III)被基团取代(以及被R和G₁取代基取代)，此基团最优选为烷氧基、芳基或芳烷基。

G₁和G₂优选为单键或CH₂基团。

本发明更尤其涉及其中B代表基团-NHCORa或-CONHRa的化合物。

更有利的是，本发明涉及其中A被以下基团取代的化合物：-被式(V)所示的基团取代：其中n是0或1，且B’代表基团-NHCORa或-CONHRa(其中Ra的定义同上)，-被烷氧基、烷硫基或烷基取代，-和选择性地被烷氧基、芳基或芳烷基取代。

本发明还更尤其涉及：

萘、苯并二氢吡喃或苯并色满(benzochroman)化合物，其在1-位或2-位(式II)被式(V)所示基团取代，在7-位(式II)被基团Ra，ORa或SRa取代，并且在3-位(式II)选择性地被芳基或芳烷基取代或在2-位(式II)选择性地被烷氧基取代，

或苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或氮杂吲哚化合物，其在3-位(式III)被式(V)所示基团取代，在5-位(式III)被基团Ra，ORa或SRa取代，并且在2-位(式III)选择性地被芳基或芳烷基取代。

非常有利的是，本发明涉及萘化合物，其在1-位被式(V)所示基团取代，在7-位被基团ORa取代，并且在2-位选择性地被基团ORa取代或在3-位选择性地被芳基或芳烷基取代。

本发明更尤其涉及下述式(I)化合物：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丙酰胺N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丁酰胺N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]环丙烷羧酰胺N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丙酰胺N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丁酰胺N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丙酰胺N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丁酰胺N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]乙酰胺N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]丙酰胺N-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]丁酰胺式(I)化合物的优选构型是-G₁-A-R基团与-G₂-B-基团呈反式构型。

本发明优选化合物的对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐是本发明整体中的一部分。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(VI)化合物作为原料：其中R、A、G₁、G₂、p和q的定义同上，将式(VI)化合物活化成酰氯以后，或在偶合剂存在下，使其与胺HNR¹aR²a作用，其中R¹a和R²a的定义同上，生成式(I/a)化合物，式(I/a)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、R¹a、R²a、p和q的定义同上，

可以将式(I/a)化合物与硫化剂(thionisation agent)例如Lawesson’s试剂作用，获得式(I/b)化合物，式(I/b)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、R¹a、R²a、p和q的定义同上，或，将式(VI)化合物转化成相应的叠氮化物以后，进行库尔提斯重排，水解后生成式(VII)所示的胺：其中R、A、G₁、G₂、p和q的定义同上，将式(VII)化合物-与酰氯ClCOR¹a或相应的混合或对称的酸酐反应，其中R¹a的定义同上，生成式(I/c)化合物，式(I/c)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、R¹a、p和q的定义同上，然后可选择性地将式(I/c)化合物与式(VIII)化合物反应：

Ra-J    (VIII)其中Ra的定义同上，且J代表离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酰基，生成式(I/d)化合物，式(I/d)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、Ra、R¹a、p和q的定义同上，式(I/c)和(I/d)化合物的全体构成式(I/e)化合物，式(I/e)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、R¹a、R²a、p和q的定义同上，可以将式(I/e)化合物与硫化剂例如Lawesson’s试剂作用，生成式(I/f)化合物，式(I/f)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、R¹a、R²a、p和q的定义同上，或-将式(VII)化合物与式(IX)化合物作用：

Q＝C＝N-R¹a    (IX)其中Q和R¹a的定义同上，然后选择性地与式(VIII)化合物反应以生成式(I/g)化合物，式(I/g)化合物是式(I)化合物的特例：其中R、A、G₁、G₂、R¹a、R²a、R³a、Q、p和q的定义同上，

式(I/a)-(I/g)化合物构成了式(I)化合物的全体，可以用常规分离技术纯化，如果需要的话，可以用可药用酸或碱将其转化成其加成盐，并且可选择性地依据常规分离技术将其分离成其异构体。

原料化合物(VI)是市售的化合物，或对于本领域技术人员来说可通过常用的化学反应或通过文献中描述的化学反应容易地制备到。

已经证明，本发明的化合物和含有它们的药物组合物能用于治疗褪黑激素能系统障碍。

事实上，本发明化合物的药理学研究已经证实，其没有毒性，能高度选择性地与褪黑激素受体亲合，对中枢神经系统有显著活性，尤其是，已经发现其具有睡眠障碍方面的治疗特性，抗焦虑、抑制精神和止痛特性，以及在微循环方面的特性，这使得可以确定本发明的化合物能用于治疗紧张，睡眠障碍，焦虑，季节性情感性精神病，心血管病变，消化系统病变，时差(jetlag)导致的失眠和疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖症，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森氏病，老年性痴呆，与正常或病理性衰老有关的各种疾病，偏头痛，记忆遗失，阿耳茨海默氏病，以及脑循环障碍。在其另一活性方面，看来本发明化合物可用于治疗性机能障碍，具有排卵抑制特性和免疫调控特性，并且能用于治疗癌症。

本发明化合物优选用来治疗季节性情感性精神病，睡眠障碍，心血管病变，时差导致的失眠和疲劳，食欲障碍和肥胖症。

例如，本发明化合物可用来治疗季节性情感性精神病和睡眠障碍。

本发明还涉及单独含有至少一种式(I)化合物，或含有至少一种式(I)化合物与一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

在本发明的药物组合物中，尤其可提及的是适于口服、非肠道、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的组合物，尤其是片剂或糖衣丸，舌下片，小药囊，药包，明胶胶囊，glossette，锭剂，栓剂，膏霜，软膏，皮肤用凝胶和可饮用或可注射安瓿剂。

给药剂量根据病人的性别，年龄和体重，给药途径，治疗的适应征的特性，或与治疗有关的任何因素的不同而不同，每24小时给药0.01mg-1g，一次或分多次给药。

下面的实施例是举例说明本发明，不是以任何方式来限制本发明。下述制备例制备出了制备本发明化合物所用的合成中间体。制备例1：反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙胺步骤A：(7-甲氧基-1-萘基)甲基乙酸酯

在2升的烧瓶中，将48.6g(0.225mol)[7-甲氧基(萘-1-基)]乙酸溶在700ml苯/300ml乙酸的混合物中，在氢气下回流以将混合物脱气。在室温下加入100g(1当量)乙酸高铅。把反应混合物在60-70℃加热，在此温度下剧烈放出气体(释放CO₂)，接下来在沸腾温度下加热30分钟。将反应混合物真空浓缩，趁热加到CH₂Cl₂(200ml)中；搅拌下缓慢地加入500ml乙醚。将生成的大量乳白色沉淀用硅藻土过滤，并且用乙醚漂洗。用5％的碳酸氢钠冰冷溶液将乙醚相碱化，用水中和，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到油状物，当冷却时，油状物会缓慢再结晶。步骤B：(7-甲氧基-1-萘基)甲醇

将34.5g(0.15mol)步骤A所得化合物溶在300ml甲醇中。在剧烈搅拌下，加入溶在35ml水中的35g(4当量)氢氧化钾。在室温下搅拌3小时后，用冰/浓盐酸混合物将反应混合物水解。过滤生成的乳白色沉淀，用冰冷的水洗涤几次，在干燥器中用P₂O₅干燥。用CH₂Cl₂/环己烷混合物重结晶标题醇，得到了白色针状晶体。步骤C：7-甲氧基-1-萘甲醛

将19.2g(0.1mol)步骤B所得化合物溶在300ml CH₂Cl₂中。在氩气下，将65g(7.5当量)氧化锰分三批加入(t＝0：25g，t＝3小时：25g，t＝24小时：15g)。又过了24小时后，醇已全部被氧化。然后将混合物用硅藻土过滤以除去无机化合物，用CH₂Cl₂漂洗，用二氧化硅过滤，得到了油状物，冷却时油状物会固化。步骤D：3-(7-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯酸乙酯

在515mg(1.2当量)NaH(60％，在油中)存在下，将2g(10.7mmol)步骤C所得化合物的20ml无水THF溶液置于25ml无水THF和2.5ml(1.2当量)膦酰基乙酸三乙基酯中。在室温下搅拌3小时，轻度回流过夜，得到了深色油状物。步骤E：3-(7-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯酸

在室温下，将溶在150ml乙醇中的8.4g(32.8mmol)步骤D所得酯在40ml 2 N的氢氧化钠溶液存在下搅拌3小时，回流过夜，得到了此标题酸，为白色固体。步骤F：N-甲氧基-N-甲基-3-(7-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯酰胺

在3g Na₂CO₃存在下，将由6.5g(28.5mmol)步骤E所得酸和5ml草酰氯得到的酰氯滴加到氯化N，O-二甲基羟胺(5.6g)在CH₂Cl₂/H₂O混合物中的悬浮液中。获得了此保护的酸，为浅黄色固体。步骤G：反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙烷羧酰胺

将溶在30ml DMSO中的5.8g(21.4mmol)步骤F所得化合物加到内鎓盐的悬浮液中，所述内鎓盐悬浮液是用趁热溶在50ml DMSO中的10.6g(2当量)Me₃SOI和1.25g NaH生成的。在室温下搅拌15小时，并在50℃搅拌4小时后，获得了此标题环丙烷酰胺，为棕色油状物。步骤H：反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙烷羧酸

将6g(21mmol)步骤G所得化合物的50ml无水乙醚溶液和15.4g叔丁醇钾在室温下搅拌2天。收集到了3.2g浅棕色固体，不用纯化直接反应。步骤I：反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙胺

将1.5g(6.2mmol)步骤H所得酸和770μl(1.3当量)氯甲酸乙酯在三乙胺存在下在丙酮中生成混合酸酐，然后用550mg(1.3当量)叠氮化钠处理。然后将酰基叠氮在40ml无水甲苯中于80℃进行重排反应，以生成异氰酸酯。在室温下，将此异氰酸酯在20％的盐酸水溶液中搅拌36小时，以生成标题胺。

下述制备例的化合物是使用相同方法制备的：制备例2：反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙胺制备例3：反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙胺制备例4：反式-2-(5-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)-1-环丙胺制备例5：反式-2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-1-环丙胺制备例6：反式-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-环丙胺制备例7：反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)-1-环丙胺制备例8：反式-2-(5-甲氧基-2-苄基苯并[b]呋喃-3-基)-1-环丙胺制备例9：反式-2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)-1-环丙胺制备例10：反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-1-环丙胺制备例11：反式-2-(5-甲氧基-2-苄基苯并[b]噻吩-3-基)-1-环丙胺制备例12：反式-2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-环丙胺制备例13：反式-2-{7-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-萘基}-1-环丙胺制备例14：反式-2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-环丙胺制备例15：反式-2-(2，3-二氢-1H-苯并[f]色烯-10-基)-1-环丙胺制备例16：反式-2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)-1-环丙胺制备例17：反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙烷甲腈步骤A：3-(2-甲氧基-1-萘基)-2-丙烯腈

在1.3g(1.2当量)NaH(60％，在油中)存在下，在15ml无水THF中由5g(26.85mmol)2-甲氧基萘甲醛的30ml无水THF溶液和6.5ml(1.2当量)二乙基氰基甲基膦酸酯开始，获得了标题产物，为白色固体。步骤B：反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙烷甲腈

将溶在50ml DMSO中的5g(23.9mmol)步骤A所得化合物滴加到内鎓盐中，所述内鎓盐是由在20ml DMSO中用7.9g(1.5当量)碘化三甲基氧化锍和1.15g(1.2当量)NaH(60％，在油中)生成的。获得了标题化合物，为油状物，用硅胶进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇98/2)。下述制备例的化合物是使用相同方法制备的：制备例18：反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙烷甲腈制备例19：反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙烷甲腈制备例20：反式-2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-环丙烷甲腈制备例21：反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)-1-环丙烷甲腈制备例22：反式-2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)-1-环丙烷甲腈制备例23：反式-2-{5-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苄基]苯并[b]噻吩-3-基}-1-环丙烷甲腈制备例24：反式-2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-环丙烷甲腈制备例25：反式-2-(2，3-二氢-1H-苯并[f]色烯-10-基)-1-环丙烷甲腈制备例26：反式-2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)-1-环丙烷甲腈制备例27：3-(2-甲氧基-1-萘基)环丁胺

将0.1mol环丁烯酮的50ml THF溶液滴加到用1-溴-2-甲氧基萘(0.1mol)和2.5g镁在200ml THF中形成的格氏试剂中。搅拌反应混合物。反应结束后，用3N的盐酸中止反应，用200ml乙醚稀释后，搅拌1小时。接下来用乙醚萃取，将有机相真空浓缩，得到了相应的环丁酮，用羟胺再溶解。形成肟以后，将混合物用阮内镍氢化，生成了标题胺。

制备例28和29的化合物是用合适的原料，按照制备例27所述的方法制备的：制备例28：3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)环己胺制备例29：3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)环戊胺制备例30：2-[(7-甲氧基-1-萘基)甲基]环丙胺

此化合物是按照制备例1，步骤D-I的方法以2-(7-甲氧基-1-萘基)乙醛为原料制备到的。制备例31：2-[(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)甲基]环丙烷甲腈

此化合物是按照制备例17的方法，以2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙醛为原料制备到的。制备例32：2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)环丙烷羧酸步骤A：2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)环丙烷甲腈

此化合物是按照制备例17的方法，以2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)乙醛为原料制备到的。步骤B：2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)环丙烷羧酸

将步骤A所得化合物在酸性或碱性介质中水解以获得此化合物。

制备例33和44的化合物是按照制备例32的方法制备的：制备例33：2-{[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}环戊烷羧酸制备例34：2-[(5-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]环丁烷羧酸

制备例35-38的化合物是按照制备例1中的方法得到的，但是用适当的原料进行环加成反应来替代原步骤G。制备例35：2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)环己基胺制备例36：2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)环丁基胺制备例37：2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)环丁基胺制备例38：2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)环戊基胺实施例1：N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺

在碳酸钠存在下，将350mg制备例1所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(5∶5ml)混合物中。在0℃，滴加247μl(1.5当量)乙酸酐。将得到的酰胺粗产物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)，得到了白色固体，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：136℃元素微分析：

              ％C    ％H    ％N理论值+1/5 H₂O 74.31    6.62    5.41实测值            74.32    6.69    5.44实施例2：N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丙酰胺

在碳酸钠存在下，将400mg制备例1所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(5∶5ml)混合物中。在0℃，滴加1.5当量的丙酸酐。将得到的酰胺粗产物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)，得到了白色固体，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：125℃元素微分析：

       ％C   ％H   ％N理论值    75.55    6.92    5.34实测值    75.15    7.01    5.14实施例3：N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丁酰胺

在146μl(1.5当量)三乙胺存在下，将150mg(0.7mmol)制备例1所得化合物溶在10ml无水CH₂Cl₂中。在0℃通入氩气条件下，滴加87μl(1.2当量)丁酰氯。搅拌1小时后，将反应混合物水解，用CH₂Cl₂萃取酰胺。在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)后，把得到的白色固体在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：119℃元素微分析：

      ％C    ％H   ％N理论值    76.32    7.42    4.94实测值    76.17    7.57    4.96实施例4：N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]环丙烷羧酰胺

在141μl(1.5当量)三乙胺存在下，将180mg(0.7mmol)制备例1所得化合物溶在10ml无水CH₂Cl₂中。在0℃通入氩气条件下，滴加84μl(1.2当量)环丙烷碳酰氯。搅拌1小时后，将反应混合物水解，用CH₂Cl₂萃取酰胺。在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)后，把得到的白色固体在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：165℃元素微分析：

      ％C    ％H   ％N理论值    76.84    6.80    4.98实测值    76.29    6.92    4.97实施例5：N-[反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺

在碳酸钠存在下，将400mg(1.64mmol)制备例2所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加200μl(1.5当量)乙酸酐。将得到的酰胺粗产物在二氧化硅中进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇90∶10)，把得到的白色固体在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：128℃元素微分析：

      ％C    ％H   ％N理论值    71.49    6.66    4.90实测值    70.99    6.74    4.88实施例6：N-[反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丙酰胺

在碳酸钠存在下，将500mg(2mmol)制备例2所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加215μl(1.2当量)丙酸酐。将得到的酰胺粗产物在二氧化硅中进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇98∶2)，得到了白色固体，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：135℃元素微分析：

               ％C    ％H    ％N理论值+1/3 H₂O  70.81    6.93    4.59实测值             70.86    7.00    4.58实施例7：N-[反式-2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丁酰胺

在碳酸钠存在下，将100mg制备例2所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加43μl(1.2当量)丁酸酐。将得到的酰胺粗产物在二氧化硅中进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)，得到了油状物，在室温下会缓慢结晶，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。实施例8：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺

在碳酸钠存在下，将500mg制备例3所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加332μl(1.5当量)乙酸酐。将得到的酰胺粗产物在硅胶柱上进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇90∶10)，得到了会以白色晶体缓慢结晶的油状物，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：155℃元素微分析：

      ％C    ％H   ％N理论值    75.29    6.66    5.49实测值    75.35    6.65    5.39实施例9：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丙酰胺

在碳酸钠存在下，将450mg制备例3所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴400μl(1.5当量)丙酸酐。将得到的酰胺粗产物在二氧化硅中进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)，得到了会以浅棕灰色晶体缓慢结晶的油状物，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：144℃元素微分析：

      ％C    ％H   ％N理论值    75.55    6.92    5.34实测值    75.72    6.92    5.17实施例10：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]丁酰胺

在碳酸钠存在下，将400mg制备例3所得化合物溶在CH₂Cl₂/H₂O(10∶10ml)混合物中。在0℃，滴加460μl(1.5当量)丁酸酐。将得到的酰胺粗产物在二氧化硅中进行色谱纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)，得到了白色固体，将其在己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶。熔点：113℃元素微分析：

      ％C    ％H   ％N理论值    76.32    7.42    4.94实测值    76.23    7.40    4.94实施例11：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]乙酰胺

将1.6ml(5当量)乙酸酐和一刮勺阮内镍加到700mg(3.1mmol)制备例17所得化合物的20ml THF溶液中。在室温氢气氛下24小时后，将剩余物在硅胶柱中进行色谱纯化(洗脱液CH₂Cl₂；CH₂Cl₂/异丙醇95∶5)，得到了所要酰胺，为油状物，其结晶生成白色固体，将所得白色固体在CH₂Cl₂/己烷混合物中重结晶。熔点：96℃实施例12：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]丙酰胺

将1ml(3当量)丙酸酐和一刮勺阮内镍加到600mg(3.1mmol)制备例17所得化合物的20ml THF溶液中。在50℃氢气氛下5小时后，将剩余物在硅胶柱中进行色谱纯化(洗脱液CH₂Cl₂；CH₂Cl₂/异丙醇98∶2)，得到了标题化合物，为无色油状物。元素微分析：

               ％C    ％H    ％N理论值+1/5 H₂O  75.34    7.38    4.88实测值             75.35    7.66    4.67实施例13：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]丁酰胺

将1.2ml(3当量)丁酸酐和一刮勺阮内镍加到550mg(2.5mmol)制备例17所得化合物的20ml THF溶液中。在50℃氢气氛下4小时后，将剩余物在硅胶柱中进行色谱纯化(洗脱液CH₂Cl₂；CH₂Cl₂/异丙醇98∶2)，得到了标题化合物，为无色油状物。元素微分析：

               ％C     ％H   ％N理论值+1/4 H₂O  75.60    7.68    4.64实测值             75.63    7.86    4.37

实施例14-17是按照实施例1的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例14：N-[反式-2-(5-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)环丙基]乙酰胺

原料：制备例4的化合物实施例15：N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)环丙基]乙酰胺

原料：制备例7的化合物实施例16：N-[反式-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺

原料：制备例12的化合物实施例17：N-[反式-2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)-1-环丙基]乙酰胺

原料：制备例16的化合物

实施例18-20是按照实施例2的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例18：N-[反式-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-环丙基]丙酰胺

原料：制备例6的化合物实施例19：N-[反式-2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-1-环丙基]丙酰胺

原料：制备例9的化合物实施例20：N-[反式-2-{7-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-萘基}-1-环丙基]丙酰胺

原料：制备例13的化合物

实施例21-23是按照实施例3的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例21：N-[反式-2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)环丙基]丁酰胺

原料：制备例5的化合物实施例22：N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)环丙基]丁酰胺

原料：制备例10的化合物实施例23：N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环丙基]丁酰胺

原料：制备例14的化合物

实施例24-26是按照实施例4的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例24：N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)环丙基]-1-环丙烷羧酰胺

原料：制备例7的化合物实施例25：N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苄基苯并[b]噻吩-3-基)环丙基]-1-环丙烷羧酰胺

原料：制备例11的化合物实施例26：N-[反式-2-(2，5-二氢-1H-苯并[f]色烯-10-基)环丙基]-1-环丙烷羧酰胺

原料：制备例15的化合物

实施例27-30是按照实施例11的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例27：N-[反式-2-(2-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]乙酰胺

原料：制备例17的化合物实施例28：N-[反式-2-(5-甲氧基-3-苯基-1-萘基)-1-环丙基甲基]乙酰胺

原料：制备例20的化合物实施例29：N-[反式-2-{5-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苄基]苯并[b]噻吩-3-基}甲基]乙酰胺

原料：制备例23的化合物实施例30：N-{反式-[2-(2，3-二氢-1H-苯并[f]色烯-10-基)-1-环丙基]甲基}乙酰胺

原料：制备例25的化合物

实施例31-34是按照实施例12的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例31：N-[反式-(2，7-二甲氧基-1-萘基)-1-环丙基甲基]丙酰胺

原料：制备例18的化合物实施例32：N-[反式-2-(5-甲氧基-2-苯基苯并[b]呋喃-3-基)环丙基甲基]丙酰胺

原料：制备例21的化合物实施例33：N-{反式-[2-(5-甲氧基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环丙基]甲基}丙酰胺

原料：制备例24的化合物实施例34：N-{反式-[2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-10-基)环丙基]甲基}丙酰胺

原料：制备例26的化合物

实施例35和36是按照实施例13的方法，以适当的制备例化合物为原料制备到的：实施例35：N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)环丙基甲基]丁酰胺

原料：制备例19的化合物实施例36：N-[反式-2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)环丙基甲基]丁酰胺

原料：制备例22的化合物实施例37：N-[3-(2-甲氧基-1-萘基)环丁基]乙酰胺

此标题化合物是按照实施例1的方法，以制备例27所得的化合物为原料制备到的。实施例38：N-[3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)环己基]丙酰胺

此标题化合物是按照实施例2的方法，以制备例28所得的化合物为原料制备到的。实施例39：N-[3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)环戊基]-N’-甲基脲

此标题化合物是通过将异氰酸甲酯与制备例29所得化合物缩合而制备到的。实施例40：N-{2-[(7-甲氧基-1-萘基)甲基]环丙基}丁酰胺

此标题化合物是按照实施例3的方法，以制备例30所得的化合物为原料制备到的。实施例41：N-({2-[(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)甲基]环丙基}甲基)丙酰胺

此标题化合物是按照实施例12的方法，以制备例31所得的化合物为原料制备到的。实施例42：2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基甲基)-N-甲基环丙烷羧酰胺

此标题化合物是通过在偶合剂存在下，将N-甲基胺与制备例32所得化合物缩合而制备到的。实施例43：N-烯丙基-2-{[5-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}环戊烷羧酰胺

此标题化合物是通过在偶合剂存在下，将N-烯丙基胺与制备例33所得化合物缩合而制备到的。实施例44：N-(溴乙基)-2-[(5-甲氧基呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]环丁烷羧酰胺

此标题化合物是通过在偶合剂存在下，将N-(溴甲基)胺与制备例34所得化合物缩合而制备到的。实施例45：N-{2-[(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]环己基}丁酰胺

此标题化合物是按照实施例2的方法，以制备例35所得的化合物为原料制备到的。实施例46：N-[2-(5-乙基-1-苯并噻吩-3-基)环丁基]环丙烷羧酰胺

此标题化合物是按照实施例4的方法，以制备例36所得的化合物为原料制备到的。实施例47：N-[2-(8，9-二氢-7H-呋喃并[3，2-f]色烯-1-基)环丁基]-2-甲基丙酰胺

此标题化合物是按照实施例4的方法，将环丙烷碳酰氯换成2-甲基丙酰氯制备到的。实施例48：N-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)环戊基]丁酰胺

此标题化合物是按照实施例2的方法，以制备例38所得的化合物为原料制备到的。

药理学研究实施例A：急性毒性研究

对每组包含8只小鼠(26±2克)的试验组口服给药后，评价急性毒性。在第一天，定时观察小鼠，在治疗后的两周内，每天观察一次。评价了LD₅₀(导致50％的动物死亡的剂量)，结果证实本发明的化合物毒性很低。实施例B：在绵羊的结节部细胞上进行褪黑激素受体结合研究

依据常规技术，在绵羊的结节部细胞上进行本发明化合物的褪黑激素受体结合研究。实际上，在哺乳动物中，腺垂体的结节部的特征是褪黑激素受体的密度很高(《神经内分泌学杂志》(Journal ofNeuroendocrinology)，1，第1-4页，1989)。试验方案1)制备绵羊的结节部膜，并在饱和试验中用作靶组织来确定对2-[¹²⁵I]-碘代褪黑激素的结合能力以及亲合力。2)将绵羊结节部膜在竞争性结合试验中用作靶组织，试验中使用多种测试化合物来与褪黑激素比较。

每一试验重复三次，对每一化合物测试一系列不同的浓度。试验结果经过统计学处理后，能确定测试化合物的结合亲和力。试验结果

本发明化合物对褪黑激素受体具有强的亲和力。实施例C：褪黑激素mt₁和MT₂受体结合研究

使用2-[¹²⁵I]-褪黑激素作为参照放射性配体进行mt₁或MT₂受体结合试验。用BecKman^LS 6000液体闪烁计数器来测定残留的放射性。

然后用各种测试化合物进行竞争性结合试验，每一试验重复三次。对于每一化合物测试一系列不同的浓度。试验结果能确定测试化合物的结合亲和力(IC₅₀)。

本发明化合物的IC₅₀值表明，测试化合物对mt₁和MT₂受体亚型具有很强的结合能力，IC₅₀值为0.1-10nM。实施例D：四板试验

将本发明产物通过食管对每组包含10只小鼠的试验组给药。其中一组给以树胶糖浆。测试产物给药30分钟后，将小鼠放在底面由4块金属板构成的笼子中。小鼠每从一块板跑到另一块板一次，就接受一次轻微电击(0.35mA)。记录一分钟内小鼠从一块板跑到另一块板的次数。给药后，本发明化合物能大大增加小鼠从一块板跑到另一块板的次数，这证实本发明化合物具有抗焦虑活性。实施例E：本发明化合物对大鼠运动活动的昼夜节律的作用

褪黑激素通过白天/黑夜交替对大多数生理、生化和行为昼夜节律的影响，使得能建立用于研究褪黑激素能配体的药理学模型。

测试本发明化合物在许多参数，尤其在运动活动的昼夜节律上的影响，此参数是内源性昼夜节律钟活动的可靠指标。

本项研究评价了本发明化合物对特定的试验模型，即置于时间隔离(持久的黑暗状态)下的大鼠的作用。试验方案

使用一个月大小的Long Evans雄性大鼠，一旦其被送到实验室，就把它们置于每24小时有12小时光照的光照循环(LD 12∶12)中。

经过2-3周的适应以后，将它们放在笼子中，其中所述笼子装有与记录系统相连的轮子，以测定运动活动相并因此监视昼夜(nychthemeral，LD)或昼夜(circadian，DD)节律。

一旦记录的节律表明在光照循环LD 12∶12中有了稳定模式，就把这些大鼠置于持久黑暗(DD)状态下。

2-3周后，当自由过程(反映内源性生物钟的节律)已清楚地建立后，将测试化合物每天对大鼠给药。

依靠活动节律的显影术来进行观察：-光节律对活动节律的影响，-在持久黑暗中，对节律影响的消失，-每天给药本发明化合物的影响；暂时或持久影响。

软件包使得能够：-在自由过程和治疗期间，测定动物活动的持续时间和强度，节律的周期。-通过光谱分析证实昼夜节律和非昼夜节律(例如次昼夜节律)成分的存在。试验结果：

很明显，本发明化合物对经由褪黑激素能系统的昼夜节律具有很强的作用。实施例F：抗心率失常活性试验方案(参考：LAWSON J.W.等人的《药理试验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Expert.Therap.)，1968，160，第22-31页)

将测试化合物对每组包含3只小鼠的试验组腹膜内给药，30分钟后，用氯仿将小鼠麻醉。然后观察15分钟。在至少2只动物中，没有记录到心律失常和超过200搏/分钟的心率(对照：400-480搏/分钟)，这表明本发明化合物具有显著保护作用。实施例G：药物组合物：片剂1000片药片，每一药片含有5mg N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺(实施例1)N-[反式-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-环丙基]乙酰胺…5g小麦淀粉………………………………………              20g玉米淀粉……………………………………                  20g乳糖…………………………………………                  30g硬脂酸镁………………………………………               2g二氧化硅………………………………………               1g羟丙基纤维素…………………………………               2g