碘代脂肪酸酯、碘代脂肪酸及其衍生物，及其药理学活性

摘要

稳定的、可变药学质量的碘代脂肪酸酯、碘代脂肪酸以及它们的衍生物是通过碘醇化法得到的，在有机介质中，使三甲基甲硅烷氯化物或三甲基氯硅烷类的烷基甲硅烷衍生物与碘化钠类的碱金属碘化物参预作用。接着通过水的作用原地生成氢碘酸，氢碘酸例如与脂肪酸酯，具体地与菜籽油的脂肪酸甲酯反应，所述的酯曾主张作为汽车发动机的生物燃料，该反应能够得到有利的成本值的产品，并且用作治疗，尤其是碘缺乏的甲状腺肿的治疗。

说明书

本发明的目的在于采用烷基甲烷衍生物与碱金属碘化物参预作用的碘醇(iodohydrination)法所得到的，用于治疗地方性甲状腺肿的碘代脂肪酸酯、碘代脂肪酸和它们的衍生物，以及含有它们的药物组合物。它还可以用作放射学对比化合物和用作化学栓塞赋形剂。

地方性甲状腺肿是一种营养缺乏性疾病，它成为世界卫生组织(OMS)所面临的比较严重的公共卫生问题之一。根据OMS正式报告指出，涉及十亿人，即20％世界人口缺乏碘，主要在发展中的国家(HETZEL B.S.，POTTER B.J.和DULBERG E.M.The iodine deficiency disorders：nature，pathogenesis and epidemiology.World Rev.Nutr.Diet.62：59-119(1990))。涉及到几乎所有这些国家，其患病率是很不一样的。在影响最严重的地区，可以有高达80％患病对象患有甲状腺机能障碍：这些都表现在不美观的甲状腺肥大，它可能发展成继发性的甲状腺机能减退以及神经紊乱。青少年和育龄妇女表现最高，可能出现很高的比例，最高可达到10％新生儿患有不可逆的特殊形式的弱智，称之地方性呆小病，并认为这是最可怕的医疗和社会性的并发症。

普遍地认识到，食品缺碘是主要的原因，也即这种营养灾害占主导地位。地质条件和地理环境同样表现为是这种状况的主要的决定性因素，尽管指责某些食品因素是次要的严重的原因。因此适宜的治疗在于给潜伏生理需要碘的缺碘人群补充供给碘。

理论上，这种目的是容易达到的。然而，近十年的试验表明，通常补充碘的赋形剂(可饮用水、烹调盐、面粉)在(亚)热带地区遇到主要是与运输、保藏、消费相关的扩散困难。事实上，碘是以碘化物形式或碘酸钠或碘酸钾形式服用的，在脂肪性组织中它们以非贮存形式释放出卤素。因此数年内必需每天都摄取碘代赋形剂。这些营养的益处是不稳定的，达到的效果也缓慢，这种补充形式不能够快速地解决在高患病率地区所遇到的这些急迫问题。

还有一种缓效的碘代油，这种油称之Lipiodol(Guerbet公司注册商标)，这种油每年仅以一个口服剂量或肠胃道外的剂量服用，具有预防效果和抗甲状腺肿的治疗效果。设想作为放射学对比产品的这种碘代油是用稀少的、相对昂贵的罂粟油(Somnifer papaverum)生产的。尽管长久以来人们知道Lipiodol良好耐受性和治疗效果，但对于第三世界的巨大需求，由于相对高的成本，这种产品不能够作为大量根除碘缺乏疾病的工具。

我们的发明针对消除这种障碍：提出一种由碘代脂肪酸酯或碘代脂肪酸和它们的衍生物组成的新碘代药物，这种药物具有药学纯度，是稳定的，含毒性杂质少，完全含碘，不再具有双键，这种药物是由烷基甲硅烷化反应物和碱金属与脂肪酸酯或脂肪酸作用得到的，具有治疗的性质。

例如，所得到的碘代脂肪酸甲酯不是由菜籽油(Brassica campestris)原始合成的，这些酯而是用作汽车发动机的非常低成本的生物燃料，由于考虑到整个农村，这有可能以可能低的成本生产所述的碘代脂肪酸甲酯。新的产品保证比较好的生物使用性和长的治疗效果，因为碘结合在三种脂肪酸上(n-9油酸，n-6亚油酸，n-3α亚麻酸)-后二种是基本的-类脂物三种主要代谢途径的前体。为了防止血液途径的病毒(肝炎B和C，VIH)污染危险，专门提出采用口服该碘代产品。

已经描述过将不饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸酯转化成碘代的饱和衍生物的多种方法。

油酸可以受到氢溴化处理，接着在氢溴酸作用之后用碘化钾进行亲核取代(J.F.LANE和H.W..HEINE：On Cyclic Intermediates in Substitution Reaction，1.The Alkaline Hydrolysis of Some Aliphatic Bromoacids.J.Am.Chem.Soc.1951，73，1348-1350)。冷却到凝固点附近的橄榄油直接用氢碘酸饱和。也设想过其他的脂肪酸。(A.GUERBET，A.GIBAUD，G.TILLY，R.JOUSSOT，V.LOTH和M.GUERBET；单碘代硬脂酸乙酯。Preparation et caracteres analytiques.Ann.pharm.fr.，1965，23，N°11，663-671)。还可以使用诸如多磷酸、五氧化二磷之类的脱水物质进行氢碘酸的直接碘化(W.KUHN，H.HARTNER，F.SCHINDLER，I.SANDNER和K.HERING；德国专利P35 13 322.6/C 07 69/62，1985)。还可以在铝存在下由碘生成的氢碘酸进行氢碘化(L.J.STEWART，D.GRAY，R.M.PAGNI和G.W.KABALKA；A Convenient methodfor the addition of HI to unsaturated hydrocarbons using I₂ on Al₂O₃，Tetrahedron Lett，1987，Vol.28，N°39，4497-4498)。还可以用硼-N，N-二乙基胺配合物使三碘化硼参予进行氢碘化。(CH.KISHAN REDDY and M.PERIASAMY；A new，simple procedure for the generation and addition of HI to alkenes and alkynes using BI₃：N，N-diethylanilline complex and acetic acid.Tetrahedron Lett.，1990，Vol.31，N°13，1919-1920)。还可以考虑在正磷酸中用碘化钾进行氢碘化(Organic.Synthesis，Vol 9，66)。

正如已明确指出的，其中W.KUHN及其同事的德国专利N°C07C69/62/P3513 323.8(1985)，制备碘代化合物的许多方法得到含有毒杂质的产品，这些产品在制备和保存它们时在空气中和在光下是不太稳定的。我们的制备方法尤其是得到各种组分不具有任何双键，没有任何不稳定性来源的产品，在氧化衍生物和游离基存在下尤其如此。

使烷基甲烷化衍生物和碱金属碘化物参预作用的碘醇法所制备的碘代脂肪酸酯，即本发明的目的，呈稳定的浅黄色油状的流体液体，它为药物纯，其成本值相对较低。

使烷基甲硅烷化衍生物和碱金属碘化物参予作用制备碘代衍生物所使用的脂肪酸酯，可以是例如脂肪酸三甘油酯，它们可以来自于菜籽油、罂粟油、豆油、红花油、花生油、葡萄核油、向日葵油、亚麻油、玉米油、油橄榄油、芝麻油、麦芽油、椰子油、棕榈油类的植物油和动物来源的油。

所使用的脂肪酸酯还可以是脂肪酸甲酯或脂肪酸乙酯的混合物，它们可以来自于菜籽油、罂粟油、豆油、红花油、花生油、葡萄核油、向日葵油、亚麻油、玉米油、油橄榄油、芝麻油、麦芽油、椰子油、棕榈油类的植物油和动物来源的油。

对于大量的药品生产来说，使用用于合成来自于菜籽油的脂肪酸甲酯的原料是特别有意义的，它们用作汽车发动机的低成本的生物燃料。

油酸、亚油酸、α亚麻酸、芥酸、花生四烯酸、蓖麻油酸也可以用作原料。

制备碘代脂肪酯或碘代脂肪酸的方法是，让碱金属碘化物与卤化物烷基甲硅烷在有机介质中进行反应，在水存在下在原处生成氢碘酸，这种氢碘酸或者与脂肪酸酯反应，或者与脂肪酸反应。

制备碘代脂肪酸酯或碘代脂肪酸例如是，让碘化钠与三甲基甲硅烷氯化物或三甲基氯硅烷在乙腈中进行反应，接着用水作用，然后加不饱和脂肪酸酯，或者加不饱和脂肪酸。

脂肪酸酯的碘醇化作用可以按照下述反应进行：(1)脂肪酸酯或脂肪酸。

例如脂肪酸的不饱和酯的操作方式如下：在550毫升含有107.1克碘化钠的乙腈溶液中，在氮气氛下于0℃加入89.25毫升三甲基氯硅烷(即三甲基甲硅烷氯化物)。在加入全部三甲基氯硅烷后，滴加6.65毫升水。尔后加入70克菜籽油不饱和脂肪酸甲酯或乙酯溶液。在搅拌下反应24小时后，在用700毫升水使反应停止。用醚进行提取。有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤几次，然后用水洗涤几次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，并在温度90℃、16mmHg下蒸发醚，以便除去二氧化硅醚(ether silice)残留物。残留物是粗制的。然后，溶解在醚中的碘代脂肪酸酯用碳脱色，再用氧化铝过滤，以便除去过氧化物。蒸发醚，再用离心泵除去微量的溶剂。得到的碘代脂肪酸酯混合物是金黄色，具有良好的流动性。这种混合物可以用1H NMR和13C NMR光谱法表征。这种碘代脂肪酸酯的合成方法是以比较大量的规模进行的。可以使用其他与水不混溶的溶剂。氯化钠在乙腈中不溶解性能够使反应向生成三甲基甲硅烷碘化物方向移动。这个反应是放热的，并可能生成氢碘酸和三甲基硅烷氢氧化物。副产物SiMe₃OH是在碘醇化反应之后通过在减压下简单蒸发和用水洗涤予以除去。在碘醇化反应之后直观地进行溶液脱色。硫代硫酸钠能够除去以氧化物形式存在的碘。对于最后的产品来说，不再有任何相应于烯键系统的质子RMN和碳13RMN信号。另一方面，没有出现任何降解产物的质子RMN信号。

菜籽油的碘代脂肪酸酯的特征：

质子核磁共振(RMN¹H)的碳13核磁共振(RMN¹³C)。菜籽油的碘代脂肪酸酯的质子核磁共振(RMN¹H)，通过与菜籽油的碘代脂肪酸酯的谱相比，能够证实烯键质子消失。此外，这能够控制没有微量溶剂乙醚和二氧化硅醚。另外，RMN¹³C能够证实具有不饱和度碳的消失。

由多次生产的菜籽油碘代脂肪酸乙酯所得到的多个RMN¹H光谱都是相同的。未显示乙醚或二氧化硅醚存在的任何谱。

.碘代脂肪酸乙酯的谱RMN¹H(在220MHz RMN¹H(CDCl₃))：0.89ppm(3H，m，CH₃)，1.20-2.00ppm(m，链上的CH₂和CH₃(H₂O)，2.3ppm(2H，t，CH₂-COOEt)，4.2ppm(m，CHI，CH₂-OOC)。

.碘代脂肪酸乙酯的谱(在220MHz RMN¹³C(CDCl₃))：14ppm(链端CH₃和CH₃CH₂O)，28-29ppm(CHI)，22-24，30-31，34ppm(链上的CH₂)，39-41ppm(CH₂-CHI)，60ppm(CH₂-O)，173ppm(COO)。

.红外吸收光谱(NaCl)具有下述特征吸收带：在1740cm^-1，γ(C＝0酯)；在2850cm^-1，γ(饱和CH)；在2950CM^-1，γ(饱和CH)

.碘代脂肪酸甲酯的谱RMN¹H(在200MHz RMN¹H(CDCl₃))：0.89ppm(3H，m，CH₃)，1.25-1.30ppm(m，链上的CH₃)，1.60-1.80ppm(m，CH₂)，2.3ppm(2H，t，CH₂-COO)，3.66ppm(3H，s，CH₃-OOC)，4.12ppm(m，CHI)。

.碘代脂肪酸甲酯的谱RMN¹³C(在200MHz RMN¹³C(CDCI₃))：14ppm(链端CH₃)，28-29ppm(CHI)，22-24，31-34ppm(链上的CH₃)，38-41ppm(CH₂-CHI)，51ppm(CH₃-O)，173ppm(COO)。稳定性：由于碘代的产品一般是不稳定的物质，所以必需保证碘代脂肪酸酯或/和碘代脂肪酸的稳定性。稳定性的研究是用RMN¹H、薄层色谱和定量测定结合在脂肪酸酯或在脂肪酸上的碘的方法进行的。

在不受到光照射下，上述产品于温度20-22℃保存2个月、3个月和8个月后测定RMN¹H谱。得到的所有三个谱都与制备时相同。

薄层色谱(二氧化硅凝胶板GF 254-移动相：乙醚/己烷1∶20-在254nm紫外光下和喷洒10％mN磷钼酸溶液R后，在120℃加热板达5分钟进行研究)，对于新制备的和保存8个月的产品，都给出可观察到的强度和位置相同的斑点。

在下述场所治疗应用之后，菜籽油碘代脂肪酸酯的稳定性：菜籽油碘代脂肪酸酯混合物构成对非洲地方性甲状腺肿地区人员研究的主题。进行这种研究时，让碘代酯处在极端条件下(在光和约45℃温度下输送、照射几小时)。在研究两星期之后，分析了碘代脂肪酸酯：RMN¹H谱与新合成的油的酯相同，薄层色谱给出的斑点与新合成的碘代脂肪酸酯相同，未显示出任何降解产物。

老鼠的耐受性试验：

在给甲状腺肿性对象服菜籽油的碘代脂肪酸酯混合物之前，对重约300克的成年雄性老鼠进行了碘代酯混合物的耐受性试验。

每组试验使用5支鼠，每支鼠口服0.5毫升菜籽油的碘代脂肪酸酯混合物。

对老鼠看管观察。在一星期后，每组试验老鼠的一般行为与状态是正常的，与在对比组的老鼠是相同的。

根据上述方法制备的碘代产品用作采用一般方法服用的药品，例如作为纯的抗甲状腺肿的药物，或与适宜的赋形剂结合呈例如可以喝的或口服的液体剂，胶囊剂或安瓿剂。

这些碘代的产品还可以用作常规或局部途径给药的药物，例如，作为对比产品或作为类风湿性治疗的抗炎药。

在采用化学拴塞治疗某些癌时，这些产品可以用作通过常规途径或局部血管途径给药的药物，所述的治疗在于服用在碘代脂肪酸酯中乳化的抗癌药，这些酯起着肿瘤亲脂细胞的载体作用。