为长期治疗方案确立基础(TONIC)卵巢雌激素分泌

摘要

用于哺乳类中性腺类固醇依赖性疾病治疗学处理的一种方案,它包含通过以足够抑制子宫内膜组织增生而不基本停止内源性雌激素产生的量施用GnRH拮抗剂的方法降低其雌激素供给。一种检测个体中降低的雌激素供给是否通过以给定剂量水平施用GnRH拮抗剂已达到某种程度的方法,这种程度即雌二醇水平已被抑制至适合性腺类固醇依赖性疾病如子宫内膜异位症的治疗学处理的理想水平,它包含如通过进行孕酮攻击试验滴定剂量以及最佳的GnRH拮抗剂给药方案。

说明书

发明背景

本申请是1994年7月22日提交的专利申请第08/279593号的后续部分。

子宫内膜异位症是子宫内膜型腺体和基质在子宫外的位置上异位地出现。这些异位发生的子宫内膜组织经常形成含有经改变的血液的囊肿。这种疾病导致全世界数百万妇女的使人衰弱的疼痛并且特别与每月的子宫内膜组织增殖相关联。这常是终身疾病，有时与不育相关。

子宫内膜增生症可通过许多医疗方法治疗，但这些方法中没有一种在6个月或更长时间的长期治疗中足够安全，或有效。可能已证实有效的最老的治疗方法是通过注射或口服施用孕激素或与口服避孕药联合应用。然而，长期施用孕激素可产生一些不希望的副作用，并且有效性不确定，因而在美国尚未被通过。

一种衍生于羟脱水孕酮的合成类固醇，即17-α-孕甾-2，4-二烯-20炔并(yno)[2，3-d]-三异噁唑-17-醇，又称为炔羟雄烯异噁唑，商品名为Danocrine，已显示为治疗子宫内膜异位症产生低雌激素环境的一种有效药物。不幸的是，该药也具有很多雄激素性的副作用。除了丧失雌激素引起的血管舒缩性面色潮红外，它还引起体重增加，肌肉痛性痉挛，乳房萎缩，热潮红，情绪波动，油性皮肤，抑郁，水肿，痤疮，疲劳，多毛，性欲改变，头痛，皮疹和声音变粗。

子宫内膜异位症最有效治疗之一是施用一种促性腺激素释放激素(GnRH)促效剂以抑制垂体促性腺激素分泌并从而诱导一些可逆性假绝经状态，即，施用一种降调节剂量。虽然个体反应不同，但与子宫内膜异位相关的子宫内膜异位性病损通常在开始治疗后仅3个月内迅速消退和变小。撤除治疗后，常在正常月经周期恢复后几个月内又出现疼痛并且子宫内膜异位再次出现。该药物也可用于治疗纤维瘤(平滑肌瘤)。

这种疗法不能长期应用是由于严重雌激素丧失引起的长期严重低雌激素症或假绝经状态产生的许多副作用，即：热潮红，骨丢失和丧失雌激素的心血管保护作用。虽然个体反应仍然是不同的，但通常在治疗约3个月后可测到骨丢失而在最易受损的病人中有时在治疗约6个月后变得非常显著。从危险-利益角度看，这种骨丢失副作用是根本不能接受的-因为绝经后妇女由于骨质疏松发生髋部骨折后的预期寿命只有约3.2年。由于这一副作用，美国食品和药物管理局(FDA)禁止在施用促性腺激素释放激素类似物总计6个月后再施用此药。即，按照FDA标记的要求，该药物在休息一段时间后不能再施用。

因此，对GnRH促效剂的关注是基于认识到在育龄妇女中长期的低雌激素状态可导致蓄积的雌激素缺乏副作用，特别是骨密度丢失加速，骨质疏松和骨折的高危险潜在累积。接受GnRH促效剂的“降调节剂量”的病人具有可与绝经后状态相比的显著缺乏的雌激素水平。这些考虑促使开展了基于“雌激素阈值假说”的“加回”方案的临床研究，即对表现为临床显著的子宫纤维瘤病人使用与低剂量雌激素-孕激素替代治疗联合的GnRH促效剂治疗，这种替代治疗类似于熟知的绝经后治疗方案。目的是通过联合使用促效剂和小剂量外源性雌激素-孕激素补充而获得内源性卵巢雌激素分泌的充分减少，以使临床疗效不因“加回”激素替代治疗方案而丧失。

科学文献中还描述了在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤的临床治疗中有效地促性腺激素释放激素拮抗剂的潜在用途。例如，Gordon等，Suppression of Ovarian Estradiol Secretion by a Single Injection of Antide inMonkeys Follicular Phase：Intermediate，Sustained and Reversible Actions，J.Clin.Endocrin.Metab.，73：1262(1991)，检测了GnRH拮抗剂antide的效应，并且作者得出结论，当拮抗剂以足够的单剂量施用时能引起垂体卵巢轴中间的和延长的抑制。所产生的低雌激素环境足以预期对病人的治疗可提供对多种性腺类固醇依赖性疾病如子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤的控制，而无延缓和潜在的后果如熟知的潮红和开始GnRH促效剂治疗的降调节反应。然而，作者也指出非常希望得到一种能更好地控制生物利用度从而反应较不个体化的配方。

本发明的拮抗剂方法的基础是认识到，促效剂通过对GnRH受体系统的降调节达到完全抑制，而拮抗剂与促效剂产物不同，是通过竞争性占据而占有GnRH受体，从而达到不同程度的，具有剂量依赖性的抑制。因此，有可能采用GnRH拮抗剂的合适剂量维持基础卵巢雌二醇分泌于不过高的水平，该水平低至足以控制雌激素依赖性妇科问题如子宫内膜异位症但足够高至避免完全缺乏雌激素的长期续发症。

有必要提供可达到最佳雌激素血清浓度水平的GnRH拮抗剂剂量和/或方案。如Gordon等在上述文献中指出，对特定GnRH拮抗剂的反应随个体不同而不同。因此，必须在每个个体中调整GnRH拮抗剂给药剂量以达到雌激素分泌的合适程度。因而，需要一种方便的方法以确定是否已建立适当的雌激素水平。

因此应认识到有许多治疗方案需要维持基础卵巢雌激素分泌。治疗子宫内膜异位症和平滑肌瘤是2个例子。存在这样一种制剂水平，它适合既安全(即，避免绝经期副作用如骨密度丢失)又有效(即，疾病状态的治疗)的性腺类固醇依赖性疾病的长期治疗。本发明提供这种水平以及确立此水平的方法。附图简述

图1证明残余卵巢雌激素分泌是GnRH拮抗剂剂量依赖的并且抑制程度在开始治疗后7至10天内达到稳定。

图2证明有月经的灵长类种群可被滴定至卵巢雌激素分泌部分抑制的希望水平。发明简述

本发明广义地涉及性腺一类固醇依赖性疾病如子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤，经前期综合征和机能不良性子宫出血的治疗。更特别地，本发明涉及通过施用GnRH拮抗剂的一种方案安全而有效地治疗这些性腺类固醇依赖性疾病，它有效地基本抑制了行经期妇女子宫内膜组织的增生，但不足以基本停止雌激素产生，即，不足以基本引起内源性雌激素的阉割水平。本发明的其它优选实施方案针对GnRH拮抗剂的剂量，该剂量提供对月经期妇女中子宫内膜组织的增生的抑制的有效量但该剂量不足以基本停止内源性雌激素的产生。在本发明的特别优选实施方案中，所提供的方案和剂量允许产生足够产量的内源性雌激素并维持血清雌激素浓度于约30至50的范围内并优选约35至45pg/ml。

本发明还提供一种方法用于确定是否在一个个体哺乳类中低雌激素环境为雌激素浓度已被抑制至适合该个体中的性腺类固醇依赖性疾病的治疗的最佳水平。方法为以通过滴定，如对该个体进行孕酮攻击试验，确定的给定剂量向该个体施用GnRH拮抗剂。发明详述

按照本发明，提供了一种GnRH拮抗剂方案或剂量，它可有效抑制月经期妇女子宫内膜组织的增生，但不足以基本停止内源性雌激素的产生。根据特定的受治疗者该方案和剂量提供的GnRH拮抗剂的量可不同，通常调节该方案和剂量以达到24小时血清雌二醇在约30至50的范围内并优选约35至45pg/ml。    

已经提出，降低血清雌二醇水平具有期望的抑制月经期妇女子宫内膜组织增生的作用。然而，同时存在一个问题即可能不能提供足够的雌激素以减轻避免，或防止与阉割样雌激素水平相关的绝经样综合征。例如，当内源性雌激素水平降至约15pg/ml以下时，发生雌激素缺乏副反应。至今为止避免这些内源性雌激素缺乏后的副反应只是通过加回雌激素完成，即，所谓“加回疗法”。只有本发明提供了对性腺类固醇依赖性疾病的治疗的同时维持内源性血清雌二醇水平于至少约30pg/ml而不依赖于雌激素的“加回”。

对某些雌激素依赖的妇科疾病如子宫内膜异位症的临床处理远比简单的对病人进行雌激素剥夺复杂。实际上，使病人长期遭受严重的低雌激素血症不仅引起病人要忍受中心雌激素缺乏综合征的不适，而且有加速骨密度丢失和增加与长期雌激素剥夺相关的心血管危险因素的危险。

最理想的治疗状态可允许对这些疾病的长期临床治疗，限制卵巢雌激素分泌于治疗学上有利的(即，由于异位子宫内膜病变导致的盆腔疼痛显著降低或消除)，的水平，而同时，维持残余的卵巢雌激素，分泌量高于阉割(绝经样)最低点，从而保证健康利益。

这种方法优于雌激素孕激素加回治疗，因为GnRH拮抗剂方案是根据个体需要滴定的，这种个体需要通过血中残余雌激素水平和子宫内膜增生是否足够允许在短期孕酮治疗后撤退出血两者揭示的。

总之，本技术为一种实际方法，可使雌激素水平低至足够获得得自降低雌激素供给的利益，但又高至足够最小化或避免长期雌激素剥夺的后果。

在考虑适当剂量的确定时，认识到单纯测定雌激素分泌水平可能不能提供足够的信息这一点是重要的。现已认识到不仅给定剂量的GnRH拮抗剂导致的雌二醇分泌水平因人而异，足以引起个体表现停经的拮抗剂剂量也因人而异。因此已发现剂量确定应通过滴定GnRH拮抗剂剂量完成，例如通过孕激素攻击试验。

因此，按照本发明，对性腺类固醇依赖性疾病的处理的获得是通过向个体施用GnRH拮抗剂并随后滴定该拮抗剂以选择剂量和/或方案以便获得最佳的低雌激素性环境。

促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone)为一小分子多肽，产生于下丘脑中并且有时也称为促性腺激素释放激素(gonadotropicreleasing hormone)，促黄体激素释放激素，GnRH或LHRH。在本发明中，是拮抗剂的该肽的类似物或peptomimetics也被使用。

促性腺激素释放激素拮抗剂的实例可被发现于，其中包括，美国专利4,409,208，4,547,370，4,565,804，4,569,927和4,619,914，5,198,533和WO 89/01944，其内容在此并入作为参考。这种拮抗剂的实例包括Azaline B，Antide(一种通式为D-Ac-D-2-Nal¹-DpClPhe²-D-3-Pal³-Ser⁴-NiLys⁵-D-NicLys⁶-Leu⁷-ILys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰的十肽菌素)，[Ac-D4ClDPhe¹，D4ClDPhe²，DTrp³，DArg⁶，DAla¹⁰]GnRH，[Ac-4ClDPhe²，D₃Pal³，Arg⁵，D₂Nal⁶，DAla¹⁰]GnRH，[Ac-D2-Nal¹，4ClDPhe²，DTrp³，DArg⁶，DAla¹⁰]GnRH，[Ac-D₂Nal¹，4FDPhe²，DTrp³，DArg⁶]GnRH，[Ac-D2Nal¹，4ClDPhe²，DTrp³，DhArg(Et₂)⁶，DAla¹⁰]GnRH，和[Ac-Nal¹，DME 4ClPhe²，DPal³，Ser⁴，Tyr⁵，DArg⁶，Leu⁷，ILys⁸，Pro⁹，DAla¹⁰]GnRH。  

本发明中采用的促性腺激素释放激素拮抗剂可以药物学上可接受的非毒性盐或复合物形式施用。这些盐包括酸加成盐如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，草酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，单宁酸盐，马来酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，藻朊酸盐，苹果酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐等。复合物可为与金属复合，如锌，钡，钙，镁，铅等。

可使用任何已知的GnRH拮抗剂。在此以前类似治疗，即GnRH促效剂采用的用药模式也可用于本发明的实践，将拮抗剂替代先前使用的药物。因此，用药途径可为任何保证类似物活性的常规途径，例如口服，静脉内，皮下，肌肉内，舌下，经皮，经直肠，经鼻或经阴道。类似地，施用形式可为片剂，糖衣药丸，胶囊，片，鼻喷雾剂，气雾剂等。

根据单凭经验的估计，施用的促性腺激素释放激素拮抗剂起始剂量是足以调节循环雌激素至约25-50pg/ml的目标范围内值的量。根据所使用的特定拮抗剂，当肌肉内用药时，起始剂量通常为约0.001至0.5mg/kg/日，但它可因用药方式和所使用的特定化合物而具很大的变化性。用药可为间歇性的，如按周或月使用或连续使用如每日用药。优选每日用药，因为患者更易执行治疗方案而不会忘记或忽略周期用药计划。使用一种仓库用药(depot administration)可以是方便的并增加病人的依从性。

施用的拮抗剂量是否足够控制性腺类固醇依赖性疾病可简单地通过观察疾病的外部症状而很容易地明确。例如，疼痛消失表明GnRH拮抗剂的剂量已足以控制子宫内膜异位症。为确定是否剂量适当以使基础雌激素浓度最理想，进行孕酮攻击试验。试验本身及进行该试验的方式是公知的，见，例如，Abbasi et al，“Predicting the Predisposition toOsteoporosis”，JAMA，255：1600(1986)and Kletzky et al，“Clinicalcategorization of patients with secondary ammenorrhea using progesterone-induced uterine bleeding and measurement of serum gonadotropin levels”，Am.J.Obstet.Gynecol.，121：695(1975)。概而言之，施用一剂孕酮或合成孕激素达一段不长的时间如7至14天，并且当撤除孕激素时记录存在或不存在所导致的撤退出血。撤退出血的发生表明雌二醇浓度维持足以刺激子宫内膜，并因而尚未充分减少。在此情况下，GnRH拮抗剂的剂量应增加。相反地，没有撤退出血表明已达到一种停经状态并且雌二醇水平适当或太低。在后一种情况中，可降低GnRH拮抗剂总量并重复攻击试验。可重复进行拮抗剂给药和攻击试验的循环直至确定了施用拮抗剂的适当浓度。

孕酮可以任何方便的药物学配方形式施用。例如，这种配方可含有孕激素和一种适当的载体，比如固体剂量形式，它包括片剂，胶囊，扁胶囊，小丸，药片，粉剂或颗粒；局部剂量形式，它包括溶液，粉剂，流体乳剂，流体悬液，半固体，软膏，糊状物，霜剂，凝胶或胶状物和沫泡；和胃肠外剂量形式，它包括溶液，悬液，乳剂或干粉，这些剂量形式都包含有效量的孕酮。本领域中公知该活性成分孕酮可包含在加有下述物质的配方中，这些物质包括药物学上可接受的稀释剂，填充剂，崩解剂，混合剂，润滑剂，表面活性剂，疏水性载体，水溶性载体，乳化剂，缓冲剂，保湿剂，湿润剂，增溶剂，防腐剂和其它增加药物实体的方法。这些手段和方法在本领域中是公知的，技术人员可参考各种药物学参考文献供指导。例如，“Modern Pharmaceutics”，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc.1979；“Goodman & Gilman′s The PharmaceuticalBasis of Therapeutics”，6th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York1980可供参阅。类似地，模仿孕酮本身的生物活性的孕激素(类似物)可类似地用于检测停经的撤退试验。

本文中描述的为医学和/或药物学用途应用本发明的成分，组合物和方法可通过任何本领域中技术人员目前已知或预期可知的临床，医学或药物学方法和技术完成。

本发明首次在完成性腺类固醇依赖性疾病的治疗同时维持足够的内源性雌激素产生以减轻雌激素缺乏副作用。本发明提供一种非阉割剂量的GnRH拮抗剂，该GnRH拮抗剂被滴定以提供内源性雌激素的足够下降而抑制月经期雌性子宫内膜组织增生，但该下降不足以基本停止内源性雌激素的产生。这种剂量可有效地使血清中雌激素处于约30至50的目标范围内并优选约35至45pg/ml，这种剂量可减轻绝经期综合征如骨丢失，热潮红等。这种对GnRH拮抗剂的剂量的滴定第一次通过上述孕激素撤退出血试验的方法完成。在孕激素撤退后没有出血向医生提示已提供了足以抑制内源性雌激素产生至低至足够抑制子宫内膜组织增生的水平的GnRH拮抗剂。循环雌激素水平和病人对残留(基础)卵巢雌激素产量的反应两者将表明内源性雌激素的足够供给。

为进一步阐明本发明，按下述进行一项研究。但应认识到，此研究目的仅在阐明而并不意在限制本发明的范围。

11只具有规律的因而可推测为卵巢性月经周期的成年雌性cynomolgus猴进行本研究。每月测定体重。月经出血和少量沾污(spotting)分别通过观察外生殖器和插入使用盐水润湿的棉头取样器的阴道拭子进行每日记录。从股血管收集血样并贮存血清供以后通过RIA方法测定雌激素和孕激素。这些测定的批内和批间变异系数分别为7.4或11.1；和7.0和10.9％。使用的GnRH拮抗剂(GnRHant)为Nal-Glu：[Ac-D2NAL，4ClDPhe²，D3Pal³，Arg⁵，DGlu⁶(AA)，DAla¹⁰]-GnRH

在研究的第一部分，目的是进行一项简单的寻找剂量研究，该研究能表明在以前证实有规律月经月经的未受损灵长类中的残余血清雌二醇水平。特别寻求的是足以抑制循环雌二醇水平至目标范围：小于45pg/ml但大于35pg/ml，的Nal-Glu肌肉内用药每日最小剂量的近似值。将悬溶于芝麻油的Nal-Glu GnRHant从月经周期的第2天开始在9和10am间以0.1(n＝5)和0.3mg/kg(n＝6)的剂量给药14天。在氯胺酮麻醉下每日从股部血管取血。血清雌二醇的放免测定表明0.1mg/kg剂量通产生接近目标范围(35至45pg/ml)的循环雌二醇浓度，而0.3mg/kg的剂量则过高；即血清雌二醇水平显著低于30pg/ml。因而，在研究部分II中Nal-GluGnRHant剂量范围减小了。

在60天的清除期后，部分II实验的设计具有下列两个目的：1)试尝对每只猴进行GnRHant剂量滴定。以便使尽可能多的血样本中残余卵巢雌激素分泌总在目标范围(雌二醇在35至45pg/ml)内；和2)进行周期性的孕酮攻击试验，其中撤退出血表明显著的雌激素诱导的子宫内膜增生(即，过分的雌激素影响)，而无月经(缺乏孕酮撤退出血)则是GnRHant剂量的指标，也即意谓着基础卵巢雌激素产量是雌激素环境被控制的指标。

该设计这样进行，即，所有11只猴在月经周期第2天开始接受0.05mg/kg的Nal-Glu GnRHant，并继续每天用药，直至孕酮攻击试验和循环雌二醇水平表明需要增加剂量。同时，一副装有孕酮的硅橡胶植入物在GnRHant治疗20～30天期间埋入皮下，然后去除。如果在第一周发生撤退性月经，则该猴的Nal-Glu剂量加至每日0.1mg/kg在GnRHant治疗50天时，对所有猴重复孕酮攻击试验。那些无月经的灵长类继续此剂量的Nal-Glu；任何“出血者”则改变为更高的每日0.2mg/kg GnRHant剂量直至治疗第90天，并且在第80至90天对所有猴给予最后的孕酮攻击试验。再次，记录无月经或撤退性月经。

作为定义，当孕酮撤退后1周内连续2或更多天外生殖器上有血记为撤退性出血。当将拭子插入阴道通过棉球染色才证实有血时，记为沾污。    

每隔10天收集股部血样本直至进行雌二醇和孕酮的放射免疫测定。

图1中的数据说明了在月经期第2天开始的两种剂量的Nal-GluGnRHant治疗14天对猴中循环雌二醇水平的影响。注意每日肌肉内注射0.1mg/kg的剂量导致近乎所有平均值均落在基础雌二醇35至45pg/ml的目标区域内。虽然这种Nal-Glu剂量似乎接近理想，但平均值掩盖了重要的个体差异，其中一些数据表明这种0.1mg/kg im的GnRHant对一些灵长类来说过多，他们的血清雌二醇水平显著＜25pg/ml。另外，其它猴需要更高的GnRHant剂量以达到雌二醇水平持续低于45pg/ml。而且，这种寻找剂量的研究清楚表明每日0.3mg/kg im Nal-Glu GnRHant是过多的。事实上，血清雌二醇水平被立即抑制到目标区域以下(甚至＜20pg/ml)并在14天治疗中还持续变低。

从这些初步结果设计出个体化的渐进性的GnRHant治疗方案以便滴定每只猴至最佳每日Nal-Glu剂量。从0.05mg/kg im开始，只有两只灵长动物在第1次孕酮攻击试验后出现撤退后无月经(见下面表1)。图2显示它们的平均血清雌二醇水平在目标区域内或附近徘徊。其余9只猴表现明显的撤退性月经。这些结果证实通过皮下硅橡胶植入物进行的10天孕酮治疗是适当的。在3次治疗过程中最后一天的血清孕酮为6.4±0.6ng/ml。在第31天，其它9只雌猴的Nal-Glu剂量提高至每日肌肉内注射0.1mg/kg。第2次孕酮攻击试验导致9只猴中8只达到撤退无月经；一只显示明显的月经出血。两只继续5mg/kg GnRHant的猴在孕酮撤退情况下仍无月经。图2显示增加这8只猴的Nal-Glu剂量使它们的平均血清雌二醇浓度降至约40pg/ml。

那只抵抗的猴改变为每日Nal-Glu剂量0.2mg/kg im(见图2)。结果是过分的雌二醇抑制，最终至20pg/ml以下。第3次孕期攻击试验导致所有11只猴达到或维持无月经，并且除一只给予每日0.2mg/kg im的以外，所有母猴中平均循环雌二醇水平在目标区域中或附近。

                          表I  孕酮撤退周    每剂量的猴个数   达到无月经    沾污发生

(日)        (每日mg/kg im)    (猴个数)      (日)

            0.05  0.1  0.2

31-37       11     -    -      2/11          13

61-67       2      8    -      10/11         12

91-97       2      8    1      11/11          0

从这项灵长类研究提供的结果显示了滴定个体化GnRHant剂量至无月经，而维持基础卵巢雌二醇分泌于适合长期治疗方案的环境的用途。例如，雌激素依赖性子宫内膜异位症可通过维持血清雌二醇于不刺激子宫或异位子宫内膜细胞增生(致有丝分裂)的水平而控制。同时，循环中雌二醇水平的降低是非常有节制的并可以通过个体调节GnRHant剂量被滴定至接近或稍低于40pg/ml，这取决于是否孕酮攻击试验导致撤退无月经。这种方案有助于以最低剂量的GnRHant达到无月经，同时提供有节制的内源性雌激素水平并防止明显的低雌激素症。因此，可调节长期治疗间期；实际上，滴定GnRHant剂量本身就可允许进行数年治疗，而不象使用作为接近全或无的抑制剂的GnRH促效剂所发生的那样由于严重的雌激素缺乏只能治疗6个月。

这些数据明显表明需要高度个体化的GuRHant方案。这种新治疗方法优于单用GnRH促效剂或GuRH促效剂加“加回”HRT：第一因为它避免了重叠两种治疗方案的复杂性和费用；第二，因为避免了外源性雌激素-孕激素治疗方案对代谢的潜在副作用。注意到通过滴定每只灵长类至无月经，子宫内膜有丝分裂被遏制状态使用孕激素治疗以对抗过度的单一雌激素暴露的需要不再存在，也就是说，不需要再对相关的子宫内膜不典型增生或子宫内膜癌的危险。进而，一系列基本上雌激素依赖的妇科疾病可通过以最低需要量的GnRHant滴定病人至达到无月经的个体阈值而治疗。这种治疗方案保存了相当程度的内源性卵巢雌激素产生，它保持骨密度和心血管健康，并减轻热潮红。因此，滴定个体化的GnRHant剂量至无月经同时维持循环中的基础雌二醇可允许进行长期治疗，这种治疗不必牺牲受控制的雌激素环境的治疗效果或雌激素作用对整个妇女健康维持的积极的一面。

可在本发明中进行多种改变和修改而不离开其精神和范围。上面描述和阐明的各种实施方案意在为代表性的而非限制性的。