具有磷酯酶A2抑制活性的吡咯烷衍生物

摘要

式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或水合物,它具有通过抑制胞质磷脂酶A2抑制前列腺素E2生成的活性。

说明书

技术范围

本发明涉及具有抑制胞质磷脂酶A₂活性的新的吡咯烷衍生物，并涉及用于抑制胞质磷脂酶A₂的含有作为活性成分的新的吡咯烷衍生物的药用组合物。

背景技术

磷脂酶A₂(PLA₂)为能够特异性水解磷脂的2-乙酰基酯键的蛋白质，它包括胞质PLA₂(cPLA₂)和分泌型的PLA₂(sPLA₂)，它们具有显著的区别。

已知cPLA₂可以选择性水解含有花生四烯酸(它在2位上酯化)的磷脂。因此，阻止cPLA₂的活性可以抑制自磷脂中的花生四烯酸的释放。花生四烯酸为前列腺素和白三烯的前体，它们是已知参与炎症发作的生物学物质。经过一系列所谓“花生四烯酸串联”的过程产生这些炎症物质。因此，抑制花生四烯酸的释放将抑制涉及炎症的各种物质的活性，并用于预防或治疗各种炎症疾病。这类疾病的实例包括风湿性关节炎、哮喘、肠炎(inflammatory bowel disease)、由于局部缺血性再灌注(reperfusion)引起的损伤、过敏性鼻炎和牛皮癣。

然而，还没有提供任何对cPLA₂具有高度特异抑制活性并且临床上能应用的物质。已经公开在噻唑烷酮环和吡咯烷环之间具有苯氧基的化合物(其中，吡咯烷环在N-原子上被苯并噁唑等取代)对于非胰岛素依赖型糖尿病等疾病有效[见日本专利公开(KOKAI)第213913/1993，相当于法国专利申请提出优先权要求的第9110430号，优先权日为：1991年，8月20日]。然而，在所述文献中没有介绍具有磷脂酶A₂抑制活性的化合物。

发明的公开

本发明者已经进行了深入的研究以开发特异性的cPLA₂抑制剂并已发现某些类型的新的吡咯烷衍生物，尤其具有噻唑烷二酮或噁唑烷二酮部分结构的吡咯烷衍生物具有有效的cPLA₂抑制活性。从而，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，A和B独立为O或S；E为O或S；X₁为-CO-，-CONH-，-CH₂NHSO₂-，-CH₂NHCO-，-CH₂NHCS-，-CH₂O-，-OCH₂-，-CH₂OCH₂-，亚烷基，亚链烯基或单键；X₂为可选取代亚芳基，可选取代吲哚二基或单键；D为氢或羟基烷基；Y₁为-(CH₂)_mCO-，-(CH₂)_nNHCO-，-(CH₂)_nNHSO₂-，-(CH₂)_mCONH-，-(CH₂)_mCSNH-，-(CH₂)_mSO₂-，-(CH₂)_mCOO-或单键；m和n为0-3的整数；Y₂为氢，烷基，可选取代链烯基，可选取代环烷基，可选取代环链烯基，可选取代环烷基烷基，可选取代环链烯基烷基，可选取代芳基，可选取代芳烷基，可选取代杂环基或可选取代氨基；Z为-S-，-SO-，-O-，-NH-，-CONH-，-CONHCH₂-或单键；R¹为氢，可选取代烷基，可选取代链烯基，可选取代芳基或可选取代芳烷基，假如当X₁为-CH₂O-时，Y₁不是单键；Y₁与所述吡咯烷环在1-或2-位上结合，X₁与除了Y₁结合的一个位置外的任何其它位置结合(假如当Y₁在2-位上，X₁结合在1-位上)，Z与所述吡咯烷环上除了X₁和Y₁结合的碳原子外的任何一个碳原子结合；当Y₁与所述吡咯烷环上的N原子结合时，n不为0；当Y₁为-(CH₂)_mCOO-和m为0时，Y₂不为H；及当X₁为-OCH₂-时，它不与所述吡咯烷环上的N原子结合。

对本发明而言，优选如上定义的所有化合物。然而，优选实施例的化合物或其药学上可接受的盐或水合物由式Ia表示：其中，A，B，E，X₁，X₂，D，Y₁，Y₂，Z和R¹如上述定义，假如当X₁为-CH₂O-时，Y₁不是单键；Y₁与所述吡咯烷环在1-或2-位上结合，当Y₁结合在1-位上时，X₁结合在2-位上，和当Y₁结合在2-位上时，X₁结合在1-位上，Z与所述吡咯烷环上除了X₁和Y₁结合的碳原子外的任何一个碳原子结合；当Y₁与所述吡咯烷环上的N原子结合时，n不为0；当Y₁为-(CH₂)_mCOO-和m为0时，Y₂不为H；及当X₁为-OCH₂-时，它不与所述吡咯烷环上的N原子结合。

特定实例包括式Ib化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，A，B，E，X₁，X₂，D，Y₁，Y₂，Z和R₁如上述定义，假如当X₁为-CH₂O-时，Y₁不是单键；n不为0；当Y₁为-(CH₂)_mCOO-和m为0时，Y₂不为H。

类似地，实例包括式Ic化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，A，B，E，X₁，X₂，D，Y₁，Y₂，Z和R¹如上述定义，假如当X₁为-CH₂O-时，Y₁不是单键；当X₁为-OCH₂-时，它不与所述吡咯烷环上的N原子结合。

类似地，实例包括式Id化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，A，B，E，X₁，X₂，D，Y₁，Y₂，Z和R¹如上述定义，假如当X₁为-CH₂O-时，Y₁不是单键；n不为0；当Y₁为-(CH₂)_mCOO-和m为0时，Y₂不为H。更优选实施例的化合物实例如下。1)其中E为S，及A和B为O的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。2)其中X₁为-CONH-，-CH₂NHSO₂-或-CH₂NHCO-的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。3)其中X₂为可选取代亚苯基的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。4)其中Y₁为-CO-，-CONH-或-SO₂-的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。5)其中Y₂为可选取代环链烯基烷基，可选取代芳基，可选取代芳烷基或可选取代杂环基的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。6)其中Z为-S-或-O-的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。7)其中R¹为可选取代烷基或可选取代芳烷基的化合物或药学上可接受的盐或水合物。

术语“烷基”指的是C₁-C₁₅直链或支链的烷基，例如甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，异己基，正庚基，叔庚基，异庚基，正辛基，异辛基，3，7-二甲基辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基等。所述烷基可以具有一个或多个选自卤素，烷氧基，氧代基，苯基(例如4-硝基苯基，4-甲氧基苯基)和苯基磺酰基的取代基。

术语“链烯基”指的是C₂-C₁₀直链或支链链烯基，例如乙烯基，烯丙基，丙烯基等。所述链烯基可以具有一个或多个选自卤素，烷氧基和苯基的取代基。所述苯基也可以具有例如卤素，烷氧基，亚烷二氧基等的取代基。

“羟烷基”的实例包括羟甲基，羟乙基等，并优选羟甲基。

术语“环烷基”指的是C₃-C₁₂环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。

术语“环烷基烷基”指的是其中烷基被C₃-C₁₂环烷基取代的基团，例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基等。

术语“环链烯基”指的是C₃-C₁₂环链烯基，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基(例如1，3-环戊二烯-1-基)，环己二烯基(例如1，4-环己二烯-1-基)等。

术语“环链烯基烷基”指的是其中烷基被C₃-C₁₂环链烯基取代的基团，例如环丙烯基甲基，环丁烯基乙基，环戊烯基甲基，环戊二烯基甲基，环己二烯基己基(例如1，4-环己二烯基己基)，二氢萘基己基(例如1，4-二氢萘基己基)等。

在上述“环烷基”、“环链烯基”、“环烷基烷基”和“环链烯基烷基”上的取代基与定义“烷基”中所述的取代基相同。

术语“可选取代氨基”指的是一取代或二取代氨基或环氨基，例如二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，吗啉代，哌啶子基，哌嗪子基(piperadino)等。

术语“亚烷基”指的是由C₁-C₄烷基衍生的基团，例如亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基和1，4-亚丁基。

术语“亚链烯基”指的是自C₂-C₄链烯基衍生的基团，例如亚乙烯基，亚丙烯基和亚丁烯基。

术语“芳基”指的是例如苯基，萘基等，优选苯基。所述芳基可以具有一个或多个选自苯基，卤素，烷基，烷氧基，三氟甲基，亚烷二氧基，酰基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，羟甲基，氨基，腈基和二苯甲基，酰氨基(例如乙酰氨基)，氰基烷氧基(例如3-氰基丙氧基)，苯偶氮基，芳基磺酰基(例如苯基磺酰基)，硝基，芳烷基(例如苄基)，3-氧代异噻唑啉-2-基，2-氧代吡咯烷-1-基，氰基硫代羰基氨基，1，1，3-三氧代-1，2-苯并异噻唑-2-基甲氧基，叔丁基二甲硅烷基，羟基，酰氧基(例如乙酰氧基)，氧代基，2-氧代异噻唑啉-2-基甲基，烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，烷氧基羰基烷基(例如甲氧基羰基乙基)和羟烷基(例如羟丙基)的取代基。优选的取代基实例包括羧基，氨基甲酰基，卤素，甲基，甲氧基，三氟甲基等。因此，芳基的实例包括2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基，4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，4-溴苯基，2，4-二溴苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-叔丁基苯基，3，5-二-叔丁基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，2-乙酰基苯基，3-乙酰基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基，4-乙酰基氨基-3，5-二氯苯基，2-羧基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，2-甲氧基羰基苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基，2-乙氧基羰基苯基，3-乙氧基羰基苯基，4-乙氧基羰基苯基，2-氨基甲酰基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，4-二苯甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-N，N-二甲氨基苯基，4-苯基偶氮苯基，4-苄基苯基，5-二甲基氨基-1-萘基，1，4-二氢-2-萘基等。

芳基的定义不仅包括含有单独芳基的基团，而且包括含有两个或多个系列芳基的基团例如二苯基。

术语“亚芳基”指的是例如亚苯基和亚萘基例如1，2-亚苯基，1，3-亚苯基，1，4-亚苯基等。

在“亚芳基”或“吲哚二基”的芳基上的取代基可以与“芳基”上的取代基相同。

术语“芳烷基”是用以上定义的芳基取代烷基形成的基团。实例包括苄基，苯乙基等。在所述芳基烷基中的芳基部分可以具有上述的取代基。因此，芳烷基的实例包括苄基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，4-甲基苯基甲基，2，4，6-三甲基苯基甲基，3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基，联苯基甲基，4-氟苯基甲基，4-溴苯基甲基，4-氯苯基甲基，2，6-二氯苯基甲基，2，4-二氟苯基甲基，4-三氟苯基甲基，2，4-二-三氟苯基甲基，2-甲基-4-三氟苯基甲基，4-甲氧基苯基甲基，3，4，5-三甲氧基苯基甲基，4-甲氧基羰基苯基甲基，4-羧基苯基甲基，4-氨基甲酰基苯基甲基，4-氰基丙氧基苯基甲基，4-硝基苯基甲基，二苯甲基，二-(4’-氟苯基)甲基，三苯基甲基等。

术语“杂环基”指的是含有一个或多个选自在环上的氧、硫或氮原子的杂原子的环状基团，并可选与碳原子环缩合。实例包括吡咯基(例如2-吡咯基)，吲哚基(例如2-吲哚基)，异吲哚基(例如3-异吲哚基)，吡唑基(例如4-吡唑基)，咔唑基(5-咔唑基)，喹啉基(例如8-喹啉基)，苯并咪唑基(例如5-苯并咪唑基)，氧硫杂蒽基(例如2-氧硫杂蒽基)，吩噁嗪基(例如3-吩噁嗪基)，苯并异噁唑基(1，2-苯并异噁唑-1-基)，苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)，苯并噁唑基(例如6-苯并噁唑基)，吡啶基(例如2-吡啶基)，噻唑基(例如5-噻唑基)，氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-2-基)等。

在“可选取代的杂环基”上的取代基可以与芳基的取代基相同。

术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。

药学上可接受盐的实例包括与碱金属例如钾或钠，碱土金属例如钙等形成的盐。

此外，本发明的化合物及其盐可以形成水合物。

用于实施本发明的最佳方案

尽管本发明的化合物I可以以常规方式制备，根据目的化合物的类型，按照下述方法中的任何一个方法方便地将其制备。然而，提供下列方法仅为了说明，通过任何其它方法制备的化合物I也在本发明的范围内。1)在吡咯烷环的4位上具有硫原子的化合物(Z＝-S-)方法A：在吡咯烷环的2位上具有酰胺基的化合物(X₁＝-CONH-)。方法B：在吡咯烷环的2位上具有亚烷基的化合物。方法B1：在吡咯烷环的2位上具有经亚烷基的酰胺基或氨磺酰基的化合物(X₁＝-CH₂NHCO-，-CH₂NHSO₂-或-CH₂NHCS-)。方法B₂：在吡咯烷环的1位上具有噻唑烷二酮基的化合物(X₁＝-CO-)。方法C：其中噻唑烷二酮在不同位置被取代的化合物(X₁＝-CONH-)。方法D：在双键上具有羟烷基的化合物(D＝羟烷基)。方法E₁：在吡咯烷环的2位上不具有酰胺键，然而具有直接连接到其上的碳键或醚键的化合物(X₁＝-CH₂OCH₂-或-CH₂O-)。方法E₂：吡咯烷环的2位上具有碳键的化合物(X₁为亚烷基或亚链烯基)。方法F：吡咯烷环的2位上具有噻唑烷二酮的化合物(X₁＝单键，X₂＝单键)。2)在吡咯烷环的4位上具有氧原子的化合物(Z＝-O-)。方法G：在吡咯烷环的2位上具有酰胺基的化合物(X₁＝-CONH-)。方法H：在吡咯烷环的2位上具有亚烷基的化合物(X₁＝-CH₂NHCO-，-CH₂NHSO₂-或-CH₂NHCS-)。方法I：在所述双键上具有羟烷基的化合物(D＝羟烷基)。3)在吡咯烷环的4位上具有氮原子的化合物(Z＝-NH-或-CONH-)。方法J4)在吡咯烷环的4位上具有碳原子的化合物(Z＝单键)。方法K5)脯氨酸衍生物(Z＝单键，R¹＝氢)方法L：其中吡咯烷环在4位无取代基的化合物。6)在吡咯烷环的4位上具有硫原子并在吡咯烷环的2和4位显示不同构型的化合物。方法M：在吡咯烷环的4位上具有硫原子的构型为(2β，4α)，(2α，4β)或(2α，4α)的化合物。根据以上方法项1)制备的在吡咯烷环的4位上具有硫原子的化合物为(2β，4β)构型。方法N：7)在吡咯烷环的4位上具有噻唑烷二酮的化合物。

以下详细介绍以上方法。

(方法A)其中，R¹，A，B，E，Y₁和Y₂如上所定义及R²为较低级的烷基例如甲基、乙基、叔丁基等或芳烷基例如苄基等；Tr为三苯甲基；R³为N-保护基；R⁴为羟基保护基；及W为离去基团。过程1(II→III)

本过程包括保护吡咯烷环上的N，然后将4-羟基转化为离去基团。在溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、苯等中，在碱例如三乙胺、吡啶等存在下，使用Boc-保护剂例如[2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯基乙腈](Boc-ON)，叔丁氧羰基酸酐[(Boc₂)O]，叔丁氧羰基叠氮化物(BocN₃)等；PMZ-保护剂例如4-甲氧苄氧基羰基叠氮化物，4-甲氧苄基S-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代碳酸酯，4-甲氧苄氧基羰基氧亚氨基-2-苯基乙腈(MOZ-ON)等；或PNZ-保护剂例如氯甲酸对-硝基-苄酯等进行N-保护反应，以便生成氨基甲酸酯。

作为下一步，将羟基转化为离去基团。离去基团的实例包括O-甲磺酸酯基，O-甲苯磺酸酯基，O-三氟甲磺酸酯基(triflate)，卤素等。为导入该离去基团，按照常规方法，使用甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟甲磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷等进行所述反应[日本专利申请(KOKAI)294970/1997；美国专利5317016]。过程2(III→IV)

本过程包括将吡咯烷环上的4-位离去基团(该基团在以上过程1中被导入)转化为含硫的取代基(乙酰基硫)。在硫代乙酸钾存在下，同时加热到50-60℃，在二甲甲酰胺中进行上述反应。过程3(III→V)

本过程的目的与过程2的目的相同。在该过程中，加入三苯甲基硫代替乙酰基硫，通过在二甲甲酰胺或四氢呋喃中与三苯甲基硫钠的反应进行该过程。过程4&5(IV→VI和V→VI)

在这些过程中，使含硫的取代基去保护产生钠盐，然后，使其与烷基卤化物(例如碘甲烷，2-溴丙烷)，链烯基卤化物(例如香叶基卤化物)或芳烷基卤化物(例如溴化苄)反应，产生-S-R¹衍生物。在过程4中，通过化合物IV与甲醇钠在0-25℃的反应制备4-位上具有-S-R¹的衍生物，然后加入上述卤化物。

在过程5中，通过用硝酸银除去保护基团TrS，用硫化氢处理所生成的银盐，将所生成的硫醇转变成S-钠盐，并使该S-钠盐与上述卤化物反应制备4-位上具有-S-R¹的衍生物。为影响所述反应，首先加入在甲醇中的硝酸银并通过沉淀或提取回收所生成的银盐。在冰冷却到室温的温度范围内，用硫化氢处理在二氯甲烷或四氢呋喃中的银盐达1-3个小时，产生4-硫醇，将在例如甲苯、甲醇、二氯甲烷等溶剂中的甲醇钠加入其中。在浓缩至干以便分离S-钠盐后或照原样，当用上述卤化物处理时，所述混合物产生4-S-R¹化合物。过程6(VI→VII)

在该过程中，用碱例如稀的氢氧化钠，氢氧化钾等在例如甲醇、二甲亚砜等溶剂中水解酯VI。过程7(VII→IX)

在该过程中，使用在过程6中得到的羧酸VII和胺的衍生物VIII，经例如活化酯法、酰氯法或混合酸酐法等方法形成酰胺键。例如通过下列过程可以制备用于该过程中的胺的衍生物VIII：用氯化叔丁基二甲硅烷，叔丁基氯二苯基硅烷，四氢吡喃等，在例如四氢呋喃，二甲甲酰胺等溶剂中，在咪唑存在下保护对-硝基苄醇的羟基，并通过在氢气中使用钯或炭上的钯的催化氢化过程将所述硝基转化为胺基。

胺的衍生物的实例包括4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)苯胺。本过程在溶剂例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，苯等中进行。在所述活化酯法中，1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺、二甲氨基吡啶等与用作缩合剂的二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐一起使用。此外，在酰氯法中，使用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将所述游离羧酸转变成酰氯。在混合酸酐法中，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等形成混合酸酐。在该反应中，如需要，可以使用碱例如三乙胺或吡啶。过程8(IX→X)

本过程包括除去羟基保护基R⁴。使用氟化四丁基铵、乙酸等在四氢呋喃中进行所述去保护过程。过程9(X→XI)

本过程包括氧化醇成为醛。通过Swarn氧化，Jones’氧化或使用氧化剂例如氯甲酸吡啶鎓、吡啶-SO₃复合物等的方法完成所述过程。过程10(XI→XII)

本过程包括通过在前一过程中得到的醛XI与2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-4-噻唑烷酮或2，4-噁唑烷二酮反应制备亚苄基衍生物XII。在例如苯、甲苯等溶剂中，在作为Knoevenagel反应条件下，使用乙酸和哌啶作为催化剂，在回流温度下进行反应2-15个小时。过程11(XII→XIII)

本过程包括吡咯烷环的保护的N原子的去保护。通过与例如5-20当量的无机酸例如盐酸、氢溴酸在甲醇或乙酸乙酯中反应2-6小时，并真空除去溶剂得到相应酸的盐。过程12(XIII→I-1)

本过程包括在吡咯烷环的N-位置上形成酰胺、磺酰胺、脲或硫脲。通过与酰卤，如需要在碱例如三乙胺或吡啶存在下反应完成酰胺键的形成。当所述酰化剂为羧酸时，可以按照与以上过程7所述类似的方式进行所述反应。通过在碱例如三乙胺或吡啶存在下使取代的磺酰氯衍生物反应完成磺酰胺的形成。使用异氰酸盐或异硫氰酸盐可以完成脲、硫脲的形成。

(方法B₁)其中，R¹，R³，A，B，E，W，Y₁和Y₂如以上所定义及V为-SO₂-，-CO-或-CS-。W₁为离去基团及u为被保护的羧酸基。本方法涉及酰胺或磺酰胺的合成，其中吡咯烷环的2-位侧链用亚甲基延长。过程1(XIV→XV)

本过程包括将在2-羟甲基中的羟基转变成离去基团。例如按照在以上方法A的过程1中用于将羟基转变成离去基团的类似的方式完成所述过程。通过还原在方法A的过程1中得到的化合物可以得到起始化合物。过程2(XV→XVI)

本过程包括将2位上的离去基团转变成邻苯二甲酰亚胺基。通过将化合物XV与邻苯二甲酰亚胺钾在溶剂例如二甲甲酰胺或四氢呋喃中加热完成该过程。过程3(XVI→XVII)

本过程包括按照方法A的过程3中所述的类似方式将4位上的离去基团转变成三苯甲基硫代基。过程4(XVII→XVIII)

本过程涉及Gabriel合成，其中将2位上的邻苯二甲酰亚胺基转变成胺。通过在例如甲醇、二氯甲烷等溶剂中加热起始化合物XVII与水合肼几小时完成所述反应。过程5(XVIII→XIX)

本过程包括使用具有噻唑烷环的苯甲酸衍生物形成酰胺键。按照方法A的过程12中所述的类似方式，使用JP 05306224或Can.J.Chem.，36，1579(1958)中介绍的4-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-基茚甲基)苯甲酸，4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基茚甲基)苯甲酸或4-(2，4-二氧代噁唑烷-5-基茚甲基)苯甲酸可以完成所述反应。过程6(XIX→I-2)

在该过程中，根据方法A的过程11和12将1位上的取代基转变成Y₁-Y₂，然后根据方法A的过程5将4位上的取代基转变成-SR¹基团。用于转化1或4位上的取代基的步骤的顺序可以相反。

在化合物I的情况下(其中X₁为-CH₂NHSO₂-或-CH₂NHCS-)，通过以下列方式处理过程4中的产物可以制备目的化合物I-2。过程7(XVIII→XX)

在该过程中，将在过程4中得到的产物转变成酰胺、硫代酰胺或磺酰胺。在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，使化合物XVIII与具有取代基u的苯甲酸、硫代苯甲酸或苯磺酸的活性衍生物反应。为得到酰脲或硫代酰脲衍生物，化合物XVIII可以与异氰酸盐或硫氰酸盐反应。所述反应一般在几十分钟到1小时内完成。所述取代基u代表被保护的羧基，并且可以是酯例如甲酯、三甲硅烷基等。过程8(XX→XXI)

本过程可以按照方法A的过程11和12中所述的类似方式完成。过程9(XXI→XXII)

本过程涉及水解并且可以按照方法A的过程6中所述的类似方式完成。过程10(XXII→XXIII→I-3)

在本过程中，首先将羧酸部分转变为混合酸酐，然后还原成羟甲基。从而，使用氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，在例如四氢呋喃、二氧六环等溶剂中，使用碱例如三乙胺、吡啶等，在冰冷却或在室温下，形成XXII的混合酸酐。然后，在硼氢化钠的水溶液中还原所形成的混合酸酐。

按照方法A的过程9和其后的过程中所述的类似方式将过程10中产生的化合物XXIII转变成亚苄基化合物。然后，按照方法A的过程5中所述的类似方式处理该产物，以便在4位上导入-S-R¹基团，产生目的化合物I-3。用于产生亚苄基和用于导入-S-R¹基团步骤的顺序可以相反。

(方法B₂)其中，R¹，R³，A，B，E，V，Y₁和Y₂如以上所定义。Y₁为-CH₂NHCO-或-CH₂NHSO₂-。

该方法涉及在吡咯烷环的1位上具有亚苄基的化合物的合成。过程1(XVIII→XXIV)

在该过程中，按照与方法A的过程12的类似方式将方法B₁的过程4中制备的化合物XVIII转变成酰胺或磺酰胺。过程2(XXIV→I-4)

按照与方法A的过程5和方法B₁的过程8的类似方式可以完成该过程。

(方法C)其中，R¹，R²，R³，A，B，E，Y₁和Y₂如以上所定义，R⁷是叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基，羧基，酯基等，R⁵和R⁶各独立为氢，叔丁氧基羰基氨基，烷基，烷氧基，卤素等。

本方法涉及在不同的结合部位并具有取代基的亚苄基衍生物的合成。过程1(XXV→XXVI)

本过程包括形成酰胺键。以该反应顺序，按照方法A的过程6和7中所述的类似的方式处理化合物XXV。此外，按照方法A的过程11和12中所述的类似的方式用Y₁-Y₂取代N-位置上的R³。可以根据所述化合物的特性选择用于酰胺形成和用于Y₁-Y₂取代的步骤的顺序。过程2(XXVI→Y₁-Y₂)

本过程包括制备羟甲基取代苯的衍生物。当R⁷为叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基时，根据方法A的过程8中所述方法及当R⁷为甲酯时，通过一氢化锂还原可以完成转化为羟甲基的过程。在其它酯基的情况下，根据方法B的过程9和10中所述方式可以完成所述转化过程。过程3(XXVII→I-5)

当按照方法A中所述的类似方式处理时，过程2的产物产生目的化合物I-5。

(方法D)其中，R¹，A，B，E，Y₁和Y₂如以上所定义。

该方法涉及在苄基部分的双键上具有羟甲基的亚苄基衍生物的合成。根据文献(例如Arie Zask等人，Tet.Lett.，34，2719，1993)所介绍的方法可以完成对氯乙酰基苯胺的合成或亚苄基的形成。过程1(XXVIII→XXIX)

本过程包括以方法A的过程7中所述的类似方式，通过化合物XXVIII与按照以上文献所述方法制备的对氯乙酰基苯胺反应形成酰胺键。过程2(XXIX→I-6)

在该过程中，首先使用在四氢呋喃中的正丁基锂将2，4-噻唑烷二酮转变成阴离子，然后使其与氯乙酰基化合物反应。

(方法E₁)其中，R¹，R²，R³，A，B，E，Y₁和Y₂如以上所定义，R⁸是氰基，酯基，羧基或羟甲基。

本方法涉及其中亚苄基部分和吡咯烷部分通过醚键连接的化合物的合成。过程1(VI→XXX)

本过程涉及还原酯产生羟甲基。使用还原剂例如氢化锂铝、氢化硼锂等，在溶剂例如四氢呋喃中完成还原过程，还原过程在方法B₁的过程8所述的过程之后进行。过程2(XXX→XXXI)

本过程涉及形成醚键。用在四氢呋喃、二甲甲酰胺等中的氢化钠处理化合物XXX，并与卤化苄的衍生物例如α-溴-对-甲苯基氰于-70℃至室温反应过夜，产生化合物XXXI。过程3(XXXI→XXXII)

在该过程中，通过水解、酯化、还原、氧化等将苯环上的取代基R⁸转变成醛。例如当R⁸为氰基时，通过起始化合物XXXI与氢化二异丁基铝在例如苯、甲苯等溶剂中，在温度由0℃至室温，可选在约50℃下加热反应过夜完成该过程。过程4(XXXII→I-7)

本方法涉及以类似于方法A的过程10中所述的方式通过Aldol缩合，形成亚苄基键。当常规处理该产物时，产生目的化合物I-7。过程5(XXX→I-7-2)

在本过程中，通过使起始化合物XXX经Mitsunobu反应形成苯基醚键，并通过用酸例如三氟乙酸等处理脱去在噻唑烷或噁唑烷环的氮原子上的三苯甲基制备化合物I-7-2。

(方法E₂)其中，R¹，R²，R³，R⁷，A，B，E，W，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及其中吡咯烷和亚苄基部分经碳-碳键包括双键连接的化合物的合成。过程1-5(XXXIII→XXXVIII)

按照M.Sunagawa等人所述方法[Joumal of Antibiotics，44(4)459(1991)]制备起始化合物XXXIII。以类似于方法A中所述的方式可以完成产生醛的过程1-5。过程6(XXXVIII→I-8)

在本过程中，同时或可选逐次完成形成亚苄基及催化氢化，产生饱和键的过程。例如，当R⁷为酯基时，首先将起始化合物XXXVIII与例如4-(溴代三苯基鏻甲基)苯甲酸甲酯在溶剂例如乙醇或甲醇中，在碱例如三乙胺存在下加热回流约14小时，产生目的亚苄基化合物(I-8)。在溶剂例如甲醇或乙酸乙酯中，使用钯作为催化剂在氢气中进行双键的催化氢化。当以方法E₁中所述同样方式处理生成物时，产生目的化合物。(方法F)(VI→I-9)其中，R¹，R²，R³，A，B，E，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及具有经亚甲基连接到吡咯烷环2位上的噻唑烷或噁唑烷环的化合物的合成。按照类似于方法A中所述的方式可以完成各个取代基的转化过程。(方法G)(XL→XLI→I-10)其中，R¹，R³，A，B，E，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及在吡咯烷环的4位上具有氧原子的化合物的合成。过程1

本过程涉及由用于方法A中的起始化合物衍生的4-羟基化合物中醚键的形成。在烷基卤化物的存在下，将强碱例如在溶剂如二甲甲酰胺中的氢化钠加入4-羟基化合物中。所述反应在0℃至室温下，在3-15小时内完成。

在以上过程1后的其它过程(包括各个取代基的转化)可以以类似于方法A中所述的方式完成。(方法H)其中，R¹，R²，R⁴，A，B，E，V，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及具有在吡咯烷环的4-位上连接氧原子和通过用亚甲基延长2-侧链形成的酰胺化合物的合成。过程1(XLII→XLIII)

本过程涉及羟基的保护。例如，通过在作为催化剂的对甲基苯磺酸存在下，用在二氯甲烷中的3，4-二氢-2H-吡喃处理，可以制备具有四氢吡喃基保护的羟基的衍生物。过程2(XLIII→XLIV)

本过程与方法E₁的过程1相同，它涉及将酯基转变为羟基的过程。过程3(XLIV→XLV)

本过程涉及经Mitsunobu反应将羟基转变成邻苯二甲酰亚胺基的过程。例如，使三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙基酯或偶氮二羧酸二乙酯在四氢呋喃中于低温反应后，逐次加入邻苯二甲酰亚胺和化合物XLIV，并使混合物在冰冷却温度下反应几小时至室温反应过夜。过程4(XLV→XLVI)

本过程涉及通过与对甲苯磺酸或含水乙酸在例如甲醇、四氢呋喃等溶剂中，于室温反应过夜脱去羟基保护基。过程5(XLVI→I-11)

本过程与方法G的过程1相同，并涉及醚键的形成。

然后，以类似于方法B的过程4和5中所述的方式处理所生成的化合物，产生目的化合物。

(方法I)其中，R¹，A，B，E，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及在吡咯烷环的4-位上具有氧原子和在苄基部分的双键上具有羟甲基的化合物的合成。可以使用方法G中得到的羧酸作为起始化合物，以类似于方法D中所述的方式实施本方法。

(方法J)其中，R¹，R²，R³，X₁，X₂，A，B，E，W，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及在吡咯烷环的4-位上具有氮原子的化合物的合成。过程1(III→XLVIII)

在该过程中，通过与叠氮化钠在例如二甲甲酰胺溶剂中，于40-60℃反应约2-9小时，在其4-位上导入氮原子。过程2(XLVIII→XLIX)

在该过程中，通过在例如二氧六环溶剂中用钯在氢气中催化氢化，还原叠氮基成为胺基。过程3(XLIX→L)

本过程涉及烷基化反应，它通过在碱例如在乙腈中的碳酸钾或氢氧化钠存在下与卤化烷于冰冷却至室温反应约16小时完成。过程4(L→I-13)

本过程涉及胺的保护(当Z为NH时)。当Z为-CONH-时，由化合物L(不用得到中间体LI)直接制备目标化合物I-13。通过在方法A的过程1中所述的方法可以完成本过程。

当用类似于上述的方式处理所生成化合物时产生目的化合物。

(方法K)(LII→I-14)其中，R²，A，B，E，X₁，X₂，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及在其4-位的碳原子上具有取代基的化合物的合成。根据文献(J.Org.Chem，57，1927，1992)中所述方法可以合成在4-位上具有碳原子的吡咯烷类化合物。以常规方式可以完成1-和2-位上的转化。(方法L)(LIII→I-15)其中R²，R³，A，B，E，X₁，X₂，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及在4-位上无取代基的化合物的合成。除了使用脯氨酸作为起始化合物外，以类似于以上所述的方式可以制备目的化合物。

(方法M)(LIV→I-16)其中，R¹，R²，R³，A，B，E，X₁，X₂，Y₁和Y₂如上所定义。

本方法涉及相应于在方法A和B₁中所述的化合物的合成，然而，它们在2-和/或4-位上具有不同的构型。尽管通过方法M制备的化合物是(2β，4α)，(2α，4β)或(2α，4α)构型，以上所得在4-位上具有硫原子的化合物为(2β，4β)构型。

所有起始化合物在日本专利公开(KOKAI)第294970/1993(USP5317016)中为已知的。可以按照类似于上述方式完成各个官能基的转化。根据与上述反应类似的反应可获得在其它位置上具有取代基的化合物。当化合物含有可能干扰该反应的官能基时，可以将其保护并在合适的阶段除去。

本发明不限于任何特定的异构体，然而包括所有可能的异构体和外消旋体。

本发明的化合物I具有通过抑制cPLA₂活性抑制前列腺素E₂生成的活性并期待用于预防或治疗由前列腺素或白三烯引起的疾病。

当在治疗中使用本发明的化合物I时，可以将其配制成可供口服或胃肠外给药(例如静脉注射和经皮给药)的普通制剂。即本发明化合物可以配制成供口服的如片剂、胶囊、颗粒剂、粉末剂、糖浆等形式；或胃肠外给药的如可供静脉、肌肉或皮下注射的注射液或悬浮液，栓剂或经皮制剂例如软膏剂。

可以使用对于本领域普通技术人员所熟知的合适的载体、赋形剂、溶剂和基质来制备上述制剂。例如，通过与辅助成分一起压制或配制活性成分可以制备片剂。有用的辅助性成分的实例包括药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(如玉米淀粉)，填充剂(例如乳糖，微晶纤维素)，崩解剂(例如葡萄酸钠淀粉)或润滑剂(如硬脂酸镁)。可以将片剂适当包衣。在液体制剂例如糖浆剂、溶液剂或悬浮液的情况下，它们可以含有悬浮剂(例如甲基纤维素)、乳化剂(例如卵磷脂)、防腐剂等。在注射剂的情况下，它可以以溶液或悬浮液形式或油性或含水乳剂形式，它们可以含有悬浮稳定剂或分散剂等。

化合物I的适当的剂量根据给药途径、年龄、体重、性别或患者病情、共同用药的种类(即使有的话)而变化，总之，应该由医生来决定。然而，在口服给药的情况下，一般每日的剂量为约10-100mg/kg体重。在肠胃外给药的情况下，每日剂量一般在约0.1-10mg，优选约1-5mg。所述日剂量可分一次至几次用药。

提供以下实施例以便进一步解释本发明，不认为是对其范围的限制。实施例1(方法A)

(1)1→2

在冰冷却下，将三乙胺(70ml，2×250mM)，然后碳酸氢二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(69ml，1.2×250mM)加入4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(45.4g，250mM)在二氯甲烷(450ml)的溶液中。于室温下搅拌2小时后，连续用2N HCl、5％碳酸氢钠、水洗涤反应液，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到油状的目的产物(72.6g)。

将所述产物溶解在二氯甲烷(300ml)中。在冰冷却下，将三乙胺(38.3ml，1.1×250mM)和甲磺酰氯(19.4ml，250mM)加入该溶液中，并在相同温度下搅拌所述混合物30分钟。连续用2N HCl、5％碳酸氢钠、水洗涤所述反应液，经硫酸钠干燥并真空浓缩，经乙醚/己烷重结晶得到甲磺酸酯(mesylate)(69.5g)。收率86％。

(2)2→3

将硫代乙酸钾(2.12g，1.2×15.46mM)加入甲磺酸酯(5.0g，15.46mM)在二甲甲酰胺(15ml)的溶液中并于60℃加热90分钟。倒入水中后，用乙酸乙酯提取该混合物。用水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析纯化并收集用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱的各份，产生油状的乙酸酯(3.18g)。收率67.8％。元素分析(C₁₃H₂₁NO₅S)

计算值：C，51.47；H，6.98；N，4.62；S，10.57

实测值：C，51.24；H，6.95；N，4.64；S，10.54。IR(CHCl₃)：1752，1695。

(3)3→4

于-25℃，用8分钟将1M-甲醇钠/甲醇(74ml，73.7mM)加入硫代乙酸酯(22.38g，73.7mM)在甲苯(74ml)的溶液中。在相同温度下放置5分钟后，加入碘甲烷(9.2ml，2×73.7mM)并于室温下再搅拌该混合物1小时。将所述反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述提取液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱的各份，产生油状的甲硫基化合物(20.3g)。收率100％。元素分析(C₁₂H₂₁NO₄S)

计算值：C，52.34；H，7.69；N，5.09；S，11.64

实测值：C，52.14；H，7.61；N，5.11；S，11.57。IR(CHCl₃)：1752，1695。

(4)2→5

在冰冷却下，在氩气中，用15分钟将三苯甲基硫醇(21.5g，1.4×55.67mM)的四氢呋喃(10ml)溶液加入60％氢化钠(2.9g，1.3×55.67mM)在四氢呋喃(50ml)的悬浮液中。将所述混合物在相同温度下搅拌10分钟。

在冰冷却下，在氩气中，搅拌起始化合物(18g，55.67mM)的四氢呋喃(60ml)溶液。将预先制备的溶液加入该溶液中并于室温搅拌混合液24小时。将所述反应液倒入水中并用乙酸乙酯提取。用水洗涤该提取物并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析。收集用己烷/乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脱的各份并经二氯甲烷/己烷重结晶得到目的化合物(22.4g)。mp.163-164℃，收率80％。元素分析(C₃₀H₃₃NO₄S)

计算值：C，71.54；H，6.60；N，2.78；S，6.37

实测值：C，71.58；H，6.66；N，2.83；S，6.30.IR(CHCl₃)：1749，1690，1596，1489，1446.NMR(CDCl₃)：1.34(s，9/2H)，1.39(s，9/2H)，1.66(m，1H)，1.85(m，1/2H)，2.20(m，1/2H)，2.66-2.95(m，2H)，3.17(m，1/2H)，3.47(m，1/2H)，3.68(s，3/2H)，3.70(s，3/2H)，3.98(m，1H)，7.18-7.50(m，15H).(5)5→6

在冰冷却下，将氯化氢气体(31g，17当量)鼓泡通入含有起始化合物(25.5g，50.6mM)在干燥甲醇(300ml)和干燥二氯甲烷(150ml)的混合物的溶液中。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩所述混合物。用甲苯(x2)洗涤所述残留物得到盐酸盐，它溶于二氯甲烷中(150ml)。在冰冷却下，在氮气中将三乙胺(21.3ml，3×50.6mM)，然后苯甲酰氯(6.5ml，1.1×50.6mM)加入该溶液中。于室温下搅拌1小时后，连续用2NHCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述反应液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的各份，定量产生泡沫状的目的产物。NMR(CDCl₃)：1.85(m，1H)，2.28(m，1H)，2.52(m，1H)，2.75(m，1H)，3.03(t，J＝10.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.47(d.d，J＝10.0，7.8Hz，1H)，7.00-7.52(m，20H).

(6)6→7

在冰冷却下，将吡啶(10.4ml，5×51.2mM)加入起始化合物(26g，51.2mM)在甲醇(300ml)的溶液中。然后，用10分钟将在甲醇(40ml)和水(40ml)的混合物中的硝酸银(20g，2.3×51.2mM)加入该溶液中，然后再搅拌10分钟。在加入水后，用二氯甲烷(500ml)提取所述反应混合物。用水洗涤所述提取物，并经硫酸钠干燥得到在二氯甲烷中的银盐溶液，按照原样将其用于下一步中。

在冰冷却和搅拌下，用10分钟将硫化氢鼓泡通入该溶液中。滤去沉淀出的硫化银并真空浓缩其滤液。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的各份产生树胶状的硫醇化合物(13.13g)。NMR(CDCl₃)：1.74(d，J＝7.5Hz，1H)，1.97(m，1H)，2.83(m，1H)，3.25(m，1H)，3.57(t，J＝10.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，4.72(d.d，J＝9.2，8.0Hz，1H)，7.34-7.62(m，5H).

在-50℃下冷却，在氩气中，搅拌生成的硫醇化合物(13.13g，49.5mM)在二甲甲酰胺(130ml)中的溶液。用1分钟，将2.55M/L的甲醇钠/甲醇溶液(18.4ml，0.95×49.5mM)加入所述混合物中。3分钟后，用7分钟加入3，5-二-叔丁基-4-甲氧基溴化苄(19.6g，1.2×49.5mM)在二甲甲酰胺(20ml)中的溶液。再搅拌所述混合物20分钟，倒入水中并用二氯甲烷提取。用水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的各份产生树胶状的目的产物(12.97g)。收率51％。将一部分自苯中冷冻干燥并进行元素分析。元素分析(C₂₉H₃₉NO₄S0.4C₆H₆)

计算值：C，71.30；H，7.88；N，2.65；S，6.06

实测值：C，71.22；H，7.92；N，2.77；S，5.81.IR(CHCl₃)：1749，1632，1603，1578，1413.NMR(CDCl₃)：1.35(s，18H)，1.93(m，1H)，2.60(m，1H)，3.08(m，1H)，3.50(m，1H)，3.59(s，3H)，3.66(s，2H)，3.76(s，3H)，4.65(d.d，J＝7.8，9.4Hz，1H)，7.09(s，2H)，7.32.7.58(m，5H).

(7)7→8

将148ml的1N KOH(2×73.7mM)加入甲酯(20.3g，73.7mM)的甲醇(148ml)溶液中，并于室温下搅拌所述混合物3小时。将所述反应混合物倒入水中，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚/己烷将所述残留物重结晶得到羧酸(18.68g)。mp.88-89℃，收率96.9％。元素分析(C₁₁H₁₉NO₄S)

计算值：C，50.56；H，7.33；N，5.36；S，12.27

实测值：C，50.34；H，7.28；N，5.40；S，12.17。IR(CHCl₃)：1758，1725，1695。

(8)8→9

在冰冷却下，将三乙胺(23.7ml，2.4×70.98mM)，然后氯甲酸乙酯(8.1ml，1.2×70.98mM)加入羧酸(18.55g，70.98mM)在二氯甲烷(190ml)的溶液中，并在相同温度下，搅拌所述混合物30分钟。在加入4-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧甲基)苯胺(20.22g，1.2×70.98mM)在二甲甲酰胺(20ml)中的溶液后，在相同温度搅拌所述混合物1小时。连续用2NHCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述反应混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脱的各份，得到泡沫状的甲硅烷基醚(33.57g)。收率98.4％。

(9)9→10

在冰冷却下，将1N的氟化四-正丁基铵(77ml，1.1×69.8mM)加入所述甲硅烷基醚(33.57g，69.8mM)在四氢呋喃(340ml)的溶液中，并于室温下搅拌该混合物5小时。将所述反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1∶0.5)至乙酸乙酯洗脱的各份。经二氯甲烷/正己烷重结晶产生醇(24.21g)。mp.164.6-165℃，收率94.6％。元素分析(C₁₈H₂₆N₂O₄S)

计算值：C，58.99；H，7.15；N，7.64；S，8.75

实测值：C，59.17；H，7 26；N，7.53；S，8.50。IR(CHCl₃)：3610，3410，3330，1690，1602，1523。

(10)10→11

于-78℃下，搅拌草酰氯(3.7ml，1.5×27.29mM)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。用10分钟，将二甲亚砜(5.8ml，3×27.29mM)在二氯甲烷(58ml)中的溶液滴加到该溶液中。再搅拌所述混合物15分钟并用5分钟加入所述醇(10.0g，27.29mM)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，加入三乙胺(19ml，5×27.29mM)。用30分钟将所述反应液温热到室温，连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到泡沫状的醛(9.35g)。收率94.0％。元素分析(C₁₈H₂₄N₂O₄S0.2H₂O)

计算值：C，58.74；H，6.68；N，7.61；S，8.71

实测值：C，58.62；H，6.66；N，7.49；S，8.82.IR(CHCl₃)：3400，1695，1592.NMR(CDCl₃)：1.48(s，9H)，2.15(s，3H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，9.91(s，1H).

(11)11→12

将2，4-thiazolizinedione(2.02g，17.29mM)，1M哌啶/甲苯(0.86ml，0.05×17.29mM)和1M乙酸/甲苯(0.86ml，0.05×17.29mM)加入所述醛(6.3g，17.29mM)在干燥甲苯(63ml)的溶液中。将所述混合物加热至回流达2小时同时搅拌，并用分子筛脱水。在使所述反应混合物冷却后，加入甲乙酮。用2N HCl，然后用水洗涤所述混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的各份，用二氯甲烷/乙醚重结晶得到目的产物(7.42g)。mp.216-217℃(分解)，收率92.5％。元素分析(C₂₁H₂₅N₃O₅S₂)

计算值：C，54.41；H，5.44；N，9.06；S，13.83

实测值：C，54.23；H，5.53；N，8.91；S，13.60.IR(Nujol)：3250，1742，1710，1692，1670，1600，1535.NMR(CDCl₃)：1.49(s，9H)，2.16(s，3H).

(12)12→13

在冰冷却下，将10N盐酸/甲醇(13ml，20×6.47mM)加入起始化合物(3.0g，6.47mM)在甲醇(30ml)和二氯甲烷(12ml)的悬浮液中。于室温下搅拌3小时后，滤出沉淀出的结晶并用乙醚洗涤产生盐酸盐(2.514g)。mp.(分解)＞245℃，收率97.2％。元素分析(C₁₆H₁₈N₃O₃S₂Cl0.3H₂O)

计算值：C，47.41；H，4.63；N，10.37；S，15.82 Cl；8.75

实测值：C，47.38；H，4.65；N，10.35；S，15.65 Cl；9.15.IR(Nujol)：3350，1728，1690，1590.NMR(d₆-DMSO)：2.12(s，3H)，4.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(s，1H).

(13)13→A-1

在冰冷却下，将三乙胺(0.23ml，2.2×0.75mM)，然后乙酰氯(64μl，1.2×0.75mM)加入起始化合物(300mg，0.75mM)在二氯甲烷(12ml)的溶液中，在相同温度下，将所述混合物搅拌2小时。在加入甲乙酮后，逐次用2N HCl和水洗涤所述反应液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的各份，并用丙酮/乙醚重结晶得到目的产物(261mg)。mp.143-146℃，收率85.8％。元素分析(C₁₈H₁₉N₃O₄S₂0.6H₂O)

计算值：C，51.93；H，4.89；N，10.09；S，15.40

实测值：C，52.05；H，5.01；N，10.05；S，15.23.

收湿性：4μg/min.IR(石蜡)：3275，1740，1702，1675，1590.NMR(d₆-DMSO)：1.83(s，3H×17/100 E or Z)，2.01(s，3H×83/100 E或 Z)，2.10(s，13H×7/100 E 或 Z)，2.12(s，3H×83/100 E 或 Z)。

按照类似于以上实施例所述的方式由相应的原料合成不同的化合物。所生成化合物的物理化学值表示于表A，1-5中。表A-1表A-2表A-3表A-4表A-5

实施例2(方法B1)

(1)14→15

在冰冷却下，将三乙胺(25ml，1.2×150mM)，对-甲基苯磺酰氯(28.6g，150mM)和二甲氨基吡啶(0.91g，0.05×150mM)加入起始化合物(44.38g，150mM)在二氯甲烷(170ml)的溶液中。于室温下搅拌过夜后，连续用1N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述反应液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到树脂状的甲苯磺酰基化合物(43.4g)。收率64.4％。将一部分自苯中冷冻干燥，并进行元素分析。元素分析(C₁₈H₂₇NO₈S₂O0.4C₆H₆)

计算值：C，50.96；H，6.16；N，2.91；S，13.34

实测值：C，50.88；H，6.21；N，3.11；S，13.31.IR(CHCl₃)：1760，1692，1600.NMR(CDCl₃)：1.41(s，9H)，2.45(s，3H)，3.03(s，3H)，5.19(br-s，1H).

(2)15→16

将邻苯二甲酰亚胺钾(19.7g)加入起始化合物(43.4g，96.5mM)在二甲甲酰胺(300ml)的溶液中。将所述混合物在60℃下搅拌6小时，倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤该提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到泡沫状的目的产物(27.16g)。收率66.3％。将一部分自苯中冷冻干燥，并进行元素分析。元素分析(C₁₉H₂₄N₂O₇S0.1C₆H₆)

计算值：C，54.46；H，5.74；N，6.48；S，7.42

实测值：C，54.75；H，5.71；N，6.08；S，7.61。IR(CHCl₃)：1775，1718，1694。NMR(CDCl₃)：1.20-1.50(m，9H)，3.02(S，3H)，5.23(m，1H)。

(3)16→17

在搅拌和冰冷却下，在氮气中，用10分钟将三苯甲基硫醇(24.8g，1.4×64mM)的干燥四氢呋喃(100ml)溶液加入60％氢化钠(3.3g，1.3×64mM)的干燥四氢呋喃(100ml)悬浮液中。将所述溶液再搅拌10分钟，并在冰冷却下，加入起始化合物(27.16g，64mM)的干燥四氢呋喃(100ml)溶液中。将所述混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中并用乙酸乙酯提取。用水洗涤该提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析。收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份，得到泡沫状的目的产物(30.22g)。收率74.0％。将一部分自苯中冷冻干燥并进行元素分析。元素分析(C₃₇H₃₆N₂O₄S0.3C₆H₆)

计算值：C，74.18；H，6.06；N，4.46；S，5.10

实测值：C，74.18；H，6.15；N，4.33；S，5.18。IR(CHCl₃)：1775，1715，1685。

(4)17→18

将水合肼(4.85ml，2×50mM)加入起始化合物(30.22g，50mM)在二氯甲烷(50ml)和甲醇(300ml)的溶液中并于65℃下，将该混合物加热5小时，同时蒸去二氯甲烷。冷却后，将二氯甲烷(300ml)加入所述混合物中，并滤去沉淀出的结晶。滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的各份，得到泡沫状的所述胺(23.7g)。收率100％。

(5)19→B-1

将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(833mg，1.1×3.95mM)，然后1-羟基苯并三唑(534mg，3.95mM)加入4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-茚甲基)苯甲酸(1.08g，1.1×3.95mM)在二甲甲酰胺(20ml)的悬浮液中，并于室温下搅拌所述混合物10分钟。在加入在二甲甲酰胺(6ml)中的起始混合物(2g，3.95mM)后，将所述混合物搅拌过夜。将所述反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析。收集用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶2∶0.58)洗脱的各份并经二氯甲烷/乙醚重结晶得到目的产物(1.675g)。mp.(分解)164-165℃，收率57％。

       元素分析(C₄₄H₃₉N₃O₄S₂1.1CH₂Cl₂)

计算值：C，65.15；H，5.00；N，5.05

实测值：C，65.25；H，5.07；N，5.13.IR(CHCl₃)：3388，1752，1709，1658，1618，1524，1423.NMR(CDCl₃)：1.65(m，1H)，1.90(m，1H)，2.40-2.80(m，5H)，2.90(t，J＝5Hz，2H)，3.28(m，1H)，3.60(m，1H)，4.20(m，1H)，6.90-7.55(m，24H)，7.90(s，1H)，9.04(s，1H).

(6)18→20

将三乙胺(3.5ml，1.5×16.85mM)和对-氯磺酰基苯甲酸甲酯(4.74g，1.2×16.85mM)加入所述胺(8g，16.85mM)在二氯甲烷(170ml)的溶液中并于室温下将所述混合物搅拌过夜。用2N HCl，然后用水洗涤所述反应混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析。收集用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱的各份得到泡沫状的甲酯(10.18g)。收率97.0％。元素分析(C₃₇H₄ON₂O₆S₂)

计算值：C，66.05；H，5.99；N，4.16；S，9.53

实测值：C，65.98；H，5.99；N，4.16；S，9.36。IR(CHCl₃)：1728，1673，1598。

(7)20→21

在冰冷却下，将盐酸(27g)加入所述甲酯(10.18g，15.12mM)在甲醇(150ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中。将所述混合物于室温下放置10分钟并真空浓缩。将甲苯加入上述残余物中并真空浓缩，重复该过程两次。在冰冷却下，将三乙胺(6.3ml，3×15.12mM)，然后苯甲酰氯(1.93ml，1.1×15.12mM)加入所述残余物的二氯甲烷(150ml)溶液中。于室温下搅拌过夜后，连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述反应混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到泡沫状的目的产物(9.9g)。收率96.7％。将一部分自苯中冷冻干燥，并进行元素分析。元素分析(C₃₉H₃₆N₂O₅S₂0.2C₆H₆)

计算值：C，69.73；H，5.41；N，4.05；S，9.26

实测值：C，69.72；H，5.55；N，4.14；S，8.90。IR(CHCl₃)：3202，1728，1614，1577。NMR(CDCl₃)：3.95(s，-COOCH₃)，4.10(m，1H)。

(8)21→22

将1N KOH(28ml，213.9mM)加入起始化合物(甲酯)(9.4g，13.9mM)在甲醇(100ml)的溶液中，并将该混合物在50℃温热7小时。在乙酸乙酯的存在下，用2N HCl酸化所述反应液。用盐水洗涤所述有机层并真空浓缩，得到泡沫状的羧酸(9.2g)。收率99.9％。将一部分自苯中冷冻干燥，并进行元素分析。元素分析(C₃₈H₃₄N₂O₅S₂0.6C₆H_6，0.5H₂O)

计算值：C，69.01；H，5.36；N，3.98；S，9.12

实测值：C，69.11；H，5.44；N，4.01；S，8.87。IR(CHCl₃)：2500-3500br，1703，1601，1571。

(9)22→23

在冰冷却下，将三乙胺(2ml，1.1×13.57mM)，然后氯甲酸乙酯(1.42ml，1.1×13.57mM)加入起始化合物(羧酸)(8.56g，13.57mM)在干燥四氢呋喃(90ml)的溶液中。于相同温度下，将所述混合物搅拌30分钟，并倒入冰冷却下的硼氢化钠(1.28g，2.5×13.57mM)在水(30ml)的悬浮液中。于相同温度下，搅拌所述混合物1小时，并在含有2N HCl的水和乙酸乙酯的混合物中分配。用盐水洗涤其有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱的各份得到泡沫状的所述醇(7.70g)。收率87.5％。将一部分自苯中冷冻干燥，并进行元素分析。

元素分析(C₃₈H₃₆N₂S₂O₄0.5H₂O)

计算值：C，71.59；H，5.71；N，4.07；S，9.32

实测值：C，71.44；H，5.78；N，3.96；S，9.02.IR(CHCl₃)：3610，3380，1616，1576.NMR(CDCl₃)：1.54-2.05(m，3H)，2.30-2.79(m，3H)，2.90-3.03(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，4.09(m，N-CH-CO)，4.72(s，arom-CH₂-)6.00(br，1H)，6.90-7.54(m，22H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H).

(10)23→24

在氮气中，于-78℃，同时搅拌下，用5分钟将二甲亚砜(2.2ml，2.6×11.86mM)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入草酰氯(1.35ml，1.3×11.87mM)在二氯甲烷(40ml)的溶液中。在相同温度下，搅拌15分钟后，用5分钟加入起始化合物(7.70g，11.87mM)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。再搅拌所述混合物15分钟并加入三乙胺(8.24ml，5×11.87mM)。将所述反应液缓慢加热到室温，连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到泡沫状的所述醛(6.21g)。收率80.9％。将一部分自苯中冷冻干燥，并进行元素分析。

    元素分析(C₃₈H₃₄H₂O₄S₂0.6C₆H₆0.3H₂O)

计算值：C，71.47；H，5.51；N，4.01；S，9.17

实测值：C，71.26；H，5.44；N，4.23；S，8.90.IR(CHCl₃)：3381，1709，1616，1577.NMR(CDCl₃)：1.60(m，1H)，2.00(m，1H)，2.33-2.78(m，3H)，2.98(m，1H)，3.35(m，1H)，4.12(m，1H)，6.58(m，1H)，6.92-7.57(m，20H)，7.90-8.00(m，2H)，10.02(s，1H).

(11)24→B-9

以类似于实施例1，(11)由化合物(11)制备化合物(12)中所述的方式，按照Knoevenagel反应制备化合物B-9。收率65.7％。

    元素分析(C₄₁H₃₅N₃S₃O₅0.3H₂O)

计算值：C，65.54；H，4.78；N，5.59；S，12.80

实测值：C，65.61；H，4.92；N，5.59；S，12.59.IR(CHCl₃)：3388，1754，1710，1609，1574.NMR(CDCl₃)：1.56(m，lH)，2.00(m，1H)，2.35-2.84(m，3H)，3.04(m，1H)，3.36(m，1H)，4.12(m，1H)，6.10(m，1H)，6.90-7.58(m，22H)，7.71(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，9.47(s，1H).

实施例3(方法B；B-9→B-7)

将吡啶(0.16ml，2.5×0.8mM)加入三苯甲基硫衍生物(600mg，0.8mM)在甲醇(7ml)和四氢呋喃(2ml)的溶液中，并在冰冷却下搅拌所述混合物。在加入在甲醇(1ml)和水(1ml)中的硝酸银(313mg，2.3×0.8mM)后，搅拌所述混合物10分钟。滤出沉淀出的结晶并连续用甲醇和乙醚洗涤。将硫化氢气体鼓泡通入在冰冷却下的生成物银盐在二氯甲烷(15ml)的悬浮液中，并搅拌10分钟。于室温再搅拌所述混合物30分钟，并经Hyflo Super-Cel^TM过滤除去银盐。真空浓缩其滤液产生泡沫状的硫醇。在冰冷却下将1N甲醇钠(1.52ml，1.9×0.8mM)甲醇溶液加入所述硫醇在二氯甲烷(7ml)的溶液中，5分钟后，加入溴化苄(143μl，1.5×0.8mM)。搅拌30分钟后，将所述混合物倒入含有2N HCl的水/甲乙酮中，以便分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用二氯甲烷/甲醇(25∶1)洗脱的各份，经丙酮/己烷重结晶得到目的产物(289mg)。mp.212-214℃。

    元素分析(C₂₉H₂₇N₃O₅S₃)

计算值：C，58.67；H，4.58；N，7.08；S，16.20

实测值：C，58.57；H，4.63；N，7.00；S，16.00.IR(石蜡)：3300，1764，1705，1588，1560，1455.NMR(d-DMSO)：3.73(s，2H)，4.15(m，1H)，7.80(s，1H).

以类似于实施例2和3中所述方式制备的化合物示于表B₁，1-2中。表B₁-1表B₁-2

实施例4(方法B₂)

以类似于实施例2中所述方式制备的化合物示于表B₂中。表B₂

实施例5(方法C)

(1)4→25

在冰冷却下，将4N HCl(34.2ml，5×27.35mM)加入起始化合物(甲酯)(7.53g，27.35mM)在乙酸乙酯(15ml)的溶液中，并于室温下搅拌所述混合物2小时。在减压除去氯化氢气体后，加入乙醚和己烷。滤出沉淀出的结晶并用乙醚洗涤产生盐酸盐(5.42g)。在冰冷却下，将三乙胺(4ml，3×9.4mM)，然后对苯基苯磺酰氯(3.73g，1.1×9.4mM)加入所述盐酸盐(2.0g，9.4mM)在二氯甲烷(40ml)的溶液中。于室温下，搅拌所述混合物2小时。将所述反应液连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份，并经苯/己烷重结晶产生目的产物(3.64g)。mp.95.5-97.5℃，收率98.9％。

元素分析(C₁₉H₂₁NO₄S₂)

计算值：C，58.29；H，5.41；N，3.58；S，16.38

实测值：C，58.24；H，5.43；N，3.57；S，16.40.IR(石蜡)：1735，1697，1594，1562，1480，1460，1439.NMR(CDCl₃)：2.03(m，1H)，2.08(s，3H)，2.54(m，1H)，3.02(m，1H)，3.27(d.d，J＝8.6，10.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.90(d.d，J＝7.2，10.6Hz，1H)，4.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.57-7.66(m，2H)，7.70-7.79(m，2H)，7.92-8.01(m，1H).

(2)25→26

将1N KOH(19ml，2×9.3mM)加入所述甲酯(3.64g，9.3mM)在甲醇(20ml)和二甲亚砜(10ml)的混合物中，于室温下，将所述混合物搅拌2小时。在乙酸乙酯存在下，用2N HCl酸化所述反应混合物，以便分配用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩定量地得到羧酸。

(3)26→27

在冰冷却下，将在三乙胺(0.42ml，3mM)，然后在干燥四氢呋喃(1ml)中的氯甲酸异丁酯(328mg，2.4mM)加入起始化合物(755mg，2mM)在干燥的四氢呋喃(5ml)的溶液中。将所述混合物搅拌20分钟。在加入2-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基苯胺(950mg，4mM)后，于室温下，将所述混合物搅拌2小时。将所述反应液倒入水中并用乙酸乙酯提取。其提取物连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱的各份，得到目的产物(1g)。收率84.2％。

元素分析(C31H₄₀N₂O₄S₂Si)

计算值：C，62.38；H，6.75；N，4.69；S，10.74

实测值：C，62.29；H，6.68；N，4.74；S，10.75.IR(CHCl₃)：3332，1678，1591，1525，1453，1358，1164，1133.NMR(CDCl₃)：0.11(s，3H)，0.17(s，3H)，0.94(s，9H)，2.06(s，3H)，2.15-2.43(m，2H)，2.87(t.t，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.52(d.d，J＝11.6，6.6Hz，1H)，3.85(d.d，J＝11.6，7.0Hz，1H)，4.24(d.d，J＝8.2，6.4Hz，1H)，4.74(d，J＝13.0Hz，1H)，4.97(d，J＝13.0Hz，1H)，7.05-8.05(m，13H)，9.48(brs，1H).

以类似于实施例1，(10)和(12)中所述的方式得到的目的化合物C-1。以类似方式制备的化合物C-1和其它化合物示于表C中。

表C-1

表C-2

实施例6(方法D)

(1)26→28

在冰冷却下，将三乙胺(2.85ml，9.3mM))和氯甲酸异丁酯(1.33ml，1.1×9.3mM)加入起始化合物(3.5g，9.3mM)在二氯甲烷(35ml)的溶液中，并搅拌所述混合物20分钟。将4-氨基-2-氯苯乙酮(1.74g，1.1×9.3mM)在二甲甲酰胺(10ml)中的溶液加入该混合物中。于室温下搅拌过夜后，将乙酸乙酯加入该反应液中。连续用2N HCl、5％碳酸氢钠和水洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份，经丙酮/乙醚重结晶得到目的产物(2.185g)。mp.131-134℃，收率44.4％。

  元素分析(C₂₆H₂₅N₂O₄S₂Cl)

计算值：C，59.03；H，4.76；N，5.29；S，12.12 Cl；6.70

实测值：C，58.99；H，4.83；N，5.27；S，12.11 Cl；6.61.IR(石蜡)：3358，1707，1693，1595，1560，1521，1480，1459.NMR(CDCl₃)：2.07(s，3H)，2.20(m，1H)，2.43(m，1H)，3.07(m，1H)，3.65(m，1H)，4.23(d.d，J＝6，8Hz，1H)，4.70(s，3H)，7.40-8.00(m，13H)，9.02(s，1H).

(2)28→D-1

于-78℃，在氩气下，将1.62M正丁基锂(4.94ml，2×4mM)的己烷溶液加入2，4-噻唑烷二酮(470mg，4mM)在干燥四氢呋喃(24ml)的溶液中，并于0℃搅拌所述混合物30分钟。于-78℃，用3分钟将起始化合物(2.12g，5mM)在干燥四氢呋喃(8ml)中的溶液加入所述反应混合物中。于室温下搅拌过夜后，将所述混合物倒入含有2N HCl的水/二氯甲烷中以便分配，用水洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱的各份，用二氯甲烷/乙醚磨粉得到目的产物(408mg)。收率16.7％。

  元素分析(C₂₉H₂₇N₃S₃O₆0.2(C₂H₅)₂)

计算值：C，57.31；H，4.68；N，6.73；S，15.40

实测值：C，57.11；H，4.58；N，6.64；S，15.14.IR(石蜡)；3460，3336，1736，1696，1594，1560，1523，1479.NMR(CDCl₃)：2.03(s，3/2H)，2.05(s，3/2H)，2.20-2.34(m，2H)，2.93(m，1H)，3.30-3.57(m，2H)，3.71(m，1H)，4.23(t，J＝7Hz，1H)，4.44(s，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40-7.65(m，7H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，8.94(s，1H)，9.09(s，1H).

以类似于上述方式制备的化合物示于表D中。

表D

实施例7(方法E₁)

(1)29→26

在氮气下，冰冷却及搅拌下，将3.66M HCl/MeOH(55ml，0.2M)加入在日本专利公开(KOKAI)5-294970(USP 5317016)中所述的化合物29(5.036g，10mM)在甲醇(12ml)和二氯甲烷(30ml)的溶液中。将所述混合物于室温下搅拌5小时。在冰箱中放置63小时后，真空浓缩所述反应混合物，然后使用干燥甲苯共沸蒸馏至干。定量地得到所述目的产物。NMR(CDCl₃)：1.78-1.93(1H，m)，2.05-2.30(1H，m)，3.02(3H，m)，3.70(3H，s)，4.18(1H，bs)，7.18-7.45(15H，m)，8.78(1H，bs)，10.88(1H，bs).

(2)30→31

在氮气下，搅拌及冰冷却，将TEA(三乙胺)(3.6ml，26mM)，然后3-苯基丙酰氯(1.94ml，13mM)加入以上得到的盐酸盐(26)(4.78g，10.885mM)在干燥二氯甲烷(20ml)的溶液中。于室温下，将所述混合物搅拌2小时，倒入冰水中，并用二氯甲烷提取。用水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用甲苯/乙酸乙酯洗脱的各份得到目的产物(5.27g)。收率90.6％。NMR(CDCl₃)：1.66-1.82(1H，m)，2.22-2.37(3H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.73-2.99(4H，m)，3.70(3H，s)，4.16(1H，t，J＝8.6Hz)，7.18-7.46(20H，m).

将所述生成的酯(5.27g，9.84mM)溶解在干燥的四氢呋喃(33ml)中。在氮气下，搅拌及冰冷却下，将氢化硼锂(321mg，14.8mM)加入该溶液中。于室温下搅拌3小时后，将所述反应混合物倒入含有氯化铵的冰水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析并收集用甲苯/乙酸乙酯洗脱的各份，经醚/戊烷重结晶得到目的产物(4.68g)。mp.108-112℃，收率93.7％。

   元素分析(C₃₃H₃₃NO₂S)

计算值：C，78.07；H，6.55；N，2.76；S，6.32

实测值：C，78.06；H，6.68；N，2.79；S，6.19.IR(CHCl₃)：3328，1616.NMR(CDCl₃)：1.25-1.42(1H，m)，2.12-2.26(3H，m)，2.35-2.86(5H，m)，3.40-3.62(2H，m)，3.85-3.99(1H，m)，7.14-7.46(20H，m).

(3)31→32

在氮气下，于-70℃并搅拌下，将氢化钠(60％，30mg，0.75mM)加入以上得到的起始化合物(254mg，0.5mM)在干燥四氢呋喃(3ml)的溶液中，于室温下，将所述混合物搅拌30分钟。在冷却到-70℃后，搅拌下加入α-溴-对-甲苯基氰(147mg，0.75mM)，并于室温下再搅拌所述混合物18小时。将所述反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。使所生成的残留物经醚/戊烷结晶得到产物(195mg，mp.83-85℃)。使其母液经硅胶柱层析(用甲苯/乙酸乙酯洗脱)，并经醚/戊烷结晶得到目的产物(61mg)。收率82％。IR(CHCl₃)：2224，1630.NMR(CDCl₃)：1.84-2.00(1H，m)，2.11-2.27(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.55-2.82(4H，m)，3.54-3.69(2H，m)，4.00-4.12(1H，m)，4.50(2H，s)，7.15-7.63(20H，m).

(4)32→33

将以上制备的起始混合物(32)(480mg，0.771mM)溶解在干燥甲苯(3ml)中。在氮气下，搅拌并冰冷却下将1M氢化二异丁基锂(1.62ml，1.62mM)的己烷溶液加入该溶液中，并于室温下搅拌该混合物17小时，于50℃保温1小时。将所述反应混合物倒入冰水(含有3.3ml 1N HCl，pH 4-5)中，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析(用甲苯/乙酸乙酯洗脱)得到目的产物(106mg，22％，粉末)。IR(CHCl₃)：1697，1626，1609.NMR(CDCl₃)：1.53-1.63(1H，m)，1.86-2.03(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.28-2.63(1H，m)，2.50-2.95(5H，m)，3.54-3.70(2H，m)，4.05(1H，bs)，4.54(2H，s)，7.10-7.50(22H，m)，7.82-7.87(2H，m)，10.00(1H，s).

(5)33→E-1

将0.1M哌啶的甲苯溶液(119μl，0.075mM)，0.1M乙酸的甲苯溶液(119μl，0.075mM)和2，4-噻唑烷二酮(27mg，0.228mM)加入以上得到的起始化合物(33)(95mg，0.152mM)在干燥甲苯(2.6ml)的溶液中。将所述混合物加热到回流述14小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析(用甲苯/乙酸乙酯洗脱)得到目的产物(65mg，泡沫，59％)。IR(CHCl₃)：3386，2858，2756，1742，1702，1619，1604.NMR(CDCl₃)：1.86-2.02(1H，m)，2.13-2.91(8H，m)，3.53-3.70(2H，m)，4.03-4.15(1H，m)，4.50(2H，s)，7.13-7.47(24H，m)，7.76(1H，s)，9.51(1H，s).

(6)31-1→E-5

在冰冷却下，将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(50μl，0.32mM)滴加到根据以上实施例1中所述的方法制备的化合物(31-1)(98mg，0.3mM)和(31-2)(175mg，0.38mM)以及三苯基磷(88mg，0.33mM)在THF(5ml)的溶液中。在相同温度下搅拌10分钟后，使所述反应混合物温热到室温并搅拌过夜。真空蒸馏除去溶剂。使其残留物经硅胶柱层析[用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)洗脱]，得到所述醚(56mg，24％)。在冰冷却下，将三氟乙酸(0.1ml，1.3mM)加入所述醚在二氯甲烷(2ml)的溶液中，并搅拌所述混合物1小时。然后，于室温下，搅拌所述混合物2小时。真空除去溶剂留下残留物，使其经制备薄层层析[用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1)展开]得到目的产物(30mg，78％)。IR(KBr)：1739，1700，1596，1509.NMR(CDCl₃)：1.95-2.18(1H，m)，2.40-2.59(1H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.20-3.55(2H，m)，3.72(2H，s)，4.25-4.65(3H，m)，7.00-7.50(14H，m)，7.56(1H，s)8.55-8.75(1H，brs).

实施例8(方法E₂)

(1)34→35

在氮气下，搅拌及冰冷却下，将三苯甲基硫醇(8.4g，30.4mM)在四氢呋喃(26ml)中的溶液加入氢化钠(1.129g，60％，28.2mM)在干燥四氢呋喃(26ml)的悬浮液中。在加入起始化合物(34)(9.02g，21.72mM)在四氢呋喃(26ml)中的溶液后，于室温下将所述混合物搅拌21小时。将所述反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析(用己烷/乙酸乙酯洗脱)得到化合物(35)(8.44g，65％)。NMR(CDCl₃)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48-1.65(1H，m)，2.37(2H，q，J＝7.0Hz)，2.68-3.25(4H，m)，3.78-3.96(1H，m)，3.84(3H，s)，4.05-4.15(2H，m)，4.84-5.08(2H，m)，6.80-6.95(2H，m)，7.20-7.45(17H，m).

(2)35→36

以类似于合成化合物(30)所用的方法，通过处理化合物(35)(5.861g，9.84mM)以定量收率制备化合物(36)。在进行化合物(37)的合成前，通过使用干燥甲苯的共沸蒸馏干燥所生成的化合物(36)。

(3)36→37

以合成化合物(31)的几乎同样的方式处理以上得到的作为残留物的化合物(36)(9.84mM)，产生收率为97％的化合物(37)。IR(CHCl₃)：1731，1631.NMR(CDCl₃)：1.52-1.68(1H，m)，2.10-3.08(10H，m)，3.65(3H，s)，4.07-4.1(1H，m)，7.12-7.47(20H，m).

(4)37→38

通过以合成化合物(31)几乎同样的方式处理，还原以上得到的泡沫化合物(37)(1.774g，3.23mM)，产生收率为55％的化合物(38)。IR(CHCl₃)：3396，1616.NMR(CDCl₃)：1.43-1.58(2H，m)，1.64-1.86(1H，m)，2.13-2.2l(2H，m)，2.39-2.59(2H，m)，2.67-2.83(4H，m)，2.93(1H，bs)，3.24-3.51(2H，m)，4.23(1H，bs)，7.12-7.45(20H，m).

(5)38→39

在氮气下，搅拌及于-45℃下冷却，将草酰氯(227μl，2.6mM)在二氯甲烷(3.6ml)中的溶液加入二甲亚砜(371μl，5.23mM)在干燥二氯甲烷(1.2ml)的溶液中。于-45℃，将所述混合物搅拌45分钟。用10分钟，加入起始化合物(38)(961mg，1.84mM)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液，在相同温度下，将所述反应混合物搅拌45分钟。将三乙胺(1.28ml，9.2mM)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液加入所述混合物中，并于室温使该混合物静置过夜。用稀盐酸洗涤所述反应液，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使生成的残留物经硅胶柱层析(用己烷/乙酸乙酯洗脱)得到目的化合物(690mg)。收率72％。IR(CHCl₃)：1718，1629.NMR(CDCl₃)：1.41-1.61(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.32-2.82(6H，m)，2.95-3.07(1H，m)，4.06-4.20(1H，m)，7.13-7.49(20H，m)，9.69(1H，s).

(6)39→40

在氮气下，同时搅拌，将分别制备的4-(溴代三苯基鏻甲基)苯甲酸甲酯(442mg，0.9mM)和三乙胺(251μl，1.8mM)加入以上得到的起始化合物(312mg，0.6M)在乙醇(7ml)的溶液中。将所述混合物加热到回流达14小时。将所述反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所生成的残留物经硅胶柱层析(用甲苯/乙酸乙酯洗脱)得到为E-和Z-化合物的混合物的目的产物(269mg)。收率69％。IR(CHCl₃)：1713，1628.NMR(CDCl₃)：1.40-1.69(1H，m)，2.11-3.00(10H，m)，3.91(3H，s)，3.90-4.0(1H，m)，5.51-5.64 & 6.07-6.22 & 6.40-6.55(2H，m，E &Z mix)，7.15-7.49(22H，m)，7.96-8.02(2H，m).

(7)40→41

以用于合成化合物(27，34)几乎同样的方式，用氢化硼锂(80mg，10mM)还原以上制备的起始化合物(40)(239mg，0.367mM)得到作为E-和Z-化合物的混合物的目的产物(41)(158mg)。收率69％。IR(CHCl₃)：3596，3408，1626.NMR(CDCl₃)：1.44-1.65(1H，m)，2.09-2.95(10H，m)，3.89-4.03(1H，m)，4.67(2H，s)，5.39-5.53 & 5.94-6.10 & 6.36-6.52(2H，m，E & Zmix)，7.11-7.44(24H，m).

然后，以类似于实施例1中所述的方式处理所生成的化合物(41)得到目的化合物E-2。

以类似于实施例7和8中所述的方式得到的化合物示于表E中。表E

实施例9(方法F)

(1)42→43

在搅拌及冰冷却下，将氢化硼锂(59mg，1.5×1.8mM)加入甲酯(632mg，1.80mM)在干燥四氢呋喃(20ml)的溶液中。在同样温度下，搅拌所述混合物30分钟，然后于室温下搅拌4小时。在冰冷却下，将甲醇(0.5ml)，然后冰水(50ml)加入所述反应液中。用10％HCl调节pH到2后，用乙酸乙酯提取所述反应液。用水、盐水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使所述残留物经硅胶柱层析，并收集用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的各份得到所述醇(578mg)。收率99.3％。NMR(CDCl₃)：1.44(s，9H)，2.30(m，1H)，3.01(m，1H)，3.63(m，3H)，3.76(s，2H)，3.90(m，1H)，4.80(br.s，1H)，7.31(m，5H).

(2)43→44

在冰冷却下，将三乙胺(1.5ml)加入所述醇(1.08g)在二甲亚砜(2ml)的溶液中，然后，加入三氧化硫-吡啶复合物(1.63g)在二甲亚砜(15ml)的溶液中。于室温下，将所述混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯(200ml)稀释以便分配，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的各份得到所述醛(607mg)。收率56.3％。

然后回收起始化合物(33.4％)。

  元素分析(C₁₇H₂₃NO₃S0.2H₂O)

计算值：C，62.82；H，7.26；N，4.31；S，9.86

实测值：C，62.99；H，7.33；N，4.34；S，9.81.IR(薄膜)：1732，1696，1394，1255，1163，1117.NMR(CDCl₃)：1.44(s，9×5/8H)，1.47(s，3/8H)，2.12(m，1H)，2.37(m，1H)，3.18(m，1H)，3.29(m，3/8H)，3.42(d.d，J＝4.2，11.7Hz，5/8H)，3.56-3.77(m，3H)，4.03(m，5/6H)，4.14(m，3/8H)，7.22-7.37(m，5H)，9.61(d，J＝2.1Hz，5/8H)，9.66(d，J＝1.5Hz，3/8H).

(3)44→F-1

将醛(570mg)、硫氧噻唑烷(240mg)、1M乙酸(在甲苯中，0.1ml)和1M哌啶(在甲苯中，0.1ml)在甲苯(25ml)中的混合物加热到回流达3小时，在减压下蒸馏除去溶剂。使所生成的残留物经硅胶柱层析，并收集用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的各份得到目的产物(597mg)。收率77.1％。

  元素分析(C₂₀H₂₄N₂O₃S₃0.4H₂O)

计算值：C，54.13；H，5.63；N，6.31；S，21.67

实测值：C，54.17；H，5.56；N，6.36；S，21.77IR(KBr)：3439，1728，1699，1631，1392，1207.NMR(CDCl₃)：1.30-1.55(m，9H)，1.71(m，1/2H)，1.95(m，1/2H)，2.10(m，1/2)，2.48(m，1/2H)，2.98-3.34(m，2H)，4.40-4.00(m，1H)，3.75(s，1/2H)，3.76(s，1/2H)，4.30-4.80(m，1H)，6.76(d，J＝5.4Hz，1/2H)，6.89(d，J＝6.1Hz，1/2H)，7.31(m，5H)，9.60(br.s，1H).

以类似于以上实施例9中所述的方式得到的化合物示于表F中。表F

实施例10(方法G)

(1)45→46

在氮气下，用冰冷却，将溴代二苯基甲烷(6.73g，1.2×22.7mM)，然后60％的氢化钠(1.81g，2×22.7mM)加入起始化合物(5.34g，22.7mM)在二甲甲酰胺(23ml)的溶液中。于室温下，将所述混合物搅拌过夜。在加入水后，用乙醚洗涤所述反应混合物。在乙酸乙酯的存在下，用2N HCl酸化水层以便分配，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析，并收集用二氯甲烷/甲醇(25∶1)洗脱的各份得到目的产物(3.97g)。收率43.6％。NMR(CDCl₃)：2.46(d.d，J＝5.0，8.4Hz，2H)，3.58(d.d，J＝11.8，4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝12.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.45(m，1H)，4.96(t，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，7.13-7.54(m，15H).

以类似于实施例1中所述的方式处理以上产物，产生目的化合物G-9。

以类似于以上实施例10中所述的方式得到的化合物示于表G中。

表G

实施例11(方法H)

(1)47→48

将3，4-二氢-2H-吡喃(8ml，1.1×80.2mM)和对甲苯磺酸(0.3g)加入甲酯(20g，80.2mM)在二氯甲烷(8ml)的溶液中，并于室温搅拌所述混合物7小时。在加入三乙胺(0.2g)后，用水洗涤所述混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱的各份定量地得到树脂状的目的产物。NMR(CDCl₃)：1.35-1.90(m，6H)，2.14(m，1H)，2.46(m，1H)，3.30-3.90(m，4H)，3.79(s，3H)，4.36-4.87(m，3H)，7.35-7.90(m，5H).

(2)48→49

在冰冷却下，将氢化硼锂(2.62g，1.5×80.2mM)加入所述酯在干燥四氢呋喃(120ml)的溶液中。于室温下搅拌1小时后，在冰冷却下加入乙醇和2N HCl(pH约为5)。用乙酸乙酯提取所述混合物，连续用5％碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用乙酸乙酯洗脱的各份得到树脂状的所述醛(22.86g)。收率93.3％。将一部分自苯中冷冻干燥并进行元素分析。

元素分析(C₁₇H₂₃NO₄0.1C₆H₆)

计算值：C，67.50，；H，7.60；N，4.47

实测值：C，67.73；H，7.69；N，4.29.IR(CHCl₃)：3351br，1610，1602，1574.NMR(CDCl₃)：1.30-1.88(m，7H)，2.30(m，1H)，2.70(m，1H)，3.26-3.90(m，6H)，4.26(m，1H)4.43-4.70(m，2H)，7.35-7.58(m，5H).

(3)49→50

在氮气下，于-78℃，用15分钟将偶氮二甲酸二异丙基酯(16.9ml，1.15×74.7mM)在干燥四氢呋喃(120ml)中的溶液加入三苯基磷(24.13g，1.2×74.7mM)在干燥四氢呋喃(150ml)的溶液中。然后，于-53℃，用15分钟将邻苯二甲酰亚胺(12.64g，1.15×74.7mM)在干燥四氢呋喃(250ml)中的溶液加入所述混合物中。然后，用10分钟加入起始化合物(22.8g，74.7mM)在干燥四氢呋喃(150ml)中的溶液并于0℃搅拌所述混合物1小时，然后于室温下过夜。真空浓缩所述反应液并用甲苯洗涤。使其残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份定量低地得到油状的目的产物。元素分析(C₂₅H₂₆N₂O₅)

计算值：C，69.11；H，6.03；N，6.45

实测值：C，69.36；H，6.19；N，6.44。IR(CHCl₃)：1774，1715，1629，1578。

(4)50→51

将水(3ml)和对甲苯磺酸(1.42g，0.1×74.7mM)加入预先制备的起始化合物在甲醇(150ml)的溶液中，并于室温搅拌所述混合物15小时。在加入三乙胺(1ml)后，真空浓缩所述反应混合物。加水到其残留物中，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤其提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份，经二氯甲烷/乙醚重结晶得到目的产物(22.94g)。mp.180-181℃，自化合物45的收率为87.8％。

  元素分析(C₂₀H₁₈N₂O₄)

计算值：C，68.56；H，5.18；N，8.00

实测值：C，68.30；H，5.34；N，7.95.IR(石蜡)：3472，1774，1712，1610，1578.NMR(CDCl₃)：1.60-2.30(m，3H)，3.39(d，J＝10Hz，1H)，3.60(d.d，J＝10，4Hz，1H)，3.95(d，J＝6Hz，2H)，4.30(s，1H)，5.08(m，1H)，7.27-7.45(m，5H)，7.60-7.88(m，4H).

(5)51→52

在冰冷却下，将60％氢化钠(457mg，11.4mM)加入起始化合物(4g，11.4mM)在二甲甲酰胺(20ml)的溶液中，并搅拌所述混合物5分钟。在加入溴代二苯基甲烷(2.96g，1.05×11.4mM)后，于室温下将所述混合物搅拌2天，然后于65℃搅拌6小时。将所述反应液倒入水/乙酸乙酯中以便分配。用水洗涤其有机层并经硫酸钠干燥，真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到泡沫状的目的产物(1.857g)。收率31.5％。

元素分析(C₃₃H₂₈N₂O₄)

计算值：C，76.72；H，5.46；N，5.42

实测值：C，76.76；H，5.64；N，5.22.IR(CHCl₃)：1774，1725，1630，1603，1427.NMR(CDCl₃)：1.88(m，1H)，2.34(m，1H)，3.50(d，J＝4Hz，2H)，3.93(m，2H)，4.08(m，1H)，5.04(m，1H)，5.18(s，1H)，7.05-7.40(m，15H)，7.60-7.87(m，4H).

(6)52→H-1

以类似于在实施例2中用于自化合物(17)制备化合物(18)的方式处理起始化合物(1.8g，3.48mM)产生所述胺。将水溶性的碳二亚胺盐酸盐(0.8g，1.2×3.48mM)和羟基苯并三唑(0.56g，1.2×3.48mM)加入4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基茚甲基)苯甲酸(1.04g，1.2×3.48mM)在二甲甲酰胺(10ml)中的悬浮液中，并搅拌所述混合物30分钟。在加入在二甲甲酰胺(5ml)中的胺后，将所述混合物搅拌过夜。将所述反应液倒入水中，并用甲乙酮提取。用水洗涤所述提取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用乙酸乙酯洗脱的各份产生泡沫状的目的产物(879mg)。收率40.9％。

元素分析(C₃₆H₃₁M₃O₅S0.3H₂O)

计算值：C，69.39；H，5.11；N，6.74；S，5.15

实测值：C，69.43；H，5.14；N，6.58；S，4.94.IR(CHCl₃)：3390，3323，1750，1709，1650，1610，1533，1498.NMR(CDCl₃)：1.84(m，1H)，2.53(m，1H)，3.35-3.95(m，4H)，4.10(m，1H)，4.82(m，1H)，5.24(s，1H)，7.10-7.55(m，18H)，7.74(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.76(m，1H).

以类似于以上所述的方式制备的化合物示于表H中。表H-1表H-2表H-3表H-4实施例12(方法I)

以类似于制备化合物(28)所用的方式，使用实施例10中所述的化合物(46)制备具有羟甲基的化合物I-1。化合物I-1和以类似方式得到的化合物的物理化学值示于表I中。

表I实施例13(方法J)

(1)1→53

在冰冷却下，将三乙胺(52.4ml，4.5×83.47mM)，4-溴-对-苯基乙酸(21.54g，1.2×83.47mM)，然后氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(21.17g，1.5×83.47mM)加入4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(15.16g，83.47mM)在二氯甲烷(448ml)的溶液中。于同样温度下，将所述混合物搅拌10分钟，然后加热到室温，搅拌1小时40分钟，倒入含有稀盐酸的水/二氯甲烷中以便分配。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤该二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用乙酸乙酯洗脱的各份，经二氯甲烷/乙醚重结晶得到棱晶(15.74g，mp.135.0-136.0℃)。收率55.1％。

元素分析(C₁₄H₁₆BrNO₄)

计算值：C，49.14；H，4.71；N，4.09 Br；23.35

实测值：C，49.23；H，4.73；N，4.19 Br；23.25.IR(CHCl₃)：3615，3440，1747，1650，1596，1490，1419，1403.NMR(CDCl₃)：1.94-2.12(m，1H)，2.14-2.33(m，1H)，2.55(d，J＝4Hz，1H)，3.42-3.87(m，2H)，3.62(s，2H)，3.72(s，3H)，4.39-4.60(m，1H)，4.58(t，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H).

(2)53→54

在冰冷却下，将三乙胺(8.65ml，1.3×47.71mM)，然后甲磺酰氯(4.06ml，1.1×47.71mM)加入4-羟基脯氨酸衍生物(53)(16.326g，47.71mM)在二氯甲烷(56ml)的溶液中。在相同温度搅拌1小时后，将所述反应液倒入含有稀盐酸的水/二氯甲烷中以便分配。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤该二氯甲烷层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的各份得到甲磺酰化的化合物(19.98g)。收率99.6％。将一部分自苯中冷冻干燥并进行元素分析。

元素分析(C₁₅H₁₈BrNO₆S0.1C₆H₆)

计算值：C，43.77；H，4.38；N，3.27；Br，18.67；S，7.49

实测值：C，44.03；H，4.49；N，3.47；Br，19.08；S，7.50.IR(CHCl₃)：1748，1658，1598，1490，1427.NMR(CDCl₃)：2.13-2.32(m，1H)，2.48-2.66(m，1H)，3.00(s，3H)，3.50-3.94(m，2H)，3.(s，2H)，3.75(s，3H)，4.62(t，J＝8Hz)，5.22-5.36(m，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，2H).

(3)54→55

将叠氮化钠(9.19g，3×47.14mM)加入所述甲磺酰化物(19.81g，47.14mM)在二甲甲酰胺(154ml)的溶液中。在搅拌下，将该混合物于60℃下加热9小时，并倒入水/乙酸乙酯中以便分配。用水(x2)和盐水洗涤其有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到叠氮化物(17.08g，油状物)。收率98.7％。IR(CHCl₃)：2102，1747，1652，1593，1487，1424.NMR(CDCl₃)：2.10-2.25(m，1H)，2.37-2.57(m，1H)，3.44-3.86(m，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，4.15-4.29(m，1H)，4.48(d.d，J1＝8Hz，J2＝2Hz，0.3H)，4.63(d.d，J1＝9Hz，J2＝5Hz，0.7H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H).

(4)55→56

将氧化钯(2g)加入所述叠氮化物(16.61g，45.23mM)在二氧六环(220ml)的溶液中，并进行催化还原。过滤所述反应液并真空浓缩产生糖浆状的胺(18.97g)。IR(CHCl₃)：3372，1742，1646，1487，1434.NMR(CDCl₃)：1.70-1,94(m，3H)，2.31-2.53(m，1H)，3.34(d.d，J1＝10Hz，J2＝4Hz，1H)，3.46-3,80(m，2H)，3.64(s，2H)，3.75(s，3H)，4.38-4.53(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H).

(5)56→57

在冰冷却下，将碳酸钾(9.38g，1.5×45.23mM)，然后溴化苄(5.92ml，1.1×45.23mM)加入所述胺(18.97g，45.23mM)在乙腈(222ml)的溶液中。在相同温度下，将所述混合物搅拌10分钟，温热到室温并搅拌16小时。过滤该反应液，用二氯甲烷洗涤并真空浓缩。将其残留物倒入水/乙酸乙酯中以便分配。用盐水洗涤其有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用甲苯/乙酸乙酯(1∶1至乙酸乙酯)洗脱的各份，得到油状的N-苄基化合物(10.654g，收率54.6％)。IR(CHCl₃)：3320，1741，1646，1488，1434.NMR(CDCl₃)；1.86-2.06(m，1H)，2.28-2.48(m，1H)，3.30-3.50(m，2H)，3.51-3.80(m，3H)，3.61(s，2H)，3.72(s，3H)，4.37-4.53(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.20-7.39(m，5H).

(6)57→58

在冰冷却下，将碳酸氢二-叔丁基酯(di-t-butyl dicarbonate)(12.42g，2.2×25.00mM)，然后4-二甲基氨基吡啶(640mg，0.4×25.00mM)加入所述N-苄基化合物(10.782g，25.00mM)在二氯甲烷的溶液中。在相同温度下，搅拌所述混合物10分钟，然后，温热到室温并搅拌22小时。将所述反应液倒入含有稀盐酸的水/二氯甲烷中以便分配。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤该二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用甲苯/乙酸乙酯(3∶1)洗脱的各份，得到泡沫状的Boc-化合物(5.412g)。42.7％。IR(CHCl₃)：1792，1744，1684，1648，1489，1474，1450，1426.NMR(CDCl₃)：1.047(s，9H)，1.88-2.14(m，1H)，2.22-2.50(m，1H)，3.24-3.75(m，3H)，3.54(s，2H)，3.70(s，3H)，4.23-4.55(m，1H)，4.40(s，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)7.41(d，J＝9Hz，2H)，6.98-7.35(m，5H).

(7)58→59

将1N氢氧化钾的水溶液(20.3ml，2×10.180mM)加入甲酯(5.410g，10.180mM)在甲醇(67ml)的溶液中，并于室温下搅拌所述混合物2小时35分钟。将所述反应液倒入水/乙醚中以便分配。用水洗涤所述乙醚层。合并水层并倒入含有稀盐酸的水/乙酸乙酯中以便分配。用水洗涤所述有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩得到泡沫状的羧酸(4.434g)。84.2％。IR(CHCl₃)：3350，2600，1728，1683，1647，1487，1474，1451，1417，1392.NMR(CDCl₃)：1.41(s，9H)，2.10-2.45(m，2H)，3.29(t，J＝10Hz，1H)，3.40-3.72(m，1H)，3.56(s，2H)，4.24-4.56(m，4H)，5.40-6.00(m，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.07-7.19(m，2H)，7.21-7.35(m，3H).

以类似于以上实施例中所述的方式处理所述产物产生噻唑烷二酮衍生物(J-1)。化合物(J-1)的物理化学值示于下表中。

表JIR(CHCl₃cm^-1)   NMR(CDCl₃ppm)1738               4.60(m，1H)1702               4.73(d，1H)16321590IR(石蜡|cm^-1)   NMR(DMSOppm)1739              4.92(s，-CH₂-)1701              7.26(s，-CH＝)1626              10.42(s，NH)实施例14(方法K)

(1)60→61

将三乙胺(0.62ml，4.48mM)和4-溴苯基乙酸(0.35g，1.63mM)加入文献(D.K.Diksihit and S.K.Panday，J.Org Chem.，1992，57，1927)中所述的起始化合物(0.39g，1.49mM)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。在搅拌及冰冷却下，将氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(0.38g，2.24mM)加入所述混合物中。于室温下搅拌1小时后，将所述混合物倒入冰冷却的水中，然后用乙酸乙酯提取。连续用1N HCl、饱和碳酸氢钠的水溶液、盐水洗涤其有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残余物经硅胶柱层析纯化(甲苯/乙酸乙酯，85∶15)得到目的产物(0.52g)。76％。

  元素分析(C₂₄H₂₈BrNO₃)

计算值：C，62.89；H，6.16；N，3.06

实测值：C，63.06；H，6.24；N，3.16NMR(CDCl₃)：1.43(s，9H)，1.97(m，2H)，2.62(m，3H)，3.15(m，1H)，3.58(s，2H)，3.63(m，1H)，4.43(dd，1H，J＝4.0，8.6Hz)，7.01-7.50(m，9H).

(2)61→62

将苯甲醚(0.62ml，5.71mM)和三氟乙酸(0.85ml，11.4mM)加入起始化合物(0.52g，1.13mM)在二氯甲烷的溶液中，并在室温下将该混合物放置过夜。在冰冷却下，将所述反应混合物与碳酸氢钠水溶液混合并浓缩。用乙酸乙酯提取其残留物。用盐水洗涤该提取物，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物经硅胶柱层析并收集用氯仿/甲醇/乙酸(94∶6∶0.1)洗脱的各份得到目的产物(0.44g)。

  元素分析(C₂₄H₂₈BrNO₃)

计算值：C，62.89；H，6.16；N，3.06

实测值：C，63.06；H，6.24；N，3.16.NMR(CDCl₃)：1.81(m，1H)，2.46(m，1H)，2.70(m，3H)，3.17(m，1H)，3.61(m，1H)，3.63(s，2H)，4.65(d，1H，J＝7.2Hz)，7.10-7.51(m，9H).

(3)62→63

在氮气下，用冰冷却，将氯甲酸乙酯(0.19ml，2.0mM)加入起始化合物(0.45g，1.11mM)和三乙胺(0.37ml，2.68mM)在二氯甲烷(5ml)的溶液中，并搅拌所述混合物1小时。在加入4-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧甲基)苯胺(0.32g，1.33mM)在二氯甲烷(1ml)中的溶液后，在冰冷却下，将该混合物搅拌3小时。将水加入该反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。连续用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤其有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用乙酸乙酯/甲苯(2∶8)洗脱的各份产生目的产物(0.59g)。收率86％。

元素分析(C₃₃H₄₁BrN₂O₃Si0.5H₂O)

计算值：C，62.85；H，6.71；N，4.44

实测值：C，62.77；H，6.61；N，4.61.NMR(CDCl₃)；0.07(s，6H)，0.92(s，9H)，1.60(m，1H)，2.65(m，1H)，2.86(m，2H)，3.15(t，1H，J＝9.0Hz)，3.55(m，1H)，3.61(s，2H)，4.68(s，2H)，4.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07-7.50(m，13H)，9.43(s，1H).

(4)63→64

将1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(0.434ml，0.434mM)加入起始化合物(0.27g，0.434mM)在四氢呋喃(3ml)的溶液中，并使该混合物静置过夜。真空浓缩该混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤该提取物，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使其残留物经硅胶柱层析并收集用乙酸乙酯/甲苯(6∶4)洗脱的各份产生目的产物(0.15g)。收率67％。NMR(CDCl₃)：1.60(m，1H)，2.63(m，2H)，2.84(m，2H)，3.16(t，1H，J＝9.4)，3.59(m，1H)，3.61(s，2H)，4.62(s，2H)，4.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.50(m，13H)，9.51(s，1H).

然后，以类似于在前实施例所述的方式制备噻唑烷二酮衍生物(K-1)。其物理化学值示于下表中。表KIR(CHCl₃cm^-1)  NMR(CDCl₃ppm)1743 >2-)1629               7.70(s，-CH＝)1586实施例15(方法L)

以类似于在前实施例所述的方式制备具有脯氨酸环代替吡咯烷的化合物。其物理化学值示于表L中。表L

   B     IR(石蜡cm^-1)  NMR(CDCl₃ppm)

           1700L-1    S       1584         3.72(s，-CH₂-)

           1530         7.91(s，-CH＝)

           1746-2     O

           1700         3.71(s，-CH₂-)

           1678         7.70(s，-CH＝)实施例16(方法M)

在该实施例中，以类似于在前实施例中所述的方式，使用日本专利公开(KOKAI)第294970/1993(USP 5317016)中已知的起始化合物，制备相当于化合物A-42的，在吡咯烷环的2位和4位具有不同构型的三类化合物。所述生成的化合物的物理化学值示于表M中。表M

    位置

   2    4    IR(石蜡cm^-1)    NMR(CDCl₃ppm)

              3361 1599

              3145

                              3.68(s，CH₂-)M-1    2β. 4α   1758              7.82(s，-CH＝)

              1685

              3360 1598

              3139br          3.69(s.CH₂-)-2     2α  4β   1751                7.82(s，-CH＝)

              1685

              3550 1588

              1750            3.68(s，CH₂-)-3     2α  4α   1697                7.82(s，-CH＝)

              1664实施例17(方法N)

按照在前实施例中所述的方法，使用化合物(1)作为起始化合物制备化合物(66)。然后，按照在前实施例中所述方法，将化合物(66)转化为化合物(67)，它包括下列步骤：在4位上醚化；在2位上还原；酸化；在1位上去保护；和酰胺化。以类似于以上实施例所述的方式处理化合物(67)产生化合物N-1。表N-1IR(KBrcm^-1) NMR(CDCl₃ppm)1743         4.39(ABd，-CH₂-)1705         4.49(ABd，-CH₂-)1608         7.81(s，-CH＝)

以在以下实验实施例中所示的方式测定上述实施例中制备的化合物的cPLA₂抑制活性。实验1 cPLA₂抑制活性

通过如以下描述的，文献[R.M.Kramer，E.F.Roberts，J.Manettaand J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，268(8)，5268-5272(1991)]中已知的方法测定本发明化合物的cPLA₂抑制活性。

作为培养基，使用以2∶1的比例含有1-棕榈酰基-2-[¹⁴C]-花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱和sn-1，2-二油酰甘油并经超声处理的脂质体。将所述培养基加入含有1mM氯化钙、2mM的二硫苏糖醇、150mM氯化钠、0.1mg/ml BSA的50mM HEPES缓冲液(pH7.4)(200μl)中，以便使得放射性标记的磷脂酰胆碱的浓度为2.5μM。将本发明化合物在DMSO(10μl)中的溶液加入该溶液中，以便得到分别含有250μM、50μM、10μM、2μM和0.4μM的试验化合物的反应液。通过加入酶(cPLA₂)(4ng)引起反应并在37℃持续15分钟。

在液体闪烁计数计上测定通过所述反应释放的脂肪酸的量。除了不加本发明的化合物外，以同样方式进行所述实验获得对照数据。所述抑制活性表示为对照值的百分比(％)，它可以用于计算50％抑制所需的浓度(IC₅₀，μM)。其结果示于表P中。表P     cPLA₂    抑制活性化合物序号  IC₅₀(μM) 化合物序号  IC₅₀(μM) 化合物序号  IC₅₀(μM)A-2         7.2        A-22        21         A-42        14A-3         5.3        A-23        10         A-43        6.8A-4         1.6        A-24        9.2        A-44        7.4A-5         3.6        A-25        18         A-45        4.8A-6         3.3        A-26        2.8        A-46        7.0A-7         5.3        A-27        5.1        A-47        6.0A-8         4.8        A-28        8.3        A-48        4.9A-9         5.1        A-29        5.9        A-49        17A-10        3.8        A-30        16         A-50        12A-11        4.7        A-31        4.8        A-51        6.3A-12        1.3        A-32        4.8        A-52        5.6A-13        20         A-33        6.4        A-54        3.4A-14        18         A-34        6.3        A-55        3.4A-15        15         A-35        19         A-56        1.9A-16        22         A-36        14         A-57        4.7A-17        6.0        A-37        16         A-58        5.1A-18        16         A-38        6.4        A-59        8.6A-19        4.3        A-39        6.2        A-60        6.1A-20        22         A-40        15         A-61        16A-21        18         A-41        3.4        A-62        4.3

                                          A-63        3.2B-1         0.82       E-1         1.1        H-1         6.7B-2         2.9        E-2         0.46       H-2         8.1B-3         1.2        E-3         0.85       H-3         14B-4         2.4        E-4         3.7        H-4         26B-5         22         E-5         7.7        H-5         6.4B-6         31         F-2         10         H-6         17B-7         9.7        G-1         9.0        H-7         11B-8         1.3        G-2         20         H-8         3.2B-9         0.44       G-3         17         H-9         2.0C-1         30         G-4         14         H-10        10C-2         25         G-5         21         H-11        4.3C-3         16         G-6         10         H-12        6.2C-4         3.2        G-8         5.6        H-13        4.4C-5         9.8        G-9         4.2        H-14        8.2C-6         13         G-10        6.0        H-15        11D-1         22         G-10        6.0        H-16        4.3D-2         7.0        G-11        8.5        H-17        4.9

                   G-12        9.9        H-18        11

                                          H-19        8.6

                                          H-20        6.6

表P     cPLA₂    抑制活性(续)

化合物序号  IC₅₀(μM) 化合物序号  IC₅₀(μM) 化合物序号  IC₅₀(μM)

I-1         26

I-2         3.5

J-1         21

J-2         2.9

L-1         5.3

M-1         23

M-2         15

M-3         10

N-1         6.6实验2在人成纤维细胞中抑制前列腺素E₂的生成

已经发现在患风湿性关节炎的患者的损害部位成纤维细胞增殖，表明在炎症胞质例如TNF或IL-1的刺激下，由成纤维细胞产生的前列腺素可以参与疾病的致病因素的形成过程。从该观点的角度出发，根据J.M.Dayer等人的方法(CACHECTIN/TUMOR NECROSISFACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E2PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMALFIBROBLASTS；J.M.Dayer，B.Beutlerm and A.Cerami，J.Exp.Med.，162，2163-2168，1985)检验本发明的化合物对于在IL-1刺激下的，由人的成纤维细胞产生前列腺素E₂的作用。

如表Q中所示，前列腺素E₂的生成被显著地抑制。表Q    在人的成纤维细胞中抑制前列腺素E₂产生的活性化合物序号  IC₅₀(μM) 化合物序号  IC₅₀(μM) 化合物序号  IC₅₀(μM)A-3         2.4        A-30        0.51       B-1         7.5A-4         4.9        A-37        6.9        B-2         1.9A-5         7.0        A-38        4.9        B-3         2.1A-6         8.2        A-39        6.0        B-4         4.6A-7         4.5        A-40        7.7        B-5         2.0A-8         2.5        A-41        14         B-6         4.7A-9         3.0        A-42        3.8        B-7         3.6A-11        8.5        A-43        8.8        C-1         6.1A-12        1.6        A-44        1.5        C-2         0.40A-16        2.9        A-45        1.5        C-3         7.4A-17        3.2        A-46        1.5        C-4         2.0A-20        0.30       A-48        8.7        C-5         1.2A-21        1.0        A-52        2.9        C-6         2.3A-23        8.6        A-53        0.83       D-1         3.6A-24        4.9        A-54        1.1        D-2         5.7A-25        8.0        A-55        1.1        D-3         7.1A-26        1.8        A-56        0.93       E-2         6.0A-27        2.6        A-60        1.3        E-4         1.9A-28        0.73       A-61        10         H-8         9.9A-29        1.2        A-62        2.2        H-9         9.6

                                          H-10        2.4

                                          H-11        8.5

                                          H-16        1.9

                                          H-17        7.0

                                          H-18        1.5

                                          J-2         9.7

工业用途

本发明的化合物能够抑制胞质的磷脂酶A₂的活性和前列腺素E₂的生成，并用于预防和治疗炎症疾病例如风湿性关节炎、哮喘、肠炎、由于局部缺血性再灌注引起的损伤、过敏性鼻炎和牛皮癣。