青蒿素类药物与咯萘啶的复方制剂抗疟药物

摘要

本发明属于一种由青蒿素类药物与咯萘啶为主复方而成的抗疟药物。青蒿素类药物半衰期短复燃率高。本发明产品本质上含有(重量比)青蒿素类药物35～80份，咯萘啶2—10份，同时还含有常规的药用辅料。所说的青蒿素类药物包括：青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸等。上述构成所得的抗疟制剂，毒性小、稳定性好，疗效提高，两药按上述比例组合有明显的增效作用和降低复燃率作用。

说明书

本发明属于一种由青蒿素类药物与咯萘啶为主复方而成的抗疟药物。

青蒿素类药物是中国发明的从中药青蒿、黄花蒿、云南大头黄花蒿中提取的青蒿素及其半合成衍生物，以蒿甲醚为代表，为一类高效新型抗疟剂。迄今尚未出现与现有抗疟药的交叉耐药性。本类药物已在全球疟区应用于恶性疟的治疗，取得了明显的经济效益和社会效益。本类药半衰期短，复燃率稍高，亦有可能诱发产生耐药性。有报道青蒿素的复燃率很高，实际上基本不在临床上应用。其他青蒿素衍生物也存在类似问题。

本发明的目的是克服青蒿素类药物的上述缺点，提供一种高疗效，低复燃率的抗疟药物。

本发明根据世界抗疟药研究与发展趋势，以及青蒿素类药物的作用特点，通过长期的反复试验、对比、分析和筛选，将其与长效的抗疟药物咯萘啶经科学组方而得复方制剂。咯萘啶亦为我国发明的一类高效、低毒的新型抗疟药，其半衰期长，两药复合组方后，可互补增效以提高疗效，降低复燃率，延缓抗药性的产生。

本发明产品本质上含有(重量比)青蒿素类药物35～80份，咯萘啶2-10份，同时还含有常规的药用辅料。本发明产品最好按每剂量含有35-80mg青蒿素类药物及2-10mg咯萘啶制成口服制剂。

所说的青蒿素类药物包括：青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸等。

上述构成所得的抗疟制剂，毒性小、稳定性好，疗效提高，两药按上述比例组合有明显的增效作用和降低复燃率作用。这可由以下实验结果证实：一、蒿甲醚和咯萘啶单用对鼠疟红内期抑制作用的观察

方法：采用四天抑制法，即小鼠do接种p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500万，4小时后ig首剂药物，连续给药4天，查血，求原虫血症转阴率。药物均用1％西黄蓍胶配制，结果如下：

                        蒿甲醚对鼠疟的抑制作用

    剂量(mg/kg×4)          动物数   转阴鼠数          3.89            10       0          4.86            10       1          6.08            10       3          7.6            10       6          9.5            10       7          ED₅₀       7.38(6.16-8.85)          ED₉₅       14.81(10.48-19.95)

                         咯萘啶对鼠疟的抑制作用

    剂量(mg/kg×4)    动物数    转阴鼠数    0.63    10    0    0.84    10    2    1.13    10    8    1.5    10    10    ED₅₀    0.97(0.88-1.08)    ED₉₅    1.27(1.07-1.52)二、蒿甲醚和咯萘啶合用对鼠疟红内期抑制作用

实验方法同上。分别求蒿甲醚和咯萘啶配伍应用时各药的ED₉₅，并作等效图，得知合并用药的作用方式为相加。三、蒿甲醚和咯萘啶合并应用对感染伯氏疟原虫小鼠的实验治疗

方法：昆明鼠do腹腔接种p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500万，d₃待原虫血症达5-10％后连续给药3天，查血，求原虫血症转阴率。药物均用1％西黄蓍胶配制，咯萘啶和蒿甲醚按1比15配成混合物。结果如下：

 药物       剂量(mg/kg×3)     动物数     转阴鼠数蒿甲醚      36.9                  10           2            46.1                  10           5            57.6                  10           5            72.0                  10           5            90.0                  10           6       ED₉₅ 376.8(187.5-786.6)咯萘啶      1.2                   10           0            1.5                   10           2            1.9                   10           5            2.3                   10           5            2.9                   10           7       ED₉₅ 4.3(2.7-6.8)蒿甲醚与咯萘啶    10.8                   9         0(15∶1)     14.4                   10        1            19.2                   10        6            25.6                   9         7    ED₉₅ 30.1(22.5-40.3)

混合物的合并作用方式由公式法计算，公式如下：1/混合物的预期ED₉₅=a/A化合物的ED₉₅+b/BA化合物的ED₉₅

(a,b分别为A、B化合物在混合物中所占的比例，a+b=1)

将实验结果代入上述公式计算得预期ED₉₅=58.7。

根据keplinger,ML等，预期ED₉₅与实测ED₉₅的比值小于0.75为拮抗作用，0.75-1.75为相加作用，大于1.75为增效作用。

本实验实测ED₉₅为30.1，预期ED₉₅/实测ED₉₅=1.95(＞1.75)，因此合并用药作用方式判为增效作用。四、蒿甲醚和咯萘啶合用对感染伯氏疟原虫小鼠远期复燃的影响

蒿甲醚和咯萘啶合并应用与单独应用相比，无论对感染药物敏感的疟原虫ANKA株小鼠或氯喹抗性的伯氏疟原虫RL NAKA株小鼠原血虫症转阴快，远期复燃较迟，复燃率低。

和现有技术相比，本发明产品的优点是药效高，复燃率低。

实施例1：

将蒿甲醚50g、咯萘啶3g、羧甲基淀粉钠15.6g、微晶纤维素15g、药用淀粉180g、吐温-801g、硬脂酸镁4g，通过制粒、压为1000片、包装而成复方蒿甲醚咯萘啶片剂。本品每次服用一片，每日三次，五天一疗程。

实施例2：

将蒿甲醚40g、咯萘啶3.5g、羧甲基淀粉钠12.48g、低取代羟丙基纤维素7克、药用淀粉250g、吐温-800.8g、硬脂酸镁3.2g，通过制粒、干燥、胶囊分装为1000粒、包装而成复方蒿甲醚咯萘啶胶囊剂。本品每次一粒，每日三次，五天一疗程。

以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而发明的范围不受所举实施例的局限。