新的(3－烷氧基苯氧基)乙基二烷基胺衍生物及其作为局部麻醉剂的应用

摘要

本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐:其中R

说明书

发明领域

本发明涉及药用化合物，尤其是[(3-烷氧基苯氧基)乙基]二烷基胺衍生物，并涉及它们作为药物[特别是用作麻醉剂(如局部麻醉剂)]的应用，含有它们的药物组合物以及制备它们的合成方法。

现有技术

欧洲专利申请0103252中公开了一些用作除草剂的[(4-甲氧基苯氧基)-烷基]二乙基胺衍生物，但其中并没有暗示这些化合物可用作药物。

USP 3,221,054中公开了一些可用于治疗精神病的[(3-和[(4-烷氧基-苯氧基)-烷基]-烷基炔丙基和-环丙基胺衍生物，并且USP3,205,136中也公开了可用作抗忧郁药的[(2，6-二甲氧基-苯氧基)乙基]二甲胺，但这些化合物并未被建议用作麻醉剂。

从法国专利1173136中可以知道，[(4-烷氧基-苯氧基)-乙基]吗啉和-哌啶衍生物可用作局部麻醉剂。此外，USP3,105,854和法国特种药物专利302M中也公开了一些3-取代苯氧基乙胺衍生物(包括(3-烷氧基-苯氧基)乙基]二乙胺衍生物)可用作局部麻醉剂。

然而，人们还需要更有效的麻醉剂化合物，而且特别需要可表面施用到如皮肤上的有效局部麻醉剂。

我们现已发现，美国专利3,105,854中的某些未具体公开但包括在其说明书范围内的化合物显示出意想不到的优良麻醉性能，而且特别适用作局部麻醉剂。

发明公开

本发明提供了式I化合物或其可药用盐(以下称作“本发明化合物”)：

其中

R¹代表C_3-5烷基；和

R²和R³独立代表C_1-3烷基；

其条件是，当R²和R³都代表乙基时，则R¹不代表正丁基，异丁基或正戊基。

可药用盐包括无毒的有机酸盐或无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乳酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，三氟乙酸盐等。优选的酸加成盐包括盐酸盐。

本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，因而可表现出旋光和/或非对映异构现象。所有这些非对映异构体均可采用常规技术如色谱法或分级结晶分离。各种旋光异构体可通过采用常规技术如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其它混合物而离析。另一方面，所需的旋光异构体也可以通过在不引起外消旋作用的条件下，反应合适的旋光性原料物制备，或者通过用同手性酸衍生化，继之采用常规方式(如硅胶HPLC色谱法)分离非对映异构衍生物来制备。所有立体异构体均包括在本发明的范围之内。

R¹，R²和R³所代表的烷基可以为直链或支链。可提及的代表性烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基和异戊基，而且优选的烷基为这些，其中R²和R³并非都代表乙基。

本发明的优选化合物为这些化合物，其中R¹代表正丙基，正丁基或正戊基，R²代表甲基，乙基或异丙基，以及R³代表异丙基。

本发明的较优选化合物为其中R¹代表正丙基或正丁基，R²代表甲基，乙基或异丙基，以及R³代表异丙基的化合物。

本发明的更优选化合物为其中R¹代表正丙基或正丁基，R²代表甲基或乙基，以及R³代表异丙基的化合物。

本发明的特别优选的化合物为其中R¹代表正丙基，R²代表甲基或乙基，和R³代表异丙基的化合物。

本发明的最优选化合物为其中R¹代表正丙基，R²代表甲基，和R³代表异丙基的化合物。

制备

本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：

(a)在适宜的有机溶剂(如甲苯)中，在高温(如回流)下，使式II化合物：

其中R¹的定义同上，

与式III化合物反应：

                   HN(R²)R³         III

其中R²和R³的定义同上；或

(b)在适宜的碱(如乙醇钠)和合适的有机溶剂(如乙醇)存在下，在例如高温(如回流)温度下，使式IV化合物：

其中R¹的定义同上，

与式V化合物或其酸加成盐反应：

            R²(R³)NCH₂CH₂Hal          V

其中Hal代表Cl，Br或I，而R²和R³的定义则同上。

式II化合物可按与USP3,105,854中所述类似的方法制备，例如，通过使上文所述的式IV化合物与式VI化合物反应制备：

            HalCH₂CH₂Hal               VI

其中Hal的定义同上。式II化合物可以在例如室温或大约室温下，在两相溶剂体系和合适的离子对萃取剂存在下用这种方法制备。两相体系中的合适有机溶剂包括过量的式VI烷基二卤化物，而且适宜的离子对萃取剂包括氢氧化四丁基铵。

式IV化合物为市售的，或者可用公知方法以简单的方式制备。例如，式IV化合物可按下所述制备：例如，在高温(如回流温度)下，在合适的碱(如乙醇钠)和合适的有机溶剂(如乙醇)存在下，使间苯二酚与式VII化合物反应：

                  R¹Hal        VII

                            其中Hal和R¹的定义同上。

式III，V，VI和VII化合物或为市售品，或者可采用已知方法制得。

本发明化合物可采用常规技术从其反应混合物中分离出。

医疗和药物用途

由于本发明化合物具有药理活性，因而它们是有用的。因此它们可用作药物。

因此，本发明进一步提供了用作药物的如上文所述的式I化合物或其可药用盐。

具体讲，本发明化合物具有麻醉性能，例如正如下文所述试验中所证实的那样。因此它们可用作麻醉剂，特别是局部麻醉剂，尤其是局部施用的局部麻醉剂。

因此，这表明本发明化合物适用于治疗疼痛，包括局部疼痛，

药物制剂

本发明化合物通常以药物制剂形式经非肠道途径施用，特别是以局部途径施用，这些药物制剂包括药学上可接受的剂量形式的活性成分。

我们优选局部施用到皮肤上。

可提及的局部施用到皮肤上的本发明化合物的剂型包括乳剂，霜剂，洗剂，软膏剂和经皮斑贴。

供局部施用的包括本发明化合物的组合物可包括非肠道施用药物活性化合物中通常使用的其它组分。

因此，本发明的再一方面是提供了药物制剂，该制剂包括上文所述的式I化合物或其可药用盐，以及与其混合的可药用辅剂，稀释剂或载体。

包括本发明化合物的制剂可用本领域公知的技术制备。通常，活性物质占制剂重量的0.5-15％，更确切讲为5-10％重量。

本发明的又一方面是提供了治疗疼痛的方法，该方法包括对患有疼痛或对疼痛敏感的人施用治疗有效量上文所述的式I化合物或其可药用盐。

本发明化合物具有可局部施用到未受损皮肤上的优点，而且较之现有技术中的已知化合物，还具有作用发作较快和持续时间较长的优点。

生物试验

试验A

豚鼠局部麻醉

按照与J.Pharmacol.Exp.Ther.85，78(1945)中已知类似的方法，通过施用局部麻醉剂脂质制剂来研究咬合豚鼠的完整无损皮肤过程中的局部感觉缺失和痛觉缺失，且详述如下。

采用脱毛剂(Opilca^；Hans SchwarzkopfGmbH，Hamburg，Germany)去除雄性豚鼠(Dunkin-Hartley系；体重300至400g)背部的毛发。无毛光滑皮肤用肥皂及水洗涤，在进一步实验之前，将动物在台灯光照条件下养在笼中约2小时。

用套管(22G；Kifa，无针尖)或von Frey丝(4.74；Semmes-Weinstein压力型触觉测量器)扎刺动物的背上皮肤诱发颤搐。将圆形纱布片(1至8层)在薄塑料杯(4.5cm²)中用试验制剂饱和，并施加到动物背上中部。然后用自粘胶(Fixomull^；BDF Beirsdorf AG，Hamburg，Genmany)将杯封口，最后用弹性绷带保护咬合处。对于每一种受试制剂，使用两组动物，每组3或6只。

处理咬合区至多15分钟后移去包扎物。随后用薄纸揩擦处理区，尔后检测局部刺激信号。在恒压条件下，在接触过制剂的皮肤的不同部位用套管或von Frey丝刺6下，记录是否存在颤搐反应。该步骤每隔5分钟重复一次。

无反应的扎刺次数表示感觉缺失麻醉或止痛的程度。有效接触时间后的感觉缺失/痛觉缺失百分数用无反应的扎刺总次数占总扎刺次数的百分数表示。

实施例

起始物质

实施例A

3-(正丙氧基)苯酚

通过向乙醇(500ml)中加入钠(11.5g；0.5mol)制备乙醇钠溶液。向搅拌着的所得乙醇钠溶液中加入间苯二酚(55g；0.5mol)，半小时后，接着加入正丙基溴(67.5g；0.55mol)。然后加热回流反应混合物3小时。冷却后，滤除所产生的盐，并蒸发溶剂。将残留物在氢氧化钠稀水溶液和乙醚之间摇动。醚相用氢氧化钠稀溶液提取，并将合并的水相用稀盐酸中和。沉淀产物用乙醚提取，水洗并用硫酸镁干燥。蒸发后，硅胶层析残留物，采用甲苯：二异丙醚作为洗脱剂，得到27.4g(36％)标题化合物，为一油状物(93％纯度)。随后进一步蒸馏提纯标题化合物。

bp118-120℃(6mmHg)

MW＝152(GC-MS)

实施例B

3-(正丁氧某)苯酚

按照上面实施例A中所述方法，由间苯二酚(55g；0.5mol)和正丁基溴(75.4g；0.55mol)进行制备，得到32.4g(39％)标题化合物，为一油状物(92％纯度)。

bp148℃(12mmHg)

MW＝166(GC-MS).

实施例C

3-(正戊氧基)苯酚

按照上面实施例A中所述方法，由间苯二酚(55g；0.5mol)和正戊基溴(83.1g；0.55mol)进行制备，得到36.0g(40％)标题化合物，为一油状物(92％纯度)。

bp128-131℃(5mmHg)

MW＝180(GC-MS).

实施例D

1-(2-溴乙氧基)-3-正丙氧基苯

将3-(正丙氧基)苯酚(15.2g；0.1mol；得自上面实施例A)的1，2-二溴乙烷(100ml；1.16mol)溶液加到硫酸氢四丁铵(34g；0.1mol)和氢氧化钠(8.0g；0.2mol)在100ml水中的溶液内。剧烈搅拌混合物，同时在半小时内逐滴加入氢氧化钠在水(33ml)中的50％溶液。随后继续搅拌一小时。分离有机相，水洗并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物用乙醚(150ml)处理。滤去沉淀盐，并蒸发乙醚。尔后蒸馏残留物，得到(14.0g；54％)标题化合物，为一油状物(97％纯度)。

bp112-115℃(0.55mmHg)

MW＝259(GC-MS).

实施例E

1-(2-溴乙氧基)-3-正丁氧基苯

类似上面实施例D中所述的方法，由3-(正丁氧基)苯酚(16.6g；0.1mol；得自上面实施例B)和1，2-二溴乙烷(100ml；1.16mol)进行制备。在后处理之后，硅胶层析残留物，采用二异丙醚作为洗脱剂。蒸馏所得油，得到23.1g(85％)油状标题化合物，该油状物随后结晶(98％纯度)。

bp105-108℃(0.01mmHg)

mp32-34℃

MW＝273(GC-MS).

实施例F

1-(2-溴乙氧基)-3-正戊氧基苯

按照上面实施例E中所述方法，由3-(正戊氧基)苯酚(18.0g；0.1mol；得自上面实施例C)和1，2-二溴乙烷(100ml；1.16mol)进行制备。在后处理之后，硅胶层析残留物，使用二异丙醚作为洗脱剂，得到26.1g(91％)油状标题化合物，该油状物随后结晶(96％纯度)。

MW＝287(GC-MS)

制备式I化合物的一般方法

方法A

氨乙基化3-烷氧基苯酚

通过向乙醇(100ml；1.63mol)中加入钠(2.3g；0.1mol)制备乙醇钠溶液。将合适的3-烷氧基苯酚(0.05mol；得自上面实施例A至C)加到所得的乙醇钠溶液中，搅拌半小时后，接着加入合适的2-二烷基氨基乙基氯盐酸盐(0.05mmol)，随后加热回流反应混合物1-10小时。冷却后，滤去所产生的盐并蒸除溶剂。将残留物溶于过量稀盐酸中，并用乙醚提取此酸性溶液。然后将溶液用稀氢氧化钠碱化，产物用乙醚提取并用碳酸钾干燥提取液。产物通过真空蒸馏纯化。

方法B

胺化1-(2-溴乙氧基)烷氧基苯

将1-(2-溴乙氧基)烷氧基苯(0.04mol；得自上面实施例D至F)，并将合适的胺(0.12mol)在甲苯(80ml)中的混合物加热回流50-1000小时，或者在高压釜中加热至110℃反应7小时。冷却后，滤除所形成的盐并蒸发溶剂。将残留物溶于过量稀盐酸中并用乙醚提取此酸性溶液。然后将溶液用稀氢氧化钠溶液碱化，产物用乙醚提取并用碳酸钾干燥提取液。产物通过真空蒸馏纯化。

实施例1-9

式I化合物

下列式I化合物按照上面所述的一般方法制备：

异丙基-甲基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例1)；

乙基-异丙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例2)；

二异丙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例3)；

二乙基-[2-(3-正丙氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例4)；

异丙基-甲基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例5)；

乙基-异丙基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例6)；

二异丙基-[2-(3-正丁氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例7)；

乙基-异丙基-[2-(3-正戊氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例8)；和

二异丙基-[2-(3-正戊氧基-苯氧基)乙基]-胺(实施例9)。

所采用的方法、反应时间、收率和表征参数的具体情况示于下表I中。

实施例10

在上述试验A中测试实施例1-9的所有化合物，发现，采用15分钟接触时间时，这些化合物显示出100％感觉缺失/痛觉缺失。

表I

实施例  R¹    R²    R³方法反应时间(h)收率(％)bp(℃)(mmHg)    1 C₃H₇   CH₃ CH(CH₃)₂  B    7¹    73 106-109(0.02)    2 C₃H₇  C₂H₅ CH(CH₃)₂  B    120    66 119-120(0.05)    3 C₃H₇ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂  A    5    62 132-136(0.08)    4 C₃H₇  C₂H₅  C₂H₅  A    3    35 104-107(0.02)    5 C₄H₉   CH₃ CH(CH₃)₂  B    7¹    78 114-117(0.01)    6 C₄H₉  C₂H₅ CH(CH₃)₂  B    138    72 131-134(0.05)    7 C₄H₉ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂  A    2.5    67 134-138(0.04)    8 C₅H₁₁  C₂H₅ CH(CH₃)₂  B    3.5    77 137-140(0.06)    9 C₅H₁₁ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂  B    476    58 135-138(0.02)

¹在高压釜中。