羟基化羧酸酯或酰胺作为增溶剂的用途

摘要

本发明描述了羟基化羧酸酯或酰胺作为增溶剂的用途,特别是用于药物、化妆品和食品制剂。

说明书

本发明涉及羟基化羧酸酯或酰胺作为增溶剂的用途。

疏水性物质的增溶作用目前在生产均相药物或制备化妆品中有重要的实用意义。

增溶是指由表面活性化合物引起的溶解性的改进，该表面活性化合物能将在水中不溶或难溶的物质转变成澄清的，或至多乳白色的水溶液，而且不需要改变在该方法中这些物质的化学结构。

这样获得的加溶物，其特征在于不溶于水或难溶于水的物质以溶解的形式存在于表面活性化合物中相联的分子集束中，这种分子集束是在水溶液中形成的，即所谓的胶束。得到的溶液是稳定的单相体系，在光下呈现澄清至乳白色，并且不需任何大能量的输入来制备。

增溶剂可以改善表观，例如通过使配方透明来提高化妆品配方和食品材料组分的表观。而且，在药物制备中，药性物质的生物利用率，以及由此产生的活性可以通过增溶剂的使用来得到改进。

在药学物质和化妆品活性组分中使用的增溶剂主要是下列产品：

乙氧基化的(加氢的)蓖麻油(如由BASF出售的Cremophor^)

乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸酯(如由ICI出售的Tween^)

乙氧基化的羟基硬脂肪酸(如由BASF出售的Solutol^)

然而，迄今使用的上述增溶剂显示了一些技术上的缺陷。

例如，肠胃外用药伴随着，例如组胺的释放并随后导致了血压的降低(Lorenzet al Agents and Actions，Vol.12，1/2，1982)。

已知的增溶剂对一些难溶的药物如克霉唑仅有很小的增溶作用。

表面活性化合物常常显示高的溶血活性，这阻止它们用于药物领域，尤其是用于肠胃外用药。

EP-A-0 017 059描述了Solutol^型的烷氧基化脂肪酸的制备及作为增溶剂的用途。但是，具有这种类型的结构的增溶剂显示了上述缺点。

DE-A-4 331 228描述了聚乙二醇和羟基羧酸的反应及这些反应产物作为水性体系止泡剂的用途。

J5 9069135描述了蓖麻酸的聚氧化亚烷基酯作为乳化剂的用途。此处公开的化合物的缺点在于它们不能充分溶于水，或在肠胃外应用中，引起不希望的组胺的高释放。

FR 2056177描述了含有烷氧基化的脂肪酸乳化剂的油包水型乳状液。

本发明的目的是提供新型的在药物、化妆品和食品制剂上应用的增溶剂，且无上述缺点。

我们已经发现该目的可通过使用式I的羟基化羧酸酯或酰胺作为增溶剂来实现，其中取代基和变量分别具有下述含义：R¹为氢、C_1-22-酰基，R²为氢、C₁-C₁₆-烷基、C₂-C₂₂-烯基；R³为C₁-C₁₆-亚烷基、C₂-C₁₆-亚烯基；R⁴为C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基、C₁-C₁₂-酰基； A为-N(R⁵)-R⁶-；B为-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-O-和/或-CH(CH₃)-CH₂-O-；R⁵为氢、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基、C₁-C₁₂-酰基、[B]z-R⁴；R⁶为-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH₂-；R⁷为C₁-C₁₆-亚烷基、C₂-C₁₆-亚烯基、二聚脂肪酸基；x为1-6；y为0或1；z为8-18。

提及的烷基R²可为支链或非支链的C₁-C₁₆-烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基和正十六烷基。

提及的烷基R⁴和R⁵可为支链或非支链的C₁-C₁₂-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。

提及的链烯基R²，还有R⁴和R⁵可为支链或非支链的C₂-C₁₂-链烯基链，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、或2-辛烯基。

提及的亚烷基R³和R⁷可为支链或非支链的C₁-C₁₆-亚烷基链，优选亚甲基、亚乙基、正丙烯、1-甲基乙烯、正丁烯、1-甲基丙烯、2-甲基丙烯、1，1-二甲基乙烯、正戊烯、1-甲基丁烯、2-甲基丁烯、3-甲基丁烯、2，2-二甲基丙烯、1-乙基丙烯、正己烯、1，1-二甲基丙烯、1，2-二甲基丙烯、1-甲基戊烯、2-甲基戊烯、3-甲基戊烯、4-甲基戊烯、1，1-二甲基丁烯、1，2-二甲基丁烯、1，3-二甲基丁烯、2，2-二甲基丁烯、2，3-二甲基丁烯、3，3-二甲基丁烯、1-乙基丁烯、2-乙基丁烯、1，1，2-三甲基丙烯、1，2，2-三甲基丙烯、1-乙基-1-甲基丙烯、1-乙基-2-甲基丙烯、正庚烯、正辛烯、正壬烯、正癸烯、正十一碳烯、正十二碳烯、正十三碳烯、正十四碳烯、正十五碳烯和正十六碳烯。

提及的链烯基R³和R⁷可为支链或非支链的C₂-C₁₆-链烯基链，例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、异亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、2-甲基-1-亚丁烯基、2-甲基-2-亚丁烯基、3-甲基-1-亚丁烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、1-亚庚烯基、2-亚庚烯基、1-亚辛烯基、2-亚辛烯基、1-亚壬烯基、1-亚癸烯基、1-亚十一碳烯基、1-亚十二碳烯基、1-亚十三碳烯基、1-亚十四碳烯基、1-亚十五碳烯基或1-亚十六碳烯基。

提及的酰基R¹可为支链或非支链、饱和或不饱和，任选羟基化的C_1-22-酰基或C_1-21-烷基羰基，例如甲酰基、甲基羰基(乙酰基)、羟甲基羰基、乙基羰基、1-羟乙基羰基、正丙基羰基、3-羟丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1，1-二甲基乙基羰基、正戊基羰基、5-羟戊基羰基、3-甲基丁基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、2-乙基己基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基、正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基和正二十烷基羰基。

提及的R⁴和R⁵酰基可为支链或非支链、饱和或不饱和，任选羟基化的C_1-12-酰基或C_1-11-烷基羰基，例如甲酰基、甲基羰基(乙酰基)、羟甲基羰基、乙基羰基、1-羟乙基羰基、正丙基羰基、3-羟丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1，1-二甲基乙基羰基、正戊基羰基、5-羟戊基羰基、3-甲基丁基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、2-乙基己基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基和正十一烷基羰基、。

二聚脂肪酸指饱和或不饱和的具有12-44个碳原子的脂肪酸，优选32-40个碳原子，它们可以通过一种或不同的不饱和脂肪酸的二聚制备。

二聚脂肪酸为具有6-22个碳原子，优选12-22个碳原子，特别优选16-20个碳原子的碳链的单或多不饱和化合物，及这些脂肪酸或脂肪醇的混合物，例如油酸/亚油酸混合物。

二聚脂肪酸基本上含有不饱和或氢化的直链和环状化合物，但优选氢化的化合物。

不饱和二聚脂肪酸结构的例子：

合适的二聚脂肪酸优选为Pripol^(Unichema)或Empol^(Henkel)市售的产品。这些二聚化的油酸/亚油酸混合物主要含有直链和环状化合物。另外，这些产品也可以含有一些单聚或三聚和更高级稠合的脂肪酸组分。

典型的市售的二聚脂肪酸大致有下述组分：

单聚酸：                  0-15重量％，

二聚酸：                  50-99重量％，

三聚和更高级聚合的酸：    1-35重量％，其浓度可以在由单体的原料、聚合方法和纯化方法所限定的这些范围内变化。

羟基化羧酸，例如，指饱和或不饱和的单羟基羧酸。

单羟基羧酸包括，例如，12-羟基硬脂酸和蓖麻酸，也可是乙醇酸、乳酸、4-羟丁酸、5-羟戊酸、6-羟己酸、10-羟癸酸、11-羟十一酸和羟基脂肪酸，羟基脂肪酸可通过具有16-22个碳原子的环氧脂肪酸氢化反应得到。上述羟基羧酸的混合物也是合适的。

具有至少9个碳原子的饱和单羟基羧酸是优选的。特别优选的是12-羟基硬脂酸。

也可以使用二羟基羧酸(也包括和单羟基羧酸的混合物)，该二羟基羧酸可通过将具有12-22个碳原子的环氧脂肪酸—水解开环得到，例如9，10-二羟基硬脂酸。

有利的增溶剂是式I的羟基化羧酸酯，其中取代基分别具有下述含义：R¹为氢、C_1-22-酰基，R²为氢、C₁-C₁₂-烷基；R³为C₁-C₁₂-亚烷基、C₂-C₁₂-亚烯基；R⁴为C₁-C₄-烷基；R⁷为C₁-C₆-亚烷基、二聚脂肪酸基；B为-CH₂-CH₂-O-和/或-CH(CH₃)-CH₂-O-；x为1-3；y为0；z为10-18。优选的增溶剂为式I的羟基化羧酸的酯，其中取代基分别具有下述含义：R¹为氢、C_1-22-酰基，R²为C₁-C₁₂-烷基；R³为C₁-C₁₂-亚烷基；R⁴为C₁-C₄-烷基；R⁷为C₁-C₆-亚烷基、二聚脂肪酸基；B为-CH₂-CH₂-O-；x为1-3；y为0；z为10-18。

特别优选的增溶剂为式I的羟基化羧酸酯，其中取代基分别具有下述含义：R¹为氢、C_12-22-酰基，R²为C₁-C₉-烷基；R³为C₆-C₁₂-亚烷基；R⁴为甲基、乙基；R⁷为二聚脂肪酸基；B为-CH₂-CH₂-O-；x为1-2；y为0；z为10-18。

非常特别优选的增溶剂是式II的12-羟基硬脂酸酯：其中取代基分别具有下述含义：R¹为氢、C_1-22-酰基，R⁴为甲基；R⁷为二聚脂肪酸基；B为-CH₂-CH₂-O-；x为1-2；z为10-18。

为了与羟基化羧酸的缩和，特别是与12-羟基硬脂酸缩合，下列亲水性化合物是合适的：C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-烯基或C₁-C₁₂-酰基聚亚烷基二醇，特别是C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-烯基或C₁-C₁₂-酰基聚乙二醇和C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂-烯基或具有8-18个单体单元的C₁-C₁₂-酰基聚丙二醇；这些是指在一端封闭的聚亚烷基二醇，特别是聚乙二醇或聚丙二醇，有利的是甲基聚乙二醇、乙基聚乙二醇和/或丙基聚乙二醇，特别优选的是甲基和/或乙基聚乙二醇，非常优选的是具有(平均)分子量为370-1000g/mol，优选450-800g/mol的甲基聚乙二醇。此处烷基、烯基或酰基对应于已经给出的式I中R⁴取代基的定义。

和上述均聚物一样，也可将一端封闭的相应共聚物和羟基化羧酸反应，其中共聚物包括那些由不同比例的乙二醇和丙二醇单元组成的共聚物。

上述的一端末端封闭的聚乙二醇或聚丙二醇可以再被胺化，例如邻-(1-氨乙基-2)甲基聚乙二醇或邻-(1-氨丙基-3)甲基聚乙二醇，它们是通过上述的烷基聚乙二醇的胺化或氨基丙基化(aminopropylation)来制备。

根据本发明所用的羟基化羧酸的OH基团可以不用保护或酰化。

合适的酰基为式I中R¹取代基中所描述的C_1-22-酰基。它们也可以任意被氢化。

对于短链的酰基，下列C₁-C₆-羧酸可有利的提及：甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环己酸；特别优选乙酸和己酸；非常特别优选己酸。

对于长链的酰基，下列C₇-C₂₂-羧酸可有利的提及：辛酸、庚酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、油酸、二十二碳烷酸；特别优选硬脂酸。

对于羟基化酰基，特别提及的是由12-羟基硬脂酸、蓖麻酸、6-羟基己酸组成的基团，特别优选12-羟基硬脂酸。

可提及的合适的二羟基酰基为9，10-二羟基硬脂酸基。

合适的三羟基酰基包括9，10，12-三羟基硬脂酸基。

根据本发明所用的羟基化羧酸的OH基团也可和二羧酸相键合。

合适的二羧酸包括脂肪族二羧酸、芳香族二羧酸和在介绍(聚脂肪酸)中提及的二聚脂肪酸。

合适的脂肪二羧酸为，例如，C₃-C₁₄-二羧酸，如丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、环己烷-1，4-二羧酸。

芳香二羧酸为，例如，邻苯二甲酸、间苯二甲酸或对苯二甲酸。

亲水性化合物和12-羟基硬脂酸的连接是通过酯键连接，或者对于一端封闭的胺化聚亚烷基二醇，通过酰胺键连接，优选通过酯键连接。

优先使用的12-羟基硬脂酸酯可通过本身已知的方法制备，通过12-羟基硬脂酸和上述亲水性化合物的缩和来制备。

也可以使用羟基硬脂酸酯，如甲酯、乙酯或相应的内酯来进行酯交换。

也可以使用相应的酰氯或酸酐(包括混合酸酐)。

从而，12-羟基硬脂酸或在合适时，由12-羟基硬脂酸和其它一种或多种上述提及的羧酸组成的羧酸混合物可以和亲水性化合物“一锅法”缩和，得到根据本发明的12-羟基硬脂酸衍生物。

如果除了12-羟基硬脂酸之外，还使用了一种或多种上述羧酸，12-羟基硬脂酸和其它羧酸的摩尔比应为0.5∶1～10∶1，优选1∶1～4∶1。

与“一锅法”相反，也可以首先制备羟基硬脂酸的预缩合物或羟基硬脂酸和其它羧酸的预缩合物，然后和亲水性聚亚烷基化合物进行缩合。

也可以首先从羟基硬脂酸和亲水性化合物制备预缩合物，该亲水性化合物可再与其它羧酸反应。

缩合反应可以在酸性或碱性催化剂，或没有其它催化剂存在下进行。

合适的酸性催化剂为布伦斯特酸和路易斯酸，例如硫酸、对甲苯磺酸、盐酸、亚磷酸、次磷酸、磷酸、甲磺酸、硼酸、氯化铝、三氟化硼、四乙基邻钛酸酯、二氧化锡、丁基二月桂酸锡或它们的混合物。优选次磷酸、亚磷酸、磷酸、对甲苯磺酸及其二元混合物。

合适的碱催化剂有甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氧化镁、磷酸钾和硼氢化钠。

所用的催化剂的含量以原料计算为0.05～10重量％，优选0.1～5重量％。

反应可以在溶剂中或不在溶剂中进行，优选没有溶剂的方法。合适的溶剂，例如甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、四氢呋喃、二噁烷、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。

在反应结束时，或在反应过程中溶剂可被蒸馏除去。

缩合反应通常在压力为5毫巴～大气压，且温度为60℃～220℃下进行，优选120℃～180℃，特别优选130～170℃；当12-羟基硬脂酸酯作为原料时，在30～220℃下进行，优选60～170℃。反应时间为2～25小时。通过除去反应时的水的量，或者通过测定酸值来监控反应，或在12-羟基硬脂酸用作原料时，通过所指的醇的量来监测反应。

结构为Ib的化合物其中取代基R²-R⁴和[B]_z具有上述在介绍中的定义，该化合物可通过目标保护基团的合成法来制备，其中，通过有目的保护羟基化羧酸的OH基团，在随后的酯化反应中，可以防止一端封闭的聚亚烷基二醇衍生物自身缩合为二聚体、三聚体和其它低聚物。

在特别的实施方案中，例如，12-羟基硬脂酸的12-羟基以THP醚的形式被保护以避免酯化。这是通过纯的12-羟基硬脂酸甲酯和二氢吡喃在对苯甲磺酸催化剂存在下反应而达到的。然后生成的12-邻-四氢吡喃基-12-羟基硬脂酸甲酯可水解得到相应的羧酸。随后12-邻-四氢吡喃基-12-羟基硬脂酸甲酯酯化反应，例如和甲基聚二醇酯化，可以按本身已知的方法进行，其中二甲氨基吡啶(DMAP)的催化通过二环己基碳二亚胺(DCC)来进行。消除THP保护基得到游离于低聚硬脂酸成分的12-羟基硬脂酸甲基聚乙二醇单酯。

合适的保护基为在引入时不会发生二级反应的所有羟基保护基，特别是大部分没有与12-羟基硬脂酸或其衍生物发生自身酯化反应的基团，这些保护基在选定的酯化条件下足够稳定，并且在酯化反应发生时它仍可再被消除，同时不产生酯的裂解。

合适的羟基保护基团是本领域普通技术人员已知的，并已公开，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版，14-118页，John Wiley Sons，Inc.(1991)。这些保护基团包括那些和羟基反应生成醚的基团。例如甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、苄基和对甲氧基苄基保护基；甲硅烷基保护基，如三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基保护基。

合适的保护基也可以是那些和羟基反应生成酯的基团。它们包括乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、碳酸甲酯、碳酸苄酯。

优选保护基为四氢吡喃基和苄基保护基。应用：

本发明提供了在药物和化妆品制备中以及食品组分中用作增溶剂的亲水性化合物。它们能够增溶在药物和化妆品工业中所用的难溶性活性物质，难溶性食品添加剂，如维生素和类胡萝卜素，以及用于农业杀虫剂和兽医活性物质中的难溶性活性组分。

令人惊讶的是，已经发现此处要求的化合物对药物和化妆品活性组分有着很好的增溶效果。此外，使用此处要求的化合物产生的应用可以通过低的溶血速度和自由的耐药量，与来自肠胃外用药，口服和局部用药在皮肤和粘膜上产生的二级效应相区分。特别是该化合物没有显示与血细胞膜相互作用产生的副作用。在肠胃外用药后没有，或仅仅是轻微的释放组胺。由于它们的低分子量，增溶剂可通过肾。

此外，在药物应用中，预计通过本发明的羧酸衍生物可达到“多级药物resistance-reversal”。化妆品的增溶剂

通式I的化合物可在化妆品配方中用作增溶剂。它们特别适于用作化妆油的增溶剂。它们能很好地增溶脂肪和油类，例如花生油、西蒙得木油、椰子油、杏仁油、橄榄油、棕榈油、蓖麻油、豆油或麦胚油，或用于精油，如Pumilio松油、熏衣草油、迷迭香油、松针油、杉针油、桉油、薄荷油、洋苏草油、香柠檬油、松节油、蜂花油、洋苏草油、刺柏油、柑桔油、茴香油、kardamom油、薄荷油、樟脑油等，或这些油的混合物。

此外，本发明中的通式I的化合物可作为UV吸收剂的增溶剂，UV吸收剂在水中是不溶或难溶的，例如2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Uvinul^R M40，BASF)，2，2，4，4-四羟基二苯酮(Uvinul^R D50)，2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮(Uvinul^R D49)，2，4-二羟基二苯酮(Uvinul^R 400)，2’-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯(Uvinul^RN539)，2，4，6-三苯胺基-对-(碳-2’-乙基己基-1’-氧)-1，3，5-三嗪(Uvinul^R T150)，3-(4-甲氧基亚苄基)樟脑(Eusolex^R 6300，Merck)，2-乙基己基-N，N-二甲基-4-氨基-苯甲酸酯(Eusolex^R 6007)，3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯，4-异丙基二苯甲酰基甲烷(Eusolex^R 8020)，2-乙基己基-对-甲氧基肉桂酸酯和2-异戊基-对-甲氧基肉桂酸酯及它们的混合物。

这样本发明也涉及到含至少一种通式I化合物作为增溶剂的化妆品配方。这些配方优选含有除增溶剂外，一种或多种难溶的化妆品活性组分，如上述的油或UV吸收剂。

这些配方是基于水或水/醇的加溶物。作为增溶剂使用的化合物I与难溶的化妆品活性组分的比例是0.2∶1～50∶1，优选0.5∶1～20∶1，更优选1∶1～15∶1，最优选2∶1～12∶1。

本发明的增溶剂在化妆品中的含量取决于活性组分，在1～50重量％范围内，优选3～40重量％，更优选5～30重量％。

另外，在配方中可加入其它的辅助物质，例如，非离子的、阳离子或阴离子表面活性剂如烷基聚糖苷、脂肪醇硫酸酯、磺化脂肪醇酯、脂肪醇醚硫酸酯、脂肪醇醚磺酸酯、烷烃磺酸酯、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸酯、烷基内铵盐、山梨醇酯、POE山梨醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚(丙三醇酯)、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇硫化琥珀酸酯、脂肪酸甘氨酸酯、脂肪酸羟乙磺酸酯、脂肪酸牛磺酸酯、柠檬酸酯、硅氧烷共聚物、脂肪酸聚(乙二醇酯)、脂肪酸酰胺、脂肪酸链烷醇酰胺、季铵化合物、烷基苯酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、共溶剂如乙二醇、丙二醇、丙三醇等。

其它可以加入的组分是天然的或合成的化合物，如羊毛脂衍生物、胆甾醇衍生物、异丙基肉豆蔻酯、异丙基棕榈酸酯、电解液、染料、防腐剂和酸(如乳酸、柠檬酸)。

这些配方用在，例如在洗浴添加剂中如浴油、剃须洗液、洗面奶、漱口剂、生发油、Cologne浴液、花露水等。增溶方法的说明：

在制备化妆品配方的加溶物时，通式I的化合物可以100％的物质或以水溶液形式使用。

增溶剂通常溶于水中，并且例如通过磁力搅拌完全地和每种情况下所用的难溶性化妆品活性组分混合，例如上述的精油或芳香油。

然而也可以将所用的难溶化妆品活性组分溶解在熔融的增溶剂中，然后不停搅拌下加入软化水。用于药物的增溶剂

此处要求的化合物适于在各种各样的药物制剂中作为增溶剂使用，只要这些制剂中含一种或多种不溶于水或在水中难溶的药性物质或维生素或类胡萝卜素。特别是它们以水溶液或加溶物用于口服或肠胃外用药，例如用于静脉内、肌肉或皮下注射液或腹膜内用药。

而且，要求的化合物适用于以口服形式，例如片剂、胶囊、粉剂和溶液。此时它们使难溶性药性物质提高了生物利用率。

在胃肠外用药时，不仅可用增溶剂，也可用乳剂，例如脂肪乳剂。同样，所要求的化合物也适于处理难溶的药性物质。

上述类型的药物制剂可通过已知和新型活性物质的传统方法，用药物活性物质处理所要求的化合物来得到。

本发明的制剂还可含有添加的药物助剂和/或稀释剂。特别值得注意的助剂是共溶剂、增溶剂和防腐剂。

所用的药物活性物质是不溶于水或难溶于水的物质。根据DAB9(德国药典)，药物活性物质的溶解性分级如下：微溶(溶解于30-100份溶剂中)；难溶(溶解于100-1000份溶剂中)；不溶(溶解在多于10000份的溶剂中)。所述的活性组分可以在上述任一范围内。

此处提及的例子是苯并二氮类、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂-特别是紫杉酚，麻醉药、neuroleptics、抗抑郁剂、抗生素、抗霉菌素、抗真菌剂、化疗剂、动脉学剂、血小板阻聚剂、磺酰胺、解痉剂、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺制剂、治疗精神病的药、帕金森氏病药物和其它的antihyperkinetic药、眼药、神经病制剂、钙代谢调节剂、肌肉驰缓剂、麻醉药、降脂剂、制疗肝炎药、冠状兴奋剂、强心剂、免疫药剂、肽调节剂和它们的抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科试剂、治痛风药、纤维蛋白分解剂、酶制剂和蛋白质传送剂、酶抑制剂、催吐药、血流刺激剂、利尿剂、诊断药、皮质激素类、胆硷能药、输胆管药、止喘药、支气管药、β-受体阻滞剂、抗钙剂、ACE抑制剂、动脉硬化药、消炎剂、抗凝血剂、抗低渗剂、降血糖药、抗高渗药、抗纤维素蛋白溶酶、抗癫痢、止吐药、解毒药、抗糖尿病、抗心律失常药、抗贫血、抗过敏药、驱蠕虫剂、止痛剂、兴奋剂、醛甾酮对抗剂和减肥药。

本发明新的化合物在药物制剂中作为增溶剂的使用包括在增溶剂中分散或溶解活性组分，并可选择加热及搅拌时与水混合。

另一个变化包括在水相中溶解增溶剂，可选用轻微地加热，然后在增溶剂水溶液中溶解活性组分。在水相中同时溶解增溶剂和活性物质同样是可行的。

这样，本发明也涉及药物制剂，它含至少一种通式I的化合物作为增溶剂。我们优选的制剂包括除了增溶剂以外，还含有在例如上述领域中有药物活性并且难溶于水或不溶于水的物质。

在上述药物制剂中，特别优选那些是肠胃外用药的制剂。

本发明的增溶剂在药物制剂的浓度基于活性组分，为1～50重量％，优选3～40重量％，更优选5～30重量％。用于食品加工的增溶剂

除了用在化妆品和药物工业上，本发明通式I的化合物也适用于在食品工业上作为增溶剂，用于难溶于水或不溶于水的营养辅助剂或添加剂，如脂溶性维生素或类胡萝卜素。此处提及的例子是类胡萝卜素着色的透明饮料。

这样，本发明也涉及食品加工，它含至少一种式I的化合物作为增溶剂。我们优选的配方包括除了增溶剂以外，还含有难溶于水或不溶于水的维生素或类胡萝卜素。用于植物保护制剂的增溶剂

本发明通式I的化合物在农业上用作增溶剂，其中制剂包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂或驱昆虫剂，特别是用作喷洒或喷淋混合物的农业杀虫剂。

本发明还提供了式Ia的羟基化羧酸酯其中取代基和变量分别具有下述含义：R¹为氢、C_12-22-酰基，R²为C₁-C₉-烷基；R³为C₆-C₁₂-亚烷基；R⁴为甲基、乙基；R⁷为二聚脂肪酸的基团；B为-CH₂-CH₂-O-；x为1-2；z为10-18。

提及的烷基R²可为支链或非支链的C₁-C₉-烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基和正壬基。

提及的亚烷基R³可为支链或非支链的C₆-C₁₂-亚烷基链，优选正己烯、1-甲基戊烯、2-甲基戊烯、3-甲基戊烯、4-甲基戊烯、1，1-二甲基丁烯、1，2-二甲基丁烯、1，3-二甲基丁烯、2，2-二甲基丁烯、2，3-二甲基丁烯、3，3-二甲基丁烯、1-乙基丁烯、2-乙基丁烯、1，1，2-三甲基丙烯、1，2，2-三甲基丙烯、1-乙基-1-甲基丙烯、1-乙基-2-甲基丙烯、正庚烯、正辛烯、正壬烯、正癸烯、正十一碳烯和正十二碳烯。

提及的酰基R¹可为支链或非支链、饱和或不饱和，任选羟基化的C₁₂-C₂₂-酰基或C₁₁-C₂₁-烷基羰基，例如正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基和正二十烷基羰基。

优选式Ia的羟基化羧酸酯，其中取代基和变量分别具有下述含义：R¹为氢；R²为C₆-C₉-烷基；R³为C₉-C₁₂-亚烷基；R⁴为甲基；B为-CH₂-CH₂-O-；x为1-2；z为10-18。特别优选式II的12-羟基硬脂酸酯：其中，取代基和变量分别具有下述含义：R¹为氢、C₁₂-C₂₂-酰基，R⁴为甲基；R⁷为二聚脂肪酸的基团；B为-CH₂-CH₂-O-；x为1-2；z为10-18。

下述实施例进一步阐明了聚脂肪酸衍生物的制备及作为增溶剂的用途。A)制备本发明使用的羟基化羧酸酯实施例112-羟基硬脂酸甲基聚乙二醇(500)单酯a)12-羟基硬脂酸甲酯

在40℃下，268克HCl气体经1小时，在搅拌下通入6000ml含有2200克约89％浓度的12-羟基硬脂酸[EdenorOSSG，Henkel；相当于约1960克(6.52mol)的纯12-HS]的甲醇溶液中，温度上升至50℃。然后混合物在50℃下搅拌2小时。随后通过引入氮气，除去大部分HCl气体。在减压下，甲醇在旋转蒸发器中被蒸馏。在丙酮中分步结晶，然后干燥得到总量为573克(1.82mol，27.9％产率)的熔点为58℃，纯度为98.2％(根据GC含量)的12-羟基硬脂酸甲酯。b)12-邻-四氢吡喃基硬脂酸甲酯

3500ml CH₂Cl₂中含有500克(1.59mol)的12-羟基硬脂酸甲酯溶液和1.20克对甲苯磺酸，该溶液被冷却到0-5℃。在该温度下，溶解在250mlCH₂Cl₂中的135克(1.60mol)3，4-二羟基-2H-吡喃在搅拌下经2.5小时计量引入。在2-5℃，该混合物共搅拌2.5小时；1.5小时后，加入1.35克(1.6mmol)3，4-二氢-2H-吡喃，2小时后，加入0.1克对甲苯磺酸。然后2克K₂CO₃以浓的水溶液形式加入，并简单地搅拌混合物。有机相用水洗涤两次，用稀的氨水洗涤两次再用水洗。有机相用硫酸钠干燥后，在25℃及减压下，在旋转蒸发器中蒸去CH₂Cl₂。产率(粗)：655克淡黄色油。

每130克粗产物溶解在200ml正己烷中，并装入4升装满1300克硅胶的玻璃漏斗中。每次用约4升正己烷和约6升正己烷/甲基·叔丁基醚进行洗脱。收集检测为纯12-邻-THP-12-羟基硬脂酸甲酯的馏分并在旋转蒸发器中蒸发至干，得到总量为557.6克(1.40mol，88％)的无色油。

1H-NMR谱图：270HMz，CDCl₃，δ＝0.90(t，3H；CH₃-CH₂-)，1.1-1.95(m，34H)，2.31(t，2H；-CH₂-CO₂CH₃)，3.42-3.53(m，1H)，3.55-3.64(m，1H；-CH₂-CH(-O-THP)-CH₂-)，3.68(s，3H；-CO₂CH₃)3.86-3.98(m，1H)，4.65(m，1H；O-CH-O)。c)12-O-四氢吡喃基硬脂酸

100.0克(0.251mol)的12-O-THP-硬脂酸甲酯和28.2克(0.503mol)的KOH在含有120ml二恶烷和100ml水混合溶剂中的溶液，在搅拌下加热至85℃。1.5小时后，反应混合物在冰浴中冷却至室温。小心加入饱和柠檬酸水溶液，调节pH至4.5。然后用约100mlCH₂Cl₂萃取三次水溶液。在室温下，在旋转蒸发器中减压除去溶剂。产率：95.7克(0.248mol，98.8％)的粘稠状无色油。

1H-NMR谱图：270HMz，CDCl₃，δ＝0.90(t，3H；CH₃-CH₂-)，1.1-1.95(m，34H)，2.34(t，2H；-CH₂-CO₂CH₃)，3.42-3.57(m，1H)，3.58-3.64(m，1H，-CH₂-CH(-O-THP)-CH₂-)，3.85-3.98(m，1H)，4.65(m，1H；O-CH-O)10.8-11.2(br.s，1H；-CO₂H)。d)12-邻-四氢吡喃硬脂酸甲基聚乙二醇(500)单酯

在室温下配制80克含有80.0克(208mmol)的12-O-THP-硬脂酸的CH₂Cl₂溶液中，向该溶液中加入3.05克(25.0mol)的4-二甲基氨基吡啶。用冰/普通盐浴将混合物冷却至-3～+5℃后，在该温度下，经一小时滴加含有50％浓度的51.6克(250mmol)二环已基碳二亚胺的CH₂Cl₂溶液，然后搅拌20分钟。在0℃经一小时滴加含有50％浓度的104.2克(208mmol)的甲基聚乙二醇500(Pluriol^A500E，BASF)的CH₂Cl₂溶液。再搅拌20小时后，沉淀出的二环己基脲用抽吸方式过滤，滤液用约100ml用盐酸酸化至pH为3的NaCl水溶液洗涤二次。有机相用NaSO₄干燥，溶剂在旋转蒸发器中除去。产率：178.3克无色、蜡状物质。

1H-NMR谱图：270HMz，CDCl₃，δ＝0.90(t，3H；CH₃-CH₂-)，1.1-1.95(m，34H)，2.32(t，2H；-CH₂-CO₂CH₃)，3.37(s，3H，CH₃-O-)，3.43-3.53(m，1H)，3.55-3.70(m，ca.47H；-CH₂-O-CH₂CH₂O-)，3.85-3.98(m，1H)，4.22(t，2H；-CO₂-CH₂CH₂O-)4.64(m，1H；O-CH-O)。e)12-羟基硬脂酸甲基聚乙二醇(500)单酯

170克(196mmol)12-O-THP-硬脂酸甲基聚乙二醇(500)单酯溶解在380ml乙醇/水/异丙醇(45∶45∶10)混合液中，通过加入浓盐酸调节pH为2-3。混合物首先在45℃下搅拌12小时，然后在室温下放置过夜。混合物用K₂CO₃中和并在旋转蒸发器中蒸干。粗产率：约130克(约85％)的无色蜡状物质。随后将粗产物用柱色谱纯化得到熔点为38-41℃的无色石蜡。产率：64％。

1H-NMR谱图：400HMz，CDCl₃，δ＝0.88(t，³J＝7.0Hz，3H；CH₃-CH₂-)，1.3-1.4(m，26H；亚烷基-H)，1.62(m，2H；亚烷基-H)，2.32(t，³J＝7.5Hz，2H；-CH₂-CO₂-CH₂CH₂O-)，3.38(s，3H，CH₃-OCH₂CH₂O-)，3.54-3.70(m，ca.48H；-CH₂-O-CH₂CH₂O-)，4.22(t，³J＝4.8Hz，2H；-CO₂-CH₂CH₂O-)。

1H-NMR谱图：400HMz，CDCl₃，[异氰酸三氯乙酯(TAI)衍生物]，δ＝0.88(t，³J＝7.0Hz，3H；CH₃-CH₂-)，1.3(m，22H；亚烷基-H)，1.6(m，6H；亚烷基-H)，2.32(t，³J＝7.6Hz，2H；-CH₂-CO₂-CH₂CH₂O-)，3.37(s，3H，CH₃-OCH₂CH₂O-)，3.55-3.70(m，ca.47H；-CH₂-O-CH₂CH₂O-)，4.21(t，³J＝4.9Hz，2H；-CO₂-CH₂CH₂O-)，4.94(quint，³J＝6.2Hz，1H；TAI-O-CH(CH₂)₂)。

¹H-NMR谱图上没有脂肪酸酯化的羟基次甲基在δ＝4.90的信号。因此12-羟基硬脂酸单元之间没有发生酯化反应。实施例212-羟基硬脂酸甲基聚乙二醇(750)单酯

用与实施例1中a)-e)步相似的方法进行制备。在步骤d)中，用甲基聚乙二醇750(Pluriol^A 750E)代替甲基聚乙二醇500。实施例3

12-羟基硬脂酸甲基聚乙二醇(900)单酯

用与实施例1中a)-e)步相似的方法进行制备。在步骤d)中，用甲基聚乙二醇900代替甲基聚乙二醇500。实施例4

12-羟硬酯酸和甲基聚乙二醇470(摩尔比为1∶1)的酯化反应

在80℃下，将96.6克甲基聚乙二醇470(OH值＝122毫克KOH/克)和1.60克50％浓度的次磷酸加入到63.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel，酸值(AN)＝181毫克KOH/克)中，混合物在160℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：152.2克

酸值(AN)：6.3毫克KOH/克；OH值(OHN)：58毫克KOH/克；皂化值(SV)：92毫克KOH/克。实施例512-羟硬酯酸和甲基聚乙二醇500(摩尔比为1∶1)的酯化反应

在80℃下，将100.0克甲基聚乙二醇500(Pluriol^A500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和1.60克50％浓度的次磷酸加入到60.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel，AN＝181毫克KOH/克)中，混合物在160℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：152克

酸值(AN)：6.9毫克KOH/克；OH值(OHN)：54毫克KOH/克；皂化值(SV)：89毫克KOH/克。实施例612-羟硬酯酸和甲基聚乙二醇750(摩尔比为1∶1)的酯化反应

在80℃下，将218.7克甲基聚乙二醇750(Pluriol^A 750E，BASF；OHN＝77.0毫克KOH/克)和3.10克50％浓度的次磷酸加入到90.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel)中，混合物在180℃及保护气体下搅拌21小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：303克

AN：3.6毫克KOH/克；OHN：43毫克KOH/克；SV：60毫克KOH/克。实施例7

12-羟硬酯酸与甲基聚乙二醇500和甲基聚乙二醇750混合物(摩尔比为1.5∶0.6∶0.4)的酯化反应

在80℃下，将51.0克甲基聚乙二醇500(Pluriol^A 500E，BASF；OHN＝112毫克KOH/克)和51.0克甲基聚乙二醇750(Pluriol^A 750E，BASF；OHN＝77.0毫克KOH/克)加入到79.1克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel，AN＝181毫克KOH/克)中，加入1.81克50％浓度的次磷酸后，混合物在165℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：172.7克

AN：7.8毫克KOH/克；OHN：33毫克KOH/克；SV：91毫克KOH/克。实施例812-羟硬酯酸与甲基聚乙二醇500和甲基聚乙二醇750混合物(摩尔比为2∶0.6∶0.4)的酯化反应

在80℃下，将45.0克甲基聚乙二醇500(Pluriol^A 500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和45.0克甲基聚乙二醇750(Pluriol^A 750E，BASF；OHN＝77.0毫克KOH/克)加入到93.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel，AN＝181毫克KOH/克)中。加入1.83克50％浓度的次磷酸后，混合物在165℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：173.8克

AN：9.3毫克KOH/克；OHN：28毫克KOH/克；SV：105毫克KOH/克。实施例912-羟硬酯酸和甲基聚乙二醇900(摩尔比为1∶1)的酯化反应

在80℃下，将117.0克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.56克50％浓度的次磷酸加入到39.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel，)中，然后混合物在160℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：150克

AN：5.9毫克KOH/克；OHN：36毫克KOH/克；SV：60毫克KOH/克。实施例1012-羟硬酯酸和甲基聚乙二醇900(摩尔比为2∶1)的酯化反应

在80℃下，将1.50克50％浓度的次磷酸加入到90.0克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)熔化物中。混合物在保护气体下，加热到165℃后，在搅拌下经8小时滴加已预热到约90℃的60.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel)熔融物。温度缓慢升至180℃。混合物在180℃下继续搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：137克

AN：5.7毫克KOH/克；OHN：40毫克KOH/克；SV：81毫克KOH/克。实施例1112-羟硬酯酸和甲基聚乙二醇1300(摩尔比为1∶1)的酯化反应

在80℃下，将195克甲基聚乙二醇1300(OHN＝44毫克KOH/克)和2.4克50％浓度的次磷酸加入到45.0克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel，)中，然后混合物在170℃及保护气体下搅拌6小时。蒸馏除去反应生成的水。在4小时内温度升至180℃，将混合物冷却至80℃后，加入12.3克氧化铝、12.3克Ambosol和0.6克Hyflow，混合物在80℃搅拌1小时，趁热用压力式过滤器过滤。

产率：221.6克

AN：22毫克KOH/克。实施例12二聚脂肪酸和12-羟硬酯酸的混合物与甲基聚乙二醇500(摩尔比为1∶0.9∶2.1)的酯化反应

在80℃下，将101.6克甲基聚乙二醇500(Pluriol^A 500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和1.78克50％浓度的次磷酸加入到29.0克12-羟基硬脂酸(EdenorOSSG，Henkel)和47.6克二聚脂肪酸(Pripol 1009，Unichema，AN＝193毫克KOH/克)的混合物中，混合物在170℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：163.9克

AN：9.7毫克KOH/克；OHN：9毫克KOH/克；SV：92毫克KOH/克。实施例13a(实施例13b和13c的前体)12-羟基硬脂酸与二聚脂肪酸(摩尔比为1∶0.9)的酯化反应

在80℃下，将107.5克(Pripol^1009，Unichema，AN＝193毫克KOH/克)和1.73克50％浓度的次磷酸加入到63.5克12-羟基硬脂酸(Edenor^OSSG，Henkel)中，混合物在170℃及保护气体下搅拌14.5小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：166克

AN：139毫克KOH/克；OHN：3毫克KOH/克；SV：202毫克KOH/克。实施例13b二聚脂肪酸和12-羟硬酯酸的混合物与甲基聚乙二醇500(摩尔比为1∶0.9∶2.1)的酯化反应

在80℃下，将74.0克甲基聚乙二醇500(Pluriol^A 500E，BASF；OHN＝109毫克KOH/克)和1.28克50％浓度的次磷酸加入到54.5克实施例13a)制备的预缩合物中，混合物在170℃及保护气体下搅拌12小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：121.5克

AN：7.7毫克KOH/克；OHN：6毫克KOH/克；SV：94毫克KOH/克。实施例13c二聚脂肪酸和12-羟硬酯酸的混合物与甲基聚乙二醇900(摩尔比为1∶0.9∶2)的酯化反应

在80℃下，将94.3克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.36克50％浓度的次磷酸加入到41.3克实施例13a)制备的预缩合物中，混合物在170℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：128.1克

AN：6.7毫克KOH/克；OHN：4毫克KOH/克；SV：68毫克KOH/克。实施例14硬脂酸和12-羟硬酯酸的混合物与甲基聚乙二醇900(摩尔比为0.75∶1∶0.95)的酯化反应

在80-90℃下，将106.3克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.72克50％浓度的次磷酸加入到含有26.9克硬脂酸(Edenor C18 98/100，Henkel；AN＝200毫克KOH/克)和38.8克12-羟基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)的熔融物中，混合物在180℃及保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：163.6克

AN：12.3毫克KOH/克；OHN：8毫克KOH/克；SV：78毫克KOH/克。实施例15a(实施例15b的前体)12-羟基硬脂酸和月桂酸(摩尔比1∶0.75)的酯化反应

在80℃下，将59.2克月桂酸和1.79克50％浓度的次磷酸加入到120.0克12-羟基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)中，混合物在165-170℃及保护气体下搅拌4小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：172.6克

AN：118.4毫克KOH/克；OHN：8毫克KOH/克；SV：229毫克KOH/克。实施例15b12-羟硬酯酸和月桂酸的混合物与甲基聚乙二醇900(摩尔比为1∶0.75∶0.9)的酯化反应

在80℃下，将71.0克甲基聚乙二醇900(OHN＝62毫克KOH/克)和1.10克50％浓度的次磷酸加入到39.4克实施例15a制备的预缩合物中，混合物在170-180℃及在保护气体下搅拌20小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：102克

AN：7.9毫克KOH/克；OHN：5毫克KOH/克；SV：69毫克KOH/克。实施例16月桂酸和12-羟硬酯酸的混合物与甲基聚乙二醇1300(摩尔比为0.75∶1∶1)的酯化反应

在80℃下，将114.9克甲基聚乙二醇1300(OHN＝44毫克KOH/克)加入到28.4克12-羟基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)、14.0克月桂酸和1.60克50％浓度的次磷酸混合物中，该混合物在170℃及在保护气体下搅拌25小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：143克

AN：6.8毫克KOH/克；OHN：22毫克KOH/克；SV：65毫克KOH/克。实施例17月桂酸和12-羟硬酯酸的混合物与甲基聚乙二醇1300(摩尔比为0.45∶1∶0.65)的酯化反应

在80℃下，将102.6克甲基聚乙二醇1300(OHN＝44毫克KOH/克)和1.50克50％浓度的次磷酸加入到38.0克12-羟基硬脂酸(Edenor OSSG，Henkel)和11.5克月桂酸混合物中，该混合物在165-180℃及在保护气体下搅拌21小时。蒸馏除去反应生成的水。

产率：141克

AN：8.7毫克KOH/克；OHN：9毫克KOH/克；SV：75毫克KOH/克。B)药物和化状品配方实施例18安定注射液

将400毫克12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备的)溶解在1578毫克二次蒸馏水中。然后将10毫克的安定加入到增溶剂溶液中，搅拌直到药性物质溶解。溶液用2毫克二硫化钠和10毫克苯甲醇防腐，并用传统的方法过滤灭菌，装入注射瓶中。实施例1917-β-雌二醇明胶胶囊

将100毫克的17-β-雌二醇与10克12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备的〕、80g熔融的PEG 6000和10克乙醇混合，然后将混合物直接以液态形式装入胶囊。实施例20口服环孢素制剂(装液体的胶囊)

将100克环孢素A溶解在770克12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备)、100mL乙醇和75mL丙二醇中，然后将粘稠的澄清溶液装入胶囊。该溶液可用水无限稀释。实施21用于胃肠外用药的安定乳液

将160克12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备)溶解在660克二次蒸馏水中。将安定(10g)分散在1∶1的豆油和Miglyol油(油相重200g)的混合物中。另外使用10g溶于油相中的豆油卵磷脂。预分散两相，随后通过高压匀化来乳化。实施例2217-β-雌二醇片剂

将10g克17-β-雌二醇与50g如12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备)一起熔化。熔融物加到940g Ludipress中。然后，将颗粒和0.5g硬脂酸镁混合。随后将得到的混合物压成片剂。实施例23含安定的粉剂

将安定和作为增溶剂的12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备)溶解在乙醇中。然后加入作为载体的山梨醇并溶解。除去溶剂后将混合物减压干燥。实施例24防晒霜

将25克12-羟基硬脂酸MPG-500酯1∶1(如实施例5制备)在大约60℃时熔化，将2.5g Uvinul T 150溶解在熔融物中。然后搅拌下，小心加入加热到60℃的62.5g二次蒸馏水和10g丙三醇混合物。得到澄清的溶液，在冷却至室温后，将它装入合适的容器中。c)应用实施例实施例25用17-β-雌二醇、磺胺噻唑和克霉唑作为实施例的增溶效果

用20％浓度的增溶剂溶液。通过缓慢加热(至65℃)熔化羟基化的羧酸酯，将药性物质加入到熔融物中。然后加入少量pH 7.0的磷酸盐缓冲液(USP XXIII)，在室温下搅拌混合物直至达到药性物质的饱和浓度。

    化合物 磺胺噻唑17-β-雌二醇克霉唑  磷酸盐pH7.0的缓冲液    0.07    0.0  0.0  脂肪酸脱水山梨醇酯(Tween^80)    0.7    0.09  0.03 乙氧基化的蓖麻油(Cremophor^EL)    0.7    0.06  0.01 12-羟基硬脂酸MPG500酯(实施例5)    0.43    0.35  0.18 12-羟基硬脂酸MPG470酯(实施例4)    0.44    0.36  0.18 12-羟基硬脂酸MPG750酯(实施例2)    0.81    0.30  0.31 12-羟基硬脂酸MPG750酯(实施例6)    0.54    0.31  0.20 12-羟基硬脂酸MPG500酯(实施例1)    0.95    0.40  0.37^*)数值指增溶的药性物质的重量百分数实施例26溶血活性

在人类红血球RBC(红血细胞)中测定了所要求的化合物的溶血活性。培养时间在室温下为60分钟。1％浓度溶液的低的溶血活性是明显的。

    化合物磷酸盐缓冲液¹⁾中1％浓度溶液的溶血磷酸盐pH7.0的缓冲液    0％脂肪酸脱水山梨醇酯(Tween80)    4％Solutol^HS 15    1％乙氧基化的蓖麻油(Cremophor^EL)    0％12-羟基硬脂酸MPG500酯(实施例5)    3％12-羟基硬脂酸MPG470酯(实施例4)    0％12-羟基硬脂酸MpG750酯(实施例2)    1％12-羟基硬脂酸MPG750酯(实施例6)    0％12-羟基硬脂酸MPG500酯(实施例1)    0％¹⁾百分数指以整个诱发溶血的最大值为计，光学测定的溶血值实施例27狗的耐药性

在狗身上静脉注射5％浓度的所要求的化合物的水溶液后，检测到血中组胺的释放，要求的化合物比已知增溶剂显示了较低的血中组胺量的增加。

    化合物用药5分钟前用药5分钟后用药15分钟后12-羟基硬脂酸MPG500酯(实施例1)    4    28    612-羟基硬脂酸MPG750酯(实施例2)    3    23    312-羟基硬脂酸MPG500酯(实施例5)    5    6    7      对比实施例脂肪酸脱水山梨醇酯(Tween^80)    3    14142    58065Solutol^HS 15    5    138    22012-羟基硬脂酸MPG900酯(实施例3)    4    5731    468212-羟基硬脂酸MPG900酯(实施例9)    7    1484    91812-羟基硬脂酸MPG1300酯(实施例11)    10    11746    6774数值代表了血中组胺量的值ng/ml