新的具有抗惊厥活性且4－位上含有二取代氨基的1－芳(烷)基咪唑啉－2－酮类化合物,以及它们的制备方法

摘要

本发明提供了具有抗惊厥活性的通式1化合物:其中:X=氢,C1－C4烷基,C1－C4烷氧基,三氟甲基或卤素,R1和R2=C1－C4烷基,环烷基或杂烷基。

说明书

本发明涉及4-位上含有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物，它们的制备方法以及它们作为治疗中枢神经系统疾病(特别是各种形式的癫痫病)的药剂的应用。

按照现有技术，4-位上具有氨基或甲氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物可通过反应芳(烷)基氨基乙酰胺和溴化氰制备。N-烷基化按此方法制得的4-氨基-1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮，则得到3-烷基-或1-亚氨基烷基-3-烷基-1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮化合物，4-位上的氨基被互变成亚氨基。因此，通过进一步N-烷基化以得到通式1化合物是不可能的，因而按照这一方法不能制得本发明化合物[USP 4044021；DE 2251354]。

迄今为止，文献中尚没有描述过4-位上具有二取代氨基的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物。

尽管已知有众多化合物具有抗惊厥活性。然而，直至今日，也并不是所有的癫痫病都能得到令人满意的治疗。

因此，本发明的目的是提供一类具有有用的药理学性质的新化合物，它们可用作如具有抗癫痫活性的药物。

根据本发明，这些新化合物为具下述通式1结构的1-芳(烷)基咪唑啉-2-酮类化合物：其中：X＝氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，三氟甲基或卤素，R¹和R²＝C₁-C₄烷基，环烷基或杂烷基(heteroalkyl)

或者

R¹和R²一同表示含有2-6个碳原子的亚烷基，其中-CH₂-基团可被氧，氮或硫置换。

CH₂基团的数量为0(1-芳基咪唑啉-2-酮)或1(1-芳烷基咪唑啉-2-酮)。

可提及的通式I化合物的实例包括：

1-苯基-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

1-(4-甲氧基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮

1-(4-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

1-(4-氯苯基)-4-哌啶子基咪唑啉-2-酮

1-(4-氯苯基)-4-二甲氨基咪唑啉-2-酮

1-(4-溴苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

1-(3-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

1-(4-氯苯基)-4-六亚甲基亚氨基咪唑啉-2-酮

1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)咪唑啉-2-酮

1-(4-甲基苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

1-(4-氯苯基)-4-(环己基甲基氨基)咪唑啉-2-酮

1-(4-氟苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

1-苄基-4-吗啉代咪唑啉-2-酮

根据本发明，通式1化合物可通过反应式2化合物与仲胺的新方法制备：

其中：

X＝氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，三氟甲基或卤素。

式1化合物的制备可以在50℃-160℃的温度下在溶剂中或者在过量仲胺中进行。合适溶剂优选为芳烃，例如苯，甲苯，氯苯或二氯苯。

上述反应优选在能结合水的物质(如沸石或硫酸钠)存在下进行。加入常规的缩合催化剂(如4-甲苯磺酸)能够促进反应。

本发明化合物适于制备药物组合物。所述药物组合物中可包含一种或多种本发明化合物。可使用常规的药物赋型剂和助剂来制备药剂。

药物可通过非肠道(例如静脉内，肌内，或皮下)或口服途径施用。

各种施用形式的药剂可用制药实践中一般公知的常规方法制备。

本发明化合物具有强有效的抗惊厥活性。

按照国际常规标准(Pharmac Weekblad，Sc.Ed.14，132(1992)和抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs)，第三版，Raven Press，New York(1989)，在腹膜内给药小鼠或大鼠(口服给药)后，测试本发明化合物的体内抗惊厥活性(表1)。

例如，对于化合物2(1-(4-氯苯基)-4-吗啉代咪唑啉-2-酮)，在大鼠中，最大电休克试验测得的ED₅₀(口服)为21mg/kg，s.c.戊四唑试验测得的ED₅₀为16mg/kg，而且测得神经毒性的NT₅₀为＞400mg/kg。与此相比，已知的镇癫痫药或是仅在最大电休克模型中具有活性，或是仅在戊四唑试验中具有活性，或者在具有比较高的活性情形下，在PTZ试验中具有严重的神经毒性。表1

  实施例化合物  logP²⁾    试验³⁾   剂量⁴⁾    活性⁵⁾    1   0.64    MES    PTZ    100    100    30    30    2   1.48    MES    PTZ    300    30    30    70    3    2.29    MES    PTZ    100    100    100    100    4    0.48    MES    PTZ    300    300    30    30    5    2.17    MES    PTZ    300    300    100    100    6    1.61    MES    PTZ    300    100    100    20    7    1.53    MES    PTZ    300    100    100    100    8    1.45    MES    PTZ    300    100    30    100    9    0.97    MES    PTZ    100    100    30    100    10    1.28    MES    PTZ    300    300    10    70    11    2.56    MES    PTZ    300    300    100    40    对比物质    试验³⁾    剂量⁴⁾  活性⁵⁾    氨甲酰氮    MES    PTZ    100    100   100    0    丙戊酸盐    MES    PTZ    100    100    0    30

表1附注：

¹⁾ 化合物的编号参见实施例

²⁾ 辛醇/水分配系数

³⁾ 小鼠腹膜内：MES＝最大电休克，PTZ＝s.c.戊四唑试验

⁴⁾ 以mg/kg为单位

⁵⁾ 以％受护动物数表示

本发明的通式1新化合物的制备借助下述实施例更详细说明。

实施例

制备表1中实施例1-11的式1化合物的一般方法。

变型方法A

将0.05mol通式2(n＝0)的1-芳基咪唑啉-2，4-二酮、200mg 4-甲苯磺酸加到100ml合适的仲胺中。然后在索格利特提取器中加热回流混合物，抽提套管内预装有约25g能结合水的固体(氧化钙，硫酸钠，硫酸镁，NaOH，KOH，沸石是合适的)。反应8-30小时后，热过滤溶液并用旋转蒸发器蒸发至大约一半体积。将透明溶液用冰浴冷却并将所得的结晶膏状物与胺分离开。粗产物中所包含的原料物用50ml热丙酮提取。产物用正丙醇重结晶。

可以从分离出的胺中回收到大约0.02mol未反应的1-芳基咪唑啉-2，4-二酮。

变型方法B

将0.05mol通式2(n＝1)的1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮与方法A中所述的仲胺反应。反应8-30小时后，热过滤所得溶液，然后用旋转蒸发器浓缩至干。向残留物中加入50ml二氯甲烷和50ml 2NHCl。分出有机相，水相用二氯甲烷进一步提取两次。分离水相用50ml10％强度的NaOH调节至碱性，并用100ml二氯甲烷提取1-4-氨基-1-芳烷基咪唑啉-2-酮。醚提取液用硫酸钠干燥。蒸除二氯甲烷之后，将粗产物用乙醇或丙酮重结晶。

变型方法C

按方法A和B所述，反应0.05mol通式2的1-芳(烷)基咪唑啉-2，4-二酮和100ml二甲基氨基甲酸二甲基铵。反应40小时后，混合物按照变型方法A或B进行后处理。表2¹⁾计算产率时考虑回收的原料。