新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法，作为药物的应用和含有它们的药物组合物

摘要

通式(I)所表示的产物；其中Z

说明书

本发明涉及新的任选取代的苯基咪唑烷，这类化合物的中间体，它们的制备方法，作为药物的应用以及含有这类化合物的药物组合物。

在日本申请J 48087030中，公开了3-苯基2-乙内酰硫脲，它具有抑制某些植物发芽的作用。

在欧洲专利申请0,494,819和0,578,516中，公开了咪唑烷，它具有抗雄激素物质的活性。然而，该专利的产物不同于本专利申请的产物。

本发明所涉及的产物可用通式(I)表示：其中：Z₁和Z₂是相同或不同的，表示氰基，硝基，卤素原子，三氟甲基或酯化、酰胺化或成盐的或游离的羧基。基团-A-B-选自如下基团和其中X表示氧或硫原子，R_3j表示除了氢之外的R₃基团，R₃选自如下基团：

-氢原子，

-含有至多12个碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，这些基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素原子和如下基团：任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、羟烷基、烯氧基、炔氧基、三氟甲基、巯基、氰基、酰基、酰氧基、芳基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜形式的任选取代的S-烷基、S-芳基，游离、酯化、酰胺化或成盐的羧基、氨基、单或二烷基氨基、3-6元的并任选地含有一个或多个选自硫、氧或氮等杂原子的环基和基团，其中R₇表示烷基、羟基、烷氧基、芳基或芳氧基；

此外，烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个氧、氮或硫原子间断，并且硫原子任选地被氧化成亚砜或砜形式，氮原子任选地被氧化；此外，芳基和芳烷基任选地被烷基、烯基或炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代。

Y表示氧或硫原子或NH基团。

R₄和R₅，是相同或不同的，表示氢原子或具有1-12个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、上文定义的基团、任选地酯化、醚化或保护了的羟基、含有至多8个碳原子的直链或支链苯基硫基和烷基硫基，其中硫原子可被氧化成亚砜或砜形式的苯基硫基和烷基硫基，其本身任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、游离的、酯化、酰胺化或成盐的羧基、氨基、单或二烷基氨基，但不包括这样一些产物，即其中R₄和R₅相同或不相同，表示氢原子或具有1～12个碳原子的未被取代的或被一个或多个卤素原子取代的烷基；其中R₄或R₅之一表示甲基，另一个表示羟甲基，Y表示氧原子NH基团，基团-AB-表示如下基团：4位上的Z₁表示硝基，3位上的Z₂表示三氟甲基；其中Z₁和Z₂均表示卤素原子或其中Z₁和Z₂之一表示卤素原子，R₄和R₅之一表示被基团-S-CH₃取代的烷基，R₃表示氢原子或烷基；

b)式(Ia)所表示的产物；其中Z₃表示氰基或硝基，R_3a表示氢原子或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选地被氟原子或氰基取代；R_4a和R_5a之一表示甲基而另一个表示被氟原子取代的甲基，或R_4a和R_5a相同，表示被氟原子取代的甲基，或R_4a和R_5a与和它们相连的碳原子一起形成环戊基，

X_a表示硫或氧原子，但不包括这样一些产物，即其中Z₃表示氰基，X_a表示硫原子，R_3a表示甲基，R_4a和R_5a与和它们相连的碳原子形成环戊基。

C)如下产物：

-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

所述的式(I)、(Ia)表示的产物和上述产物以所有可能的外消旋的、对映的和非对映的异构体形式以及所述产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的盐的形式存在。

对于上文所述的和后面出现的取代基的定义，在下文中所用的定义有如下含义：

术语烷基表示具有至多12个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲异基、叔异基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。

具有至多4个碳原子的烷基是优选的，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。

术语烯基表示具有至多12个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。

在烯基中，具有至多4个碳原子的烯基是优选的，特别是烯丙基或丁烯基。

术语炔基表示具有至多12个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基或己炔基。

在炔基中，具有至多4个碳原子的炔基是优选的，特别是炔丙基。

芳基指的是碳环芳基，如苯基或萘基，或5元或6元单环杂环芳基，或由稠环构成的含有一个或多个优选自氧、硫和氮的杂原子的杂环芳基。在5元杂环芳基中，可列举如下基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、四唑基。

在6元杂芳基中，可列举的是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。

在稠环芳基中，可列举的是引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基。

苯基、四唑基和吡啶基是优选的。

芳烷基指的是由上述烷基和芳基结合得到的基团。

苄基、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或四唑基甲基是优选的。

当然，卤素指的是氟、氯、溴或碘原子。

氟、氯或溴原子是优选的。

作为被一个或多个卤原子取代的烷基的具体实例，可列举如下基团：一氟、氯、溴或碘甲基、二氟、二氯或二溴甲基和三氟甲基。

作为取代的芳基或芳烷基的具体实例，可列举的是，其苯基的对位被氟原子或甲氧基或三氟甲基取代。

优选酰基指的是具有至多7个碳原子的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以表示戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，也可列举甲酰基。

酰氧基指的是其中酰基具有上述含义的基团，例如乙酰氧基或丙酰氧基。

酯化的羧基指的是诸如烷氧羰基那样的基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基。丙氧羰基、丁氧羰基或叔丁氧羰基。

还可以列举的是由易断裂的酯残基形成的基团，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧羰基氧基甲基或乙基、异丙氧基羰基氧基甲基或乙基。

该类酯基可从例如欧洲专利EP0034536中找到。

酰胺化的羧基指的是类型的基团，其中R₈和R₉可相同或不同，表示氢原子或具有1～4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在上文定义的基团中，基团表示氨基、甲氨基或二甲氨基是优选的。

基团也可以表示可含有其它杂原子的杂环。可列举的是吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基。哌啶子基或吗啉代是优选的。

成盐的羧基指的是例如与等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐。也可以是与有机碱，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的盐。

钠盐是优选的。

优选烷基氨基指的是其中烷基具有至多4个碳原子的基团。可以列举的是甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁(直链或支链)氨基。

同样，优选的二烷基氨基指的是其中烷基具有至多4个碳原子的基团，例如，可以列举的是二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。

含有一个或多个杂原子的杂环基指的是例如饱和杂环、单环基团，例如环氧乙烷基、一氧戊环基、二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

任选地被选自硫、氧或氮原子的杂原子间断的烷基、烯基或炔基指的是在其结构中含有一个或多个相同或不同的这些原子的基团，显然这些杂原子不能位于基团的端部。可以列举的是例如烷氧基烷基，像甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者是烷氧基烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基甲基。

酯化的、醚化的或保护的羟基指的是根据本领域技术人员已知的常规方法分别由羟基形成的基团、α₂-O-α₃或-O-P，其中P表示保护基团，α₁、α₂和α₃尤其是表示具有至多12个碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，并可能如同以上所定义的特别是像R₃那样地被取代。

关于保护基P的实例以及被保护羟基的形成，可参考本领域技术人员常用的这本书：Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene，Harvard University，prmted in 1981 by Wiley-IntersciencePublishers，John Wiley & Sons。

可用P表示的羟基保护基可选自：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、苯甲酰基甲酰基、对硝基苯甲酰基。也可列举如下基团：乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基四氢吡喃基、三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、三氯乙基、1-甲基1-甲氧基乙基邻苯二甲酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基和新戊酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基、氯代苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、辛酰基、丙烯酰基、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基。

P尤其可以表示如下基团：或也可以是硅衍生物，例如三甲基甲硅烷基。

当式(I)和(Ia)的如上定义的产物含有可被酸成盐的氨基时，应理解为该酸的盐也是本发明的一部分。例如可列举的是与例如盐酸或甲磺酸形成的盐。

本发明特别涉及的是如上定义的式(I)的产物，其中Z₁和Z₂表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基团，基团-A-B-表示如下基团：其中X表示氧或硫原子，R₃表示氢原子、具有至多6个碳原子的，任选地被一个或多个氧或硫原子间断的直链或支链烷基、苯基或吡啶基，这些基团任选地被一个或多个如下基团取代：卤素原子、苯基、任选被酯化、醚化或保护了的羟基、烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基烷基、游离、酯化、酰胺化或成盐的羧基、氨基、单或二烷基氨基，吡啶基的氮原子有时是被氧化了的，

R₄和R₅表示有至多6个碳原子的，任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链烷基，所述取代基选自任选地酯化、醚化或保护了的羟基、卤素原子、其中R₇表示直链或支链烷基或烷氧基的基团，烷基硫基和苯硫基，烷基硫基和苯硫基本身任选地被一个或多个选自卤素原子和游离、酯化、醚化或保护了的羟基所取代。

式(I)表示的上述化合物以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映的异构体形式以及由式(I)表示的所述产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。

在这些产物中，本发明特别涉及到的是如上定义的式(I)表示的产物，其中Z₁和Z₂表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基团，基团-A-B-表示如下基团：其中X表示氧或硫原子，R₃表示氢原子或有1～6个碳原子，任选地被一个或多个如下基团取代的烷基，这些取代基团选自卤素原子和任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、游离、酯化、酰胺化或成盐的羧基和氰基，所述烷基任选地被一个或多个氧或硫原子间断。

R₄和R₅表示有至多6个碳原子的并任选地被一个或多个如下取代基取代的烷基，取代基选自任选地被酯化、醚化或保护了的羟基、卤素原子以及烷硫基和苯硫基，其本身可任选被一个或多个卤素原子和羟基取代；式(I)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的，对映的和非对映的异构体形式及其与无机和有机酸或无机或有机碱所形成的盐的形式存在。

在这些产物中，本发明的更特别涉及到的是如上定义的式(I)所表示的化合物，其中Y表示氧原子或NH基团，3位上的Z₂表示三氟甲基，4位上的Z₁表示氰基或硝基。

X表示氧或硫原子，R₃表示氢原子或有至多4个碳原子的，任选地被一个或多个选自卤素原子或氰基的基团取代的烷基。

R₄和R₅是相同或不同的，表示有至多4个碳原子的被任选酯化、醚化或保护了的羟基、卤素原子或苯硫基任选取代的直链或支链烷基，这里的苯基硫基也可任选被卤原子或羟基取代；

式(I)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的，对映的和非对映异构体形式以及上述式(I)所表示的产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。

在本发明的优选产物中，可具体地列举出如上定义的式(I)所表示的产物，其名称如下：

-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，

-4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，

-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羟基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-1，5-二甲基-5-(羟基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，

-4-(4，4-二(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈

式(I)所表示的上述产物以所有它们的外消旋的、对映的和非对映的异构体形式以及式(I)所表示的上述产物与无机和有机酸或与无机和有机碱所形成的盐的形式存在。

本发明同样涉及到如上定义的式(Ia)所表示的产物，其名称如下：

-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(-3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，

-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，

-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈。

式(Ia)所表示的上述产物以所有可能的外消旋体的、对映的和非对映的异构体形式以及式(Ia)所表示的上述产物与无机和有机酸或无机和有机碱所形成的盐的形式存在。

同样，本发明还涉及到如上定义的式(I)、(Ia)所代表的产物及前面提到的产物的制备方法，其特征在于：

或者使式(II)所表示的产物：其中Z₁、Z₂和X具有上述含义，在叔碱存在下与如下式(III)所表示的产物反应：其中R₄和R₅具有上述的含义，R₃′具有如对R₃所述的含义，其中可能带有的活性官能团是任选被保护的，并且R₄和R₅不同时表示甲基，另外，如果Z₁表示在4位的NO₂基，Z₂表示在3位的CF₃，X表示氧原子，R₃′表示氢原子，则R₄或R₅之一不表示CH₃，另一个不表示CH₂OH基团，以得到式(IV)所表示的产物：其中Z₁、Z₂、X、R₃′、R₄和R₅具有如上定义。

或者使如上定义的式(II)所表示的产物在叔碱存在下与如下式(VII)所表示的产物反应：其中W具有R₅基团相同的含义，但不包括氢、被游离、酯化、醚化或保护的羟基和权利要求1定义的基团取代的烷基，P表示OH的保护基，或使得O-P表示醚化的羟基的基团，R₃′和R₄具有如上所指出的含义，以得到式(VIII)表示的产物。其中X、Z₁、Z₂、R₃′、R₄、W和P具有如上所述的含义；

在式(VIII)所表示的产物中，如有必要和如果愿意，OH基团可由OP基团释放出来，如再有必要并且愿意，OH基团可被酯化或转化成卤素；

式(IV)和(VIII)所表示的产物，如有必要并且愿意，可以任何顺序进行任何一种或多种如下反应：

a)R₃′可能带有的任选的保护基团的脱除反应；

b)＞C＝N基团转化成羰基官能团的水解反应；如果需要，将＞C＝S基团转化为＞C＝O基团；

c)一个或多个＞C＝O基团转化为＞C＝S基团的反应；

d)使R₃表示氢原子，并且＞C＝NH水解为羰基官能团的式(IV)或(VIII)表示的产物与式Hal-R₃″试剂反应，其中R₃″具有R₃’的含义，只是氢除外，Hal表示卤素原子，以得到权利要求1定义的式(I)、(Ia)所表示和上面列举的产物，其中-A-B-基团表示如下基团，或其中R₃″具有如上所示的含义，随后，如果愿意，使这些产物与R₃″可能带有的任选的保护基团的脱除试剂反应，或如果需要，与酯化、酰胺化或成盐试剂反应；

或者如上定义的式(II)所表示产物在叔碱存在下与如下式(III’)产物反应；其中R₃′、R₄和R₅具有如上所述的含义，Q表示碱金属原子或具有1～6个碳原子的烷基，以得到式(IVa)表示的产物：其中X、Z₁、Z₂、R₃’、R₄和R₅具有如上所述的含义，还可根据需要以任何顺序进行任何一种或多种如下反应：

a)R₃′可能带有的任选的保护基团的脱除反应；

b)一个或多个＞C＝O基转化为＞C＝S基的反应，或如果需要，＞C＝S基转化为＞C＝O基的反应；

c)使R₃′表示氢原子的式(IVa)表示产物与式Hal-R₃″表示的产物反应，其中R₃″具有除氢之外的R₃′的含义，Hal表示卤素原子，以得到如上定义的式(I)、(Ia)表示的和前面列举的产物，其中A-B-表示如下基团：或其中R₃″具有如上所述的含义，如果愿意，这些产物与R₃″可能带有的任选的保护基团的脱除试剂反应，或如果需要，与酯化、酰胺化或成盐试剂反应；

或者Hal和R₃″具有如上所述的含义的式Hal-R₃″所示的试剂与如下式(IV’)所表示产物反应。以得到式(IV”)表示的产物：式(IV)、(IVa)、(IV’)、(IV”)或(VIII)表示的产物代表或不代表式(I)表示的产物，如有必要或如果愿意，为得到式(I)表示的产物，可以任何顺序进行一种或多种如下反应：

a)R₃”可能带有的任选的保护基团的脱除反应，随后，如果需要，与酯化、酰胺化或成盐试剂反应；

b)转化一个或多个＞C＝O基为＞C＝S基的反应，于是，以所有可能的外消旋体的、非对映的和非对映的异构体形式得到式(I)所表示的上述产物。

式(II)所示的产物与式(III)所示的产物的反应优选在有机溶剂，例如四氢呋喃或二氯乙烷中进行，但也可以使用乙醚或异丙醚。

操作在叔碱，例如三乙胺或吡啶或甲基乙基吡啶存在下进行。

R₃可能带有的并任选地被保护的活性官能团是羟基或氨基官能团。用常用的保护基团保护这些官能团，可列举例如如下氨基的保护基团：叔丁基、叔戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲基、甲酰基、苄氧羰基。

作为羟基的保护基团，可列举的是，例如，甲酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。

然而，上文所列的基团是非限制性的，其它保护基团，例如在肽化学中已知的保护基团也可以使用。该类保护基团的说明可在例如法国专利BF2,499,995中找到，该专利的内容在此列为参考文献。

可能对保护基进行的脱除反应按上述专利BF2,499,995中所述的方法进行。优选的脱除方法是酸性水解，所用的酸选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸。盐酸是优选的。

可能将＞C＝NH基团转化为酮基的水解反应同样优选使用酸，像盐酸，例如含盐酸的在回流下进行。

当＞C＝NH基团转化为羰基的水解反应在同时还含有＞C＝S基团的分子上进行时，该基团也可能转化为＞C＝O基团。R₃可能带有的游离羟基这时可转化为SH基团。

一个或多个＞C＝O基团转化为＞C＝S基团的反应在下式表示的所谓Lawesson试剂存在下进行：该试剂是由例如FLUKA公司销售的产品，它的用途在例如如下文献中有所描述：Bull.Soc.Chim.Belg.Vol.87，No.3，(1987)，p.229。

当需要将两个＞C＝O官能团转化为两个＞C＝S官能团时，操作在过量Lawesson试剂存在下进行。当起始物料的分子含有一个＞C＝S官能团和一个＞C＝O官能团，需要将上述＞C＝O官能团转化为＞C＝S官能团时，进行同样的操作。

另一方面，如果起始物料的分子含有两个＞C＝O官能团并需要得到仅含一个＞C＝S官能团的产物，则操作在不足量的Lawesson试剂存在下进行。于是通常得到三个产物的混合物：两个各含有一个＞C＝O官能团的一个＞C＝S官能团的产物和一个含有两个＞C＝S官能团的产物。这些产物可随后通过常规方法，例如色谱法分离。

式(IV)、(IVa)、(IV’)或(VIII)表示的产物与式Hal-R₃″表示的试剂的反应在强碱，例如氢化钠或氢化钾存在下进行。操作可在季铵盐，例如叔丁基铵存在下通过相转移反应进行。

-R”₃取代基可带有的保护基团可以是例如上文提到的用于R3的保护基之一，保护基团的脱除反应在上文所述的条件下进行。

在下文中有使用盐酸对叔丁基二甲基甲硅烷基进行脱除反应的实施例。

—其中R”₃含有一个游离OH基团的如上定义的式(I)、(Ia)表示的产物的可能的酯化反应在经典条件下进行，可以在碱，例如吡啶存在下使用酸或官能衍生物，例如酐，如乙酐。

其中R”₃表示COOH基的如上定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物的可能的酯化或成盐反应，在本领域技术人员已知的经典条件下进行。

—其中R”₃含有COOH基团的如上定义的式(I)、(Ia)所表示的产物的可能的酰胺化反应在经典条件下进行。伯胺或仲胺可作用于酸的官能衍生物，例如对称的或混合的酐。

如上定义的式(II)所表示的产物与如上定义的式(VII)所表示的产物的反应以得到如上定义的式(VIII)所表示的产物的操作，显然可在二氯甲烷存在下和在约-30℃温度下进行。

同样，本发明还涉及到如下式(I”)所表示的产物的制备方法：其中R₄和R₅是如上定义的，R”₁、R”₂、-A”-B”-具有上文所示的Z_l、Z₂和-A-B-的含义，不过，-A”-B”-代表-CO-N(R₃)-基团，其中R₃表示氢原子或有至多7个碳原子的直链或支链烷基，Y表示氧原子时，R”₁表示氰基。制备方法的特征在于使式(V)所表示的产物：其中R”₁和R”₂具有如上的定义，Hal表示卤素原子，与如下式(VI)所表示的产物反应：其中-A”-B”-、R₄、R₅和Y具有如上的定义，反应在催化剂存在下，并可能在一种溶剂中进行。

对于式(V’)所表示的产物，术语Hal优选表示氯原子，但也可以表示溴或碘原子。

催化剂的作用是很可能是吸收释放出的卤化氢，从而有助于式(V)与式(VI)所表示的产物的缩合反应，以得到目标产物。

本发明的更具体地涉及到如上定义的方法，其中催化剂是自然金属或金属氧化物，或一种碱。

当使用的催化剂是一种金属时，该金属可以是铜或镍。金属可以是自然形式的，金属氧化物形式的，或金属盐形式的。

金属盐可以是氯化物或乙酸盐。

当催化剂是一种碱时，该碱可以是例如氢氧化钠或氢氧化钾，并且，如果需要，可以在反应介质中加入二甲基亚砜。

本发明的更具体地涉及到如上定义的方法，其中催化剂选自氧化亚铜、氧化铜、自然铜和一种碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。

用作催化剂的自然铜优选为粉末形式的。

本发明特别涉及的是如上定义的方法，其中催化剂是氧化亚铜。

使用的溶剂优选选自高沸点醚类，例如二苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲基亚砜，但也可以使用高沸点油，例如石蜡油或凡士林油。

本发明还特别涉及到如上定义的方法，其特征在于操作是在醚型溶剂，例如二苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亚砜存在下进行。

本发明还特别涉及到如上定义的方法，其中所使用的溶剂为二苯醚或三甘醇二甲醚。

如上定义的目标产物的制备过程可在加压或常压下进行，优选在高温下进行。

因此，本发明如此涉及的是如上定义的方法，其特征在于反应在高于100℃，优选高于150℃的温度下进行。

本发明的更具体涉及的是如上定义的方法，其特征在于反应进行2小时以上。

本发明很具体地涉及到的是如上定义的方法，其特征在于反应在氧化亚铜存在下，在三甘醇二甲醚中，在高于或等于200℃的温度下进行3小时以上。

本发明的目标产物具有有趣的药理性质，尤其它们固定于雄性激素受体，具有抗雄性激素物质活性。

在实验部分给出的试验说明了这些性质。

这些性质使得本发明如上定义的式(I)所表示的产物在以下几个主要方面可作药物使用：

—治疗前列腺的腺瘤和瘤形成，以及前列腺的良性肥大，可以单独使用或与LHRH类似物结合使用。还可以用于治疗具有雄性激素受体的良性或恶性肿瘤，特别是治疗乳腺、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴系统、肾和肝的癌症。

—治疗皮肤病，例如痤疮、皮脂溢出过多、脱发或多毛症。因此，这些产物在皮肤病学中可单独地使用，或与用于治疗痤疮、脱发或多毛症的抗菌素结合使用，这些抗菌素包括，例如壬二酸和梭链孢酸的衍生物、红霉素，以及视黄酸的衍生物或5α-还原酶抑制剂，例如(5α，17β)1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮杂-雄(甾)-1-烯-17-羧酰胺(或Finastéride，Merck llēme Ed.)。它们还可以与刺激生发的产物，例如用于治疗脱发的长压定(Minoxidil)结合使用。

放射活性形式(氚、碳14、碘125或氟18)的如上定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物还可用作雄激素受体的特殊标记，从而可在医疗成像中用于诊断。

如上定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物也可用于兽医领域，以治疗行为性疾病(例如攻击性)，依赖于雄激素的疾病(例如狗的肛门周(Circum analum))和具有雄激素受体的肿瘤。它们还可用于进行动物的化学阉割。

因而本发明还涉及到的是如上定义的式(I)和(Ia)所表示的产物在医药学上可以接受的，作为医物的应用。

本发明还涉及到如下产物作为药物的应用：

-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

本发明特别涉及的是如下产物作为药物的应用：

-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，

-4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈，

-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羟基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-1，5-二甲基-5-(羟基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，

-4-(4，4-二(羟基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈

同样，本发明特别涉及的是式(Ia)所表示的产物作为药物的应用：

-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，

-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，

-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，

-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈，

产物可通过非肠道的、口服的、经舌的、直肠或局部用药的途径给药。

同样，本发明涉及到药物组合物，其特征在于这类组合物含有作为药物活性成分的至少一种如前面定义的式(I)、(Ia)所表示的和前面列举的产物。

这些组合物可以注射用溶液或悬浮液、片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、乳剂、软膏和洗剂的形式存在。这些药物形式根据常用方法制备。活性成分可与在这些组合物中通常采用的赋形剂混合，例如含水或非水赋形剂、滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

口服的常用剂量可根据患者和所治疗的疾病而变化，可以是例如10mg～500mg/天·人。

本发明起始所用的式(II)表示的产物可通过使光气(X表示氧原子时)或硫光气(X表示硫原子时)与下式(A)表示的相应的胺反应制备：

在下文中的实施例中有该制备方法的例子。该类型的产物也在法国专利BF2,329,276中有所描述。

式(A)的胺在欧洲专利EP0002892或法国专利BF2142804中描述。

式(III)或(III’)表示的产物是已知的，可根据如下出版物中描述的方法由相应的氰醇制备：J.Am.Chem.Soc.(1953)，75.，4841，BELL I4526或J.Org.Chem.27 2901(1962)。

其中R’₃不是氢原子的式(III)表示的产物可通过在用于上文中R”₃Hal与式(IV)表示的产物反应的条件下，由式R”₃Hal产物与2-氰基-2-氨基丙烷反应得到。这类制备方法的实例见参考文献(Jilek等人，Collect，Czech.Chem.Comm.54(8)2248(1989)。

式(IV’)所表示的产物在法国专利BF 2,329,276中有所描述。

在作为本发明所涉及的，用于得到如上定义的式(I)、(Ia)所表示的产物的制备方法中用作起始物质的式(V)和(VI)所表示的产物是已知的，有商品可以买到，也可根据本领域技术人员已知的方法制备。

式(VI)表示的产物的制备方法主要在如下出版物中有所描述：-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA 50，4881a，1956)-Tetrahedron 43，1753(1987)-J.Org.52.，2407(1987)-Zh.Org.Khim.21.，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或在如下专利：-德国专利DRP 637318(1935)-欧洲专利ED 0130875-日本专利JP81,121,524。

作为乙内酰脲衍生物的式(VI)所表示的产物是被广泛使用并在文献中常见的，例如在如下文章中：-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-6(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2-German Patent 2,217,914-European Patent 0,091,596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974)。

作为新的工业产品，特别是作为用作中间体来制备式(I)、(Ia)所表示的和前面所列举的产物的新的工业产品，本发明还涉及到式(IVi)所表示的产物：其中Z₁、Z₂、R₄、R₅和Y有如上所述的定义，基团：选自如下基团：或其中X表示氧或硫原子，R_i选自含有被保护的活性官能团的R₃，但不包括以下产物，其中R₄和R₅是相同或不同的，表示氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的具有1-12个碳原子的烷基。

在可被保护的活性官能团中，可列举羟基或氨基。这些官能团可按上文中取代基R₃的保护方法进行保护。

如下实施例说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。

实施例1：2-(三氟甲基)4-(4-(羟基甲基)-4-甲基2，5-二氧代1-咪唑烷基)苄腈

步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)2-丙酮

将50g羟基丙酮、100cm³二氯甲烷和0.5g 1％单水合对甲苯磺酸混合在一起，在20℃在5小时内加入62.44g 3，4-二氢-2-4-吡喃。加入之后的2小时30分钟后，加入0.5g对甲苯磺酸，随后将混合物搅拌1小时30分钟，加入100cm³饱和碳酸氢钠水溶液。在碱性pH值下搅拌5分钟后，进行倾析，用二氯甲烷提取，随后用水洗涤，将有机相干燥、过滤和蒸发至干。得到101.8g所期望的产物(浅黄色油状物)。

步骤B：2-氨基2-甲基3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙腈

将在1升乙腈中的77.3g氰化钾、178.1g氧化铝和70g氯化铵在超声波下搅拌1小时，期间保持温度40℃。

随后加入95g步骤A得到的产物，用0.2L乙腈冲涮容器后，搅拌约21小时。

进行过滤，随后用乙腈中洗并干燥。硅胶色谱(洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯1-1)进行纯化得到65.5g所期望的产物(黄色油状物)。IR光谱：CHCl₃C≡N    2230NH      3393

    3330

步骤C：2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈

a)缩合：2-(三氟甲基)-4-[5-亚氨基-4-甲基-2-氧代-4-[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-1-咪唑烷基]苄腈

在20℃±2℃，将上述步骤B得到的产物12.77g加入127.7ml二氯甲烷中。随后在搅拌下，在-30℃±3℃，于约1小时30分钟内加入预先过滤好的11.4g按欧洲专利申请EP0494819中实施例7的制备方法得到的产物在171ml二氯甲烷中的溶液，在-30℃±3℃搅拌约1小时，然后在40℃减压蒸发溶剂，得到24.7g所期望的缩合产物，其用于甲醇水解过程。

b)水解：2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基〕-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈

将如上a)中得到的产物21.3g在搅拌和20℃±2℃下加入213ml甲醇中。随后在2分钟内加入67ml 2N盐酸。使混合物回流1小时后，使其在搅拌下冷却。在通过蒸馏出100ml甲醇而浓缩后，在0°/+5℃温度下，将反应混合物在电磁搅拌下放置1小时，随后分离。

纯化得到的结晶，加入三倍体积的甲醇，随后回流15分钟，在搅拌下冷却至20-25℃并分离。得到10.7g所期望的产物(白色晶体)。M.p.＝218℃元素分析：

 理论值：    60℃干燥的产物C％  49.85           49.7N％  13.4            13.4F％  18.19           18.0H％  3.22            3.2IR配合物吸收OH/NH区域-C≡N                ～2230cm^-1＞＝O                1780-1735cm^-1芳环                 1604-1575-1503cm^-1

实施例2：2-(三氟甲基)-4-(4-(羟基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苄腈

1)四氢吡喃的形成：

将626mg实施例1的产物，10ml氢呋喃、30mg对甲苯磺酸、H₂O和2ml二氢吡喃混合在一起，约30分钟后，将混合物倒10ml碳酸氢钠和1ml三乙胺中，用氯仿提取，有机相用盐水洗涤、干燥并蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂，MeOH)进行纯化，得到830mg所期望的醚。

2)氮的甲基化

将103mg 50％的氢化钠加入到7ml二甲基甲酰胺中，然后在40分钟内加入830mg上述1)中得到的醚。在停止释放氢气后10分钟，将反应介质放置在水浴中，加入0.18ml甲基碘和0.5ml二甲基甲酰胺。在反应30分钟后，将介质倾入40ml含约0.5g磷酸二氢钾的水中，用乙醚提取，随后用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，95-5)进行纯化。得到用于下一步骤的产物770mg。

3)四氢吡喃醚的水解

将770mg上述2)中得到的N-甲基化醚加入到10ml甲醇和1.5ml 2N盐酸中，加热到约40℃。

30分钟后，将混合物冷却至室温，倾入到20ml碳酸氢钠中，用氯仿进行提取，提取液用盐水洗涤、干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，3-1)进行纯化。将111mg上述得到的粗产物在5ml热异丙醇中重结晶，浓缩至约1ml，用冰冷却16小时。在过滤和干燥后，得到90mg所期望的产物(白色晶体)M.p.＝178～179℃。元素分析：

         C   H   F   N％计算值    51.38 3.70 17.41 12.84％实验值    51.5  3.7  17.5  12.8IR CHCl₃OH                   3620cm^-1＞＝O                1781-1728cm^-1C≡N                 2235cm^-1芳环                 1615-1576-1505cm^-1UV EtOHMax    262nm    ε＝13900Infl   278nm    ε＝7200Infl   286nm    ε＝3800

实施例3：4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羟基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

a)用1，2-溴氟乙烷进行的烷基化

在30分钟内将830mg实施例2的步骤1)得到的醚和7.5ml二甲基亚砜滴加到104mg 5％氢化钠中。在停止释放氢气约20分钟后，一次加入0.22ml 1，2-溴氟乙烷，在反应约1小时后，将介质倾入含有500mg磷酸二氢钾的5ml水中，用乙醚提取。有机相用水洗涤，随后用盐水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，97.5-2.5)进行纯化，得到743mg期望的产物。

b)四氢吡喃醚的水解

将743mg上述1)得到的产物加入到10ml甲醇和1.5ml 2N盐酸中，将混合物加热至40℃，45分钟后，将混合物倾20ml碳酸氢钠中，用氯仿提取。有机相用盐水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，9-1)进行纯化，随后将得到的结晶溶解于20ml 60℃的异丙醇中，随后经过滤、冲洗并浓缩至约5ml，用冰冷却约1小时并分离，得到466mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝146-147℃。元素分析：

         C   H   F   N％计算值    50.15 3.65 21.15 11.70％实验值    50.1  3.50 20.9  11.7IR CHCl₃OH                   3612cm^-1＞＝O                1782(m)-1727(f)cm^-1C≡N                 2235cm^-1UV EtOHMax    260nm    ε＝15500Infl   278nm    ε＝6700Infl   286nm    ε＝3300

实施例4：4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

步骤A：(±)2-甲基-2-(甲基氨基)-3-[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]丙腈

将1.54g甲胺盐酸盐在10cm³水中的溶液和3.35g实施例1的步骤A得到的酮混合，将得到的悬浮液搅拌约10分钟。

将1.06g NaCN在5cm³水中的溶液倾入混合物中，在室温下搅拌过夜。

用二氯甲烷进行提取，提取液用氯化钠饱和水溶液进行洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。得到用于下一步骤的3.72g所期望的产物(黄色油状物)。IR  CHCl₃NH      ～3345cm^-1C≡N    ～2230cm^-1。

步骤B：2-(三氟甲基)-4-[5-亚氨基-3，4-二甲基-4-[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-2-硫代-1-咪唑烷基]苄腈

加入2.38g氨基腈在8cm³ 1，2-二氯乙烷中的溶液和0.5cm³三乙胺，将混合物冷却至-5％～0℃温度下，在20分钟内和低于0℃的温度下倾入2.75g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例11的制备方法得到的异硫氰酸酯在17cm³ 1，2-二氯乙烷中的溶液。使反应介质恢复至室温，维持搅拌约2小时，随后干燥并减压蒸发溶剂。

用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-丙酮，92-8)进行纯化后，得到3.31g所期望的产物。IR CHCl₃＞C＝MH           3308cm^-1-C≡N             2236cm^-1＞C＝N            1679cm^-1-C＝S             1614cm^-1芳环              1575cm^-1

              1505cm^-1

              1496cm^-1

步骤C：4-(3，4-二甲基)-4-(羟基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将19cm³ 2N盐酸滴加3.25g在步骤B中得到的产物在35cm³甲醇中的溶液中，使之回流35分钟。

用碳酸氢钠溶液进行中和，用氯仿提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并减压蒸发除去溶剂。在用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-ACOEt85-15)进行纯化后，用10cm³异丙醇重结晶，得到1.90g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝167°～168℃。元素分析：

          C  H   N   F  S％计算值    48.98 3.52 12.24 16.60 9.34％实验值   48.9  3.6  12.1  16.7  9.1IR CHCl₃C＝NH             未发现-OH               3620cm^-1＞C＝O            1759cm^-1＞C≡N            2238cm^-1芳环与共轭体系     1610cm^-1

              1576cm^-1

              1505cm^-1

              1494cm^-1

实施例5：1，5-二甲基-5-(羟基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮

步骤A：四氢吡喃醚的形成

按实施例2的步骤1)进行操作，只是用870mg按欧洲专利申请EP0305270中实施例2的方法得到的产物在13ml四氢呋喃、40mg对甲苯磺酸、H₂O、2.6ml二氢吡喃中的溶液而不用本发明实施例1的产物。在约15分钟后，将反应混合物倾10ml饱和碳酸氢钠溶液和1ml三乙胺中，用氯仿提取。用盐水洗涤有机相，干燥，减压蒸发溶剂并用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-MeOH，95-5)进行纯化，得到所期望的产物。

步骤B：氮的甲基化

用步骤A中得到的产物，进行如实施例2的步骤2)中所述的操作，得到所期望的产物。

步骤C：四氢吡喃醚的水解

用955mg步骤B中得到的产物，进行如实施例2的步骤3)中所述的操作，得到698mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝153-54℃。元素分析：

       C  H  F  N％计算值 44.96 3.48 16.41 12.10％实验值 45.0  3.50 16.3  12.1IR CHCl₃OH                      3620cm^-1＞C＝O                  1782-1727cm^-1芳环和NO₂的吸收峰          1618-1596-1545-1498cm^-1UV EtOHInfl    214nm    ε＝13000Max     271nm    ε＝6100Infl    320nm

实施例6：4-(4-氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

在1ml冷却至约-60C的四氢呋喃中加入0.2ml二乙基氨基硫三氟化物(diethylaminosulfure trifluorure)随后滴加冷却至-60℃的0.2g实施例2的产物和6.5ml四氢呋喃的溶液。

将所得到的混合物恢复到室温，然后加热至30℃，1小时后，将反应介质倾入18ml碳酸氢钠中，用乙醚提取。用盐水洗涤有机相、干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-环己烷，9-1)进行纯化，将得到的结晶溶解于60℃的30ml异丙醇中，随后经过滤、用2ml异丙醇冲洗、浓缩至约5ml后冰冷却过夜。在分离和干燥后，得到136mg所期望的产物(白色结晶)，M.p.＝153-154℃元素分析：

          C   H    F    N％计算值    51.07  3.37  23.08  12.76％实验值    50.8   3.2   25.0   12.7IR CHCl₃C≡N                     2240cm^-1＞C＝O                   1785-1733cm^-1芳环                     1616-1575-1505cm^-1UV EtOHMax     259nm    ε＝15200Infl    278nm    ε＝5800Infl    286nm    ε＝2900

实施例7：4-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将2cm³无水四氢呋喃冷却至-60℃，在约15分钟内在-60℃～-53℃的温度下滴加0.88cm³二乙基氨基硫三氟化物，随后滴0.930g实施例4的产物在7cm³无水四氢呋喃中的溶液。在反应介质恢复至室温后在约30℃维持约30分钟。随后将其倾入25cm³碳酸氢钠的冰水溶液中。用乙醚进行提取，乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。在用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-环己烷，9-1)进行纯化后，以异丙醇为溶剂重结晶。干燥后得到1.010g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝163℃。元素分析：

          C  H  F   N  S％计算值    48.69 3.21 22.01 12.17 9.28％实验值    48.6  3.10 22.2  12.1  9.5IR CHCl₃OH                 未发现C≡N               ～2238cm^-1＞C＝O             1762cm^-1共轭体系+          1615-1580cm^-1芳环               1505-1491cm^-1UV EtOHMax    235nm    ε＝19200Max    253nm    ε＝23000Infl   265nm    ε＝18300

实施例8：4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将1ml四氢呋喃冷却至-50℃，加入0.33ml二乙基氨基硫三氟化物，然后滴加预先冷却至约-50℃的360mg实施例3的产物和4ml四氢呋喃的溶液。用0.5ml四氢呋喃冲洗容器，使介质恢复到室温，然后加热至30℃。然后倾入加有10g冰的30ml碳酸氢钠溶液中，用氯仿提取，有机相用盐水洗涤并干燥。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，99-1)进行纯化。将得到的结晶体在回流下溶解于30ml异丙醇中，随后过滤，用1ml异丙醇冲洗，浓缩至约7ml，在0℃静置16小时。在分离和干燥后，得到307mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝137-138℃。元素分析：            C   H  F   N％计算值    49.87 3.35 26.29 11.63％实验值    49.8  3.4  26.2  11.6IR CHCl₃C≡N               2235cm^-1＞＝O              1786-1730cm^-1芳环               1616-1575-1505cm^-1UV EtOHMax    258nm    ε＝16000Infl   277nm    ε＝5300Infl   285nm    ε＝2700

实施例9：4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈

步骤A：1-氨基-环戊基甲腈

将40ml氢氧化铵、7.9g氯化铵和6.14g氰化钠混合在一起，随后进行搅拌直到在-8℃的冰浴中完全溶解。随后在约-9℃的温度下滴加8.8ml环戊酮，使反应介质恢复至室温并搅拌过夜。

倾析有机相，用二氯甲烷提取水相，随后用盐水洗涤有机相并干燥。在55℃±2℃蒸馏后，得到1.2g所期望的产物。IR CHCl₃NH₂       3381-3330cm^-1C≡N       2226cm^-1C＝O       不存在

步骤B：2-(三氟甲基)-4-[4-亚氨基-2-氧代-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基]苄腈

将550mg上述步骤A得到的产物、4ml 1，2-二氯乙烷和0.2ml三乙胺混合在一起，使混合物冷却至0℃，在5分钟内在-4℃温度下加入按欧洲专利申请EP 0,494,819中实施例7的制备方法得到的3.1ml产物，使混合物恢复至室温。

在反应约40分钟后，使介质浓缩至干，将残余物溶解于40ml丙酮，蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CHCl₂-Me₂CO，90-10)进行纯化，得到1.24g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝212-213℃。IR 液体石蜡OH/NH                3350-3280cm^-1C≡N                 2240cm^-1C＝O                 1744cm^-1＞＝N                1670cm^-1芳环                 1610-1574-1510cm^-1

步骤C：4-(2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺(4.4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈

将在20ml甲醇中的1.17g步骤B得到的产物、3ml氯仿和5ml 2N盐酸混合在一起，在50℃加热约2小时。

使混合物恢复到室温，倾入40ml水中，用二氯甲烷提取三次。用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发溶剂，随后用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，9-1)进行纯化，得到1.108g所期望的产物(白色结晶)M.p.＝184-185℃。元素分析：             C  H  F    N％计算值    55.73 3.74 17.63 13.00％实验值    55.6  3.7  17.4  12.8IR CHCl₃＝C-NH                     3444cm^-1C≡N                       2236cm^-1＞＝O                      1786-1731cm^-1芳环                       1616-1505cm^-1UV EtOHMax    258nm    ε＝15600Infl   286nm    ε＝3500

实施例10：4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮杂螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈

在20分钟内，将0.323g实施例9的产物在2.5cm³二甲亚砜中的溶液滴加至悬浮有0.050g氢化钠(50％)的油中。搅拌约1小时20分钟后，滴加0.09cm³ 1-溴-2-氟乙烷在0.2cm³-甲亚砜中的溶液。在室温放置2小时后，将反应介质在30℃～35℃加热10分钟，然后倾入含有0.2g磷酸二氢钠的12cm³水中，用乙醚提取。乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，99-1)进行纯化，得到0.249g所期望的产物。M.p.＝115℃。元素分析：

          C  H   F    N％计算值    55.29 4.09 20.58 11.38％实验值    55.3  4.1  20.25 11.3IR CHCl₃-C≡N               2238cm^-1-C＝O               1776-1723cm^-1芳环                1616-1575-1505cm^-1UV EtOHMax    260nm    ε＝15600Infl   287nm

实施例11：1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮

将0.09ml二乙氨基硫三氟化物加入到冷却至约-60℃的1ml四氢呋喃中，再滴加冷却至约-60℃的210mg实施例5的产物和2.5ml四氢呋喃的溶液。用0.5ml四氢呋喃冲洗容器。使其恢复到室温，再冷却至约-60℃温度，加入0.1ml二乙氨基硫三氟化物。

1小时20分钟后，将反应介质倾入8ml碳酸氢钠溶液中，用乙醚提取。用盐水洗涤有机相、干燥、减压蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO 99-1)进行纯化，得到152mg所期望的产物白色结晶。M.p.＝118-119℃。元素分析：

          C   H    F    N％计算值    44.71  3.17  21.76  12.03％实验值    44.9   3.1   21.42  11.9IR CHCl₃-C＝O               1786-1732cm^-1芳环和              1618-1597-1546-1498cm^-1UV EtOHInfl   214nm    ε＝13400Max    267nm    ε＝6200Infl   320nm

实施例12：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)-苄腈

步骤1：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-(((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)-苄腈

将0.594g按EP0494819中实施例8的方法制备的产物和4.5ml二甲亚砜的溶液在15分钟内滴加至悬浮有0.101g氢化钠(50％)的油中。在停止释放氢气后再搅拌30分钟。

在5分钟内滴加完0.594g(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷在1ml二甲亚砜中的溶液。

在室温搅拌1小时后，加入0.056g(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷，使整个介质在30°～40℃维持2小时30分钟。

将混合物倾入0.6g磷酸二氢钠和30ml冰水中，用乙醚提取。

用NaCl溶液洗涤乙醚相，干燥并蒸发溶剂。

经用硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯，99/1)纯化，分离出0.776g所期望的产物(油状物)。IR CHCl₃cm^-1＝C-NH           未发现-CN              ～2235＞C＝O           1778-1724       838芳环             1616-1577-1505

步骤2：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈

将0.759g上文步骤1得到的产物加入7.5ml甲醇中，滴加2ml 2N盐酸。

混合物在室温下搅拌40分钟，倾入冰冷的水中，用氯仿提取。

用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并干燥，蒸发溶剂后用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮，9/1)进行色谱纯化，分离出0.549g所期望的产物。M.p.＜60℃。分析：IR CHCl₃(cm^-1)配位-OH         ～3610～3620-CN             ～2235C＝O              1779-1725芳香环            1616-1575-1505

实施例13：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将600mg按欧洲专利申请EP0494819中实施例8的方法制备的产物和5ml二甲基甲酰胺的溶液在约20分钟内滴加入到104ml 50％氢化钠中。用0.5ml二甲基甲酰胺冲洗滴液漏斗，在停止释放氢气后，加入0.16ml1-溴-2-氟乙烷。再加入98ml 50％氢化钠，在约10分钟后，加入0.1ml 1-溴-2-氟乙烷，将整个溶液加热至50℃。将其降至室温后，倾入到20ml含有200mg磷酸二氢钾的水中，用乙醚提取，提取物用水、再用盐水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂，随后溶解于20ml Me₂CO，用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，99-1)进行纯化。得到200mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝108109℃元素分析：

          C  H   F    N％计算值    52.48 3.82 22.14 12.24％实验值    52.4  3.7  22.00 12.4IR CHCl₃C≡N                       2236cm^-1C＝O                       1780-1728cm^-1芳环                       1618-1580-1504cm^-1

实施例14：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将0.742g按欧洲专利申请EP0494819中实施例8的方法制备的产物在7.5cm³二甲亚砜中的溶液在20分钟内加入到悬浮有0.125g氢化钠(50％)的油中。用1cm³二甲亚砜冲洗容器。在停止释放氢气后，持续搅拌约20分钟加入0.5cm³碘三氟甲烷，并加入0.5cm³ 15-冠-5醚。混合物在60℃维持16小时。在加入0.25cm³碘三氟甲烷后，在80℃持续加热约19小时。然后将反应介质倾入30cm³水＋0.5g磷酸二氢钠中，用乙醚提取。

用饱和氯化钠溶液洗涤乙醚相，干燥并蒸发至干。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，99-1)进行纯化，然后在10cm³异丙醇中重结晶，得到0.262g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝110℃。元素分析：

         C  H  F    N％计算值    47.5 2.92 3005 11.08％实验值    47.3 2.8  30.0 11.0IR CHCl₃N-H                      未发现＞C＝O                   1790-1732cm^-1芳环                     1616-1578-1505cm^-1C≡N                     2235cm^-1UV EtOHMax    255nm    ε＝16400Infl   276nm    ε＝4400Infl   285nm    ε＝2400

实施例15：4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

步骤A：4-[3-(2-氟乙基)-5-亚氨基-4，4-二甲基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苄腈

将1.86g 2-[(2-氟乙基)氨基]-2-甲基丙腈和0.55cm³三乙胺加入到12cm³ 1，2-二氯乙烷中。将混合物冷却至0℃，在约0℃温度下于约25分钟内加入2.97g按欧洲专利申请EP0494819中实施例11的方法制备的异硫氰酸酯在22cm³ 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室温下持续搅拌7小时，然后减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-丙酮，先95-5，后97-3)进行纯化，将产物溶解于若干cm³乙醚中，随后经分离、干燥，得到1.84g所期望的产物。M.p.＝160℃。IR CHCl₃C＝NH               3308cm^-1C≡N                2236cm^-1共轭体系            1677cm^-1  +                 1604cm^-1芳环                1576-1504cm^-1

步骤B：4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将69cm³ 2N盐酸滴加至1.65g上述步骤A得到的产物在60cm³甲醇的溶液中。在50℃，约1小时30分钟后，用碳酸氢钠中和混合物，蒸馏出甲醇。将残余物溶解于水中，用乙醚提取，用氯化钠溶液洗涤乙醚相并干燥。在用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂)进行纯化，然后用15cm³异丙醇重结晶，最后得到2.99g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝135℃。元素分析：

          C  H   F   N  S％计算值    50.14 3.65 21.15 11.69 8.92％实验值    50.1  3.60 21.0  11.7  9.2IR CHCl₃＝C-NH                     未发现＞C＝O                     1758cm^-1N≡C                       2236cm^-1共轭体系与芳环             1610cm^-1

                       1576cm^-1

                       1504cm^-1UV EtOHMax    233nm    ε＝17700Max.   253nm    ε＝21600

实施例16：3-(4-氰基-3-(三氟甲基〕苯基)-2，4-二氧代-5-(羟基甲基)-5-甲基-1-咪唑烷基乙腈

用实施例1的产物为原料，按照实施例2的方法进行操作，用溴氰基甲基代替实施例2步骤2)中的碘甲基，由此得到所期望的产物。M.p.＝171℃。

实施例17：3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷基乙腈

用实施例16的产物代替实施例2的产物，进行如实施例6的制备方法中的操作，由此得到所期望的产物。M.p.＝175℃。

实施例18：(±)4-[2-氧代-5-亚氨基-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基-2-三氟甲基苄腈

步骤A：(±)3-[(4-氟苯基)硫基]-2-氨基-2-甲基丙腈

向2.21g氰化钠在45ml水中的溶液中依次加入4.81g氯化铵在12ml水和24.6ml 25°Be氢氧化铵中的溶液，和按专利82 46399E中所示的方法制备的8.32g 1-[4-氟苯基硫基]-2-丙酮在21ml 96.2％乙醇中的溶液。将得到的混合物保持在60℃，搅拌约22小时。将其冷却至0℃/+4℃，用乙醇洗涤、蒸馏、倾析，用CH₂Cl₂提取水相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯，50-50)进行色谱纯化，得到14.50g所期望的产物。IR CHCl₃absorpfion NM            3382-3327cm^-1芳环                     1591-1491cm^-1-C≡N                    2228cm^-1

步骤B：(±)4-[2-氧代-5-亚氨基-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基-2-三氟甲基苄腈

将9.8g如上步骤A得到的产物和35ml 1，2-二氯乙烷混合，加入0.2ml三乙胺。将混合物冷却至5℃。在5℃至10℃温度下在12分钟内加入7.7g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例7的方法制备得到的产物和40ml 1，2-二氯乙烷的溶液。

用5ml二氯乙烷冲洗容器，在室温下放置16小时。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，93-7)进行纯化，随后溶解于约60℃的100ml异丙醇中，经过滤、用20ml热异丙醇冲洗、浓缩、冰冷却约3小时、分离、用冰冷却的异丙醇冲洗和干燥，得到2.815g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝150℃元素分析：

         C   H   F   N  S％计算值    54.03 3.34 17.99 13.26 7.59％实验值    54.1  3.30 17.9  13.1  7.7IR CHCl₃C＝O                 1756cm^-1C＝N                 1669cm^-1NH                   3444cm^-1芳环                 1614-1591-1505-1491cm¹C≡N                 有吸收

实施例19：4-[2，5-二氧代-4-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基]-2-三氟甲基苄腈

将3.95g实施例18中得到的产物、14ml 22°Be盐酸和14ml水混合，将悬浮液回流加热。

在约1小时30分钟后，将反应物冷却至室温，倾入到100g冰水(冰水比为1∶1)中，用乙酸乙酯提取。用水，随后用饱和碳酸氢钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，蒸发溶剂。硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，95-5)进行色谱纯化。将产物在50℃溶解于50ml无水乙醇，随后过滤，用5ml热乙醇冲洗，浓缩，在约0°至+4℃的冰箱中放置16小时。

在分离后，用冰冷的乙醇冲洗产物并干燥。得到3.55g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝153℃。元素分析：

         C  H   F  N  S％计算值    53.9 3.09 17.95 9.92 7.57％实验值    53.9 3.1  18.3  9.8  7.8IR CHCl₃C＝O                 1791-1734cm^-1NH                   3439cm^-1C＝N                 2236cm^-1芳环                 1615-1591-1505-1492cm^-1

实施例20：4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-((4-氟苯基)硫甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)苄腈

将0.254g实施例19中得到的产物在2.2cm³二甲亚砜中的溶液在10分钟内滴加到悬浮有0.031g氢化钠(50％)的油中。持续搅拌约40分钟，随后在5分钟内滴加0.54cm³ 1-溴-2-氟乙烷在0.7cm³二甲亚砜中的溶液。

在搅拌30分钟后，将反应介质倾入0.4g磷酸二氢钠、水+冰中，用乙醚进行提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥并减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，100-0.5)进行纯化，在15cm³异丙醇中重结晶后，得到0.175g所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝155℃。元素分析：

          C  H   F  N  S％计算值    53.73 3.43 20.23 8.95 6.83％实验值    53.5  3.2  20.5  9.0  7.1IR CHCl₃＝C-NH                   未发现C≡N                     ～2235cm^-1＞C＝O                   1780-1727cm^-1芳环                     1616-1591-1505-1492cm^-1UV EtOHMax    255nm    ε＝18600Infl   278nm    ε＝8000Infl   287nm    ε＝4400

实施例21：4-(4，4-二(羟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

步骤A：2-(甲氨基)-2-[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基丙腈

将2.7g按下文所述方法得到的1，3-二[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮、5ml水和0.77g甲胺盐酸盐混合，在5分钟内加入503mg氰化钠和3ml水。在反应2小时30分钟后，用二氯甲烷进行提取，用盐水洗涤有机相，减压蒸发溶剂。得到用于下一步骤的3.3g所期望的产物。IR CHCl₃NH                  3346cm^-1C≡N                2230cm^-1C＝O                1732cm^-1

用作实施例21起始物质的1，3-二[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮的制备方法：

将9g悬浮于60ml二噁烷中的1，3-二羟基丙酮二聚物加热到70℃，再冷却至室温。在保持温度低于40℃下，加入20ml 3，4-二氢-2，4-吡喃，再加300mg对甲苯磺酸和H₂O。反应介质在搅拌条件下保持16小时后，倾入300ml饱和碳酸氢钠溶液中，用盐水洗涤有机相，干燥并减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱(洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯-三乙胺，8-2-0.5)进行色谱纯化后，得到17g所期望的产物。RF＝0.2。

步骤B：2-(三氟甲基)-4-[4，4-二[[(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-5-亚氨基-3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基]苄腈

将2.39g按欧洲专利申请EP 0494819中实施例11的方法制备的异硫氰酸酯和10ml 1，2-二氯乙烷混合。在溶液冷却至+5℃后，滴加3.2g上文步骤A得到的产物、0.4ml三乙胺和10ml 1，2-二氯乙烷。在加热1小时20分钟后，蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯7，环己烷3)进行纯化。得到3.82g所期望的产物。IR CHCl₃＞C＝NH            3314cm^-1C≡N               2230cm^-1C＝N               1678-1670-1876C＝S               1505-1495cm^-1芳环

步骤C：4-(4，4-二(羟甲基〕-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将3.8g步骤B得到的产物加到38ml甲醇和19ml 2N盐酸中，将混合物回流加热。约2小时后，将混合物倾入到200ml水中，先用乙醚，随后用乙酸乙酯提取，合并有机相，用盐水洗涤并蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂OH，95-5)进行纯化，随后将产物在回流下溶解于30ml异丙醚中，接着过滤和部分浓缩。再冰冷却约1小时后，分离，得到282mg所期望的产物(黄色结晶)。M.p.＝169-170℃。元素分析：

          C  H   F   N  S％计算值    46.80 3.37 15.86 11.69 8.92％实验值    46.8  3.3  15.9  11.5  9.0IR液体石蜡OH/NH                   3410-3385cm^-1C≡N                    2240cm^-1C＝O                    1720cm^-1芳环                    1608-1580-1568cm^-1UV EtOHMax    234nm    ε＝17600Max    256nm    ε＝23200

实施例22：4-(4，4-二(1-氧代丙氧基)甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将200mg实施例21的产物加入到2ml吡啶和25mg 4-二甲氨基吡啶中，随后加入16ml丙酐。在反应25分钟后，将混合物倾入20ml碳酸氢钠中，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤有机相，干燥，蒸发溶剂并用30ml甲苯蒸馏3次。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂)进行纯化，再用乙醚重结晶，最后得到239mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝117-118℃元素分析：

         C   H   F  N  S％计算值    50.95 4.27 12.09 8.91 6.80％实验值    51.2  4.5  12.1  8.8  6.9IR CHCl₃＞C＝O                1755-1762cm^-1C≡N                  2235cm^-1芳环和C＝S            1615-1580-1504-1488cm^-1UV EtOHInfl         236nm    ε＝18800Max          253nm    ε＝22600Infl    265nm    ε＝18200

实施例23：4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将1ml 四氢呋喃冷却至-50℃，加入0.66ml二氨基硫三氟化物，随后滴加冷却至约-50℃的360mg实施例21的产物在4ml氢呋喃中的溶液，将得到的混合物加热至约30℃。

在约30分钟后，将得到的混合物滴加至50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取，用盐水洗涤有机相，并蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-环己烷，9-1)进行纯化后，将产物溶解于约60℃的异丙醇中。过滤，随后用1ml异丙醇冲洗并浓缩、冰冷却1小时后分离之。最后得到314mg所期望的产物(白色结晶)。M.p.＝122-123℃。元素分析：

          C  H   F   N   S％计算值    46.28 2.77 26.15 11.56 8.82％实验值    46.3  2.7  25.7  11.25 8.8IR CHCl₃C≡N                  2236cm^-1C＝O                  1763cm^-1芳环                  1615-1580-1504-1487cm^-1UV EtOHInfl    237nm    ε＝20300Max     250nm    ε＝22000Infl    266nm    ε＝17100

实施例24：4-(4，4-二(羟基甲基)-3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

1)四氢吡喃醚的制备：

将360mg实施例21的产物加入到5ml四氢呋喃、1ml 3，4-二氢-2H-吡喃、和15mg对甲苯磺酸和H₂O中。

在约40分钟后，向上述混合物中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液和1ml三乙胺。用氯仿提取，用盐水洗涤提取物，干燥并蒸发溶剂。

用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-MeOH，93-7)进行纯化，得到用于如下步骤的600mg所期望的产物。

2)转变成乙内酰脲：

将600mg步骤1)中得到的二醚加入到4ml二甲基甲酰胺中，再加入55mg50％的氢化钠。在停止释放氢气后，加入0.09ml甲基碘。在40分钟后，逐渐加入110mg 50％的氢化钠，再10分钟后加入0.18ml甲基碘。将反应混合物倾入10ml冰冷却的含有1.3g磷酸氢二钾的水中。用乙醚进行提取。用盐水洗涤有机相，干燥后蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，92.5-7.5)进行纯化。最后得到用于下一步骤的370mg所期望的产物。

3)吡喃醚的脱保护

将370mg步骤2)中得到的产物加入到4ml甲醇和2ml 2N盐酸中，随后将溶液加热到60℃并维持2小时。

将溶液倾入15ml盐水中，干燥，蒸发溶剂，随后将残余物溶解于20ml丙酮中，再蒸发至干。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-MeOH，92.5-7.5)进行纯化，随后在丙酮中重结晶，得到197mg所期望的产物(白色结晶)，M.p.＝217-218℃。UV EtOHMax           263nm    ε＝14600Infl          237，278，287nm

实施例25：4-(4，4-二(羟甲基)-3-甲基-5-亚氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

按照实施例21中的方法进行操作，在实施例21的步骤C得到421mg所期望的产物。IRC≡N          2230cm^-1C＝N，C＝S    1680-1614-1580-1510cm^-1芳环

实施例26：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈

步骤1：1，3-二[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮

将9g 2，5-二羟基-1，4-二噁烷-2，5-二甲醇加到60ml二噁烷中，悬浮液在70℃加热约15分钟，然后冷却至室温。再加入20ml 3，4-二氢-2H-吡喃和300mg单水合对甲苯磺酸，温度保持在约40℃，随后使介质在室温放置16小时。

将反应物倾入300ml饱和碳酸氢钠溶液+10ml三乙胺的混合物中，用二氯甲烷进行提取。用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发溶剂。

在用硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺，8/2)进行色谱纯化后，得到17g所期望的产物(浅黄色浆状物)。分析IR CHCl₃(cm^-1)OH       未发现O＝C     1736

步骤2：2-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)丙腈

将5.6g如上步骤1得到的产物加入到8ml氢氧化铵中，将混合物冷却至约-5℃，依次加入1.58g氯化铵和1.23g氰化钠，使得到的混合物在约40分钟内升温到室温，然后在搅拌条件下在40℃±5℃加热16小时。将混合物冷至室温后，用氯仿提取，用盐水洗涤有机相，干燥后蒸发溶剂。

在用硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺，3/7)进行色谱纯化，得到4.41g所期望的产物(浅黄色浆状物)。

分析：

IR CHCl₃(cm^-1)

-CN       2235

NH2       3390-3317

步骤3：4-(5-亚氨基-2-氧代-4，4-二(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将570mg步骤2得到的产物加入到5ml异丙醚和0.28ml三乙胺中，混合物冷却至-30℃，在1小时内加入2.32g按欧洲专利申请EP0494819中实施例7的方法制备的产物浓度为18.4％的1，2-二氯乙烷溶液。

加入4ml二氯甲烷后，使反应混合物恢复到室温，放置约2小时，并蒸发溶剂。在用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮，9/1)进行纯化得到700mg所期望的产物。  分析：  IR CHCl₃(cm^-1)  NH      3442-3317  -CN     2235  C＝O    1757  C＝N    1670  芳环    1614-1575-1505

步骤4：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-苄腈

将300mg步骤3得到的产物加入到3ml甲醇和1.5ml 2N盐酸中，使混合物回流1小时30分钟。

将混合物冷却至室温，倾入5ml碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，提取物随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发溶剂。

加入5ml甲醇，用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，9/1)进行纯化。

将产物在回流下溶解于20ml异丙醇中，随后浓缩得到225mg所期望的产物(白色结晶)，M.P.＝207～208℃。  分析：  IR液体石蜡  OH/NH   3525-3365-3250cm^-1  CN      2240cm^-1  C＝O    1778-1738cm^-1  芳环    1618-1578-1506cm^-1

实施例27：4-(4，4-二(氟甲基)-2，5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

用120mg实施例24中得到的产物进行如实施例23中所示的操作，在用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-乙酸乙酯，99-1)进行色谱纯化，得到111mg所期望的产物。M.P.＝137-138℃。  分析：  IR CHCl₃  C≡N    2235cm^-1  C＝O    1790-1735cm^-1  芳环    1617-1580-1505cm^-1

实施例28：4-(2，5-二氧代-3-乙基-4-(羟甲基-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

使用1.033g由第一步制备的四氢吡喃醚和0.24ml乙基碘，按实施例2中步骤2和3的方法进行操作。在用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯)进行色谱纯化后，在异丙醇中重结晶得到0.796g所期望的产物。M.P.＝138℃。  分析：  IR CHCl₃  OH      3616cm^-1  C≡N    2236cm^-1  C＝O    1779(m)-1725(F)cm^-1  芳环    1617-1506cm^-1

实施例29：3-(2，5-二氧代-3-乙基-4-甲基-4-(2-甲基-1-氧代丙氧基)甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

使用280mg实施例28中得到的产物、2.5ml吡啶、23mg二甲氨基吡啶和0.16ml异丁酐，按实施例22的方法进行操作。在用乙醚提取，除去溶剂和用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯，100-1)进行色谱纯化后，得到321mg所期望的产物。  M.P.＝85℃。  分析：  IR CHCl₃  C≡N    2235cm^-1  C＝O    1781(m)-1728(F)cm^-1   芳环    16l5-1575-1505cm^-1

实施例30：(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氧代-3-乙基-4-甲基-4-咪唑烷基)甲基和1-甲基乙基的碳酸酯

按实施例22的方法进行操作，使用376mg实施例28得到的产物，3.8ml吡啶，25mg二甲氨基吡啶，在0℃加入2.2ml氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1M/l)。在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌3小时，加入0.4ml氯甲酸异丙酯溶液，在室温下持续搅拌2小时30分钟。将反应介质倾入20g冰水中，用乙醚提取，用盐水洗涤有机溶液，干燥并减压除去溶剂。将残余物溶解于甲苯，浓缩至干，使形成的油状物结晶，得到422mg粗产物，用硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯，100-2)进行色谱纯化，得到270mg所期望的产物。M.P.＝123℃。  分析：  IR CHCl₃  C≡N    2235cm^-1  C＝O    1782-1744-1729cm^-1  芳环    1616-1578-1505cm^-1

实施例31：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-3-(4-羟丁基)-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基)苄腈

1)形成四氢吡喃醚

使用331mg实施例26得到的产物，按实施例24中步骤1的方法进行操作。用二氯甲烷进行提取，提取物用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-MeOH，9-1)进行色谱纯化后得到500mg用于下一步骤的所期望的产物。

2)羟基烷基化

将456mg如上得到的二醚在3ml二甲亚砜的溶液在20分钟内滴加至52mg氢化钠中，在停止释放氢气20分钟后，加入374mg三甲基甲硅烷基-4-碘代丁醇。在反应40分钟后，将介质倾入20ml水中，用乙醚提取，用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发溶剂，得到650mg直接用于下一步骤的粗产物。

3)保护基的水解

将650mg如上得到的产物加入到7ml甲醇和3ml 2N盐酸中，使溶液在40℃加热约40分钟。将其倾入20ml碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤提取物，干燥，蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-MeOH，9-1)进行纯化，得到950mg所期望的产物。  分析：  UV EtOH  Max.    237nm    ε＝8600  Max.    263nm    ε＝14000  Infi.    278nm    ε＝8400  Infl.    287nm    ε＝4200

实施例32：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基)苄腈

1)氟代烷基化

使用5g实施例31中步骤1所制备的四氢吡喃二醚和1.1ml 2-溴-1-氟乙烷按照实施例3步骤a的方法进行操作，得到5.31g所期望的产物。

2)四氢吡喃醚的水解

使用550mg上步所得产物、6ml甲醇和2ml 2N盐酸，按照实施例3步骤b的方法进行操作。

在用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-Me₂CO，8-2)进行色谱纯化后，得到351mg所期望的产物。M.P.＝138-139℃。  分析：  IR液体石蜡  OH/NH    3580-3505cm^-1  C≡N     2245cm^-1  C＝O     1778-1716cm^-1  芳环     1616-1580-1512cm^-1  UV EtOH  Max.    260nm    ε＝15300  Infl.   280nm    ε＝3400

实施例33：4-(4，4-二(氟甲基)-2.5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

将1ml四氢呋喃在惰性气氛下冷却至-50℃，滴加0.66ml二乙氨基硫三氟化物，随后在5分钟内加入溶于4ml四氢呋喃的375mg实施例32得到的产物。使反应介质恢复到室温，持续搅拌1小时，倾入冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，用三氯甲烷提取，用盐水洗涤有机相，干燥和蒸发溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-环己烷，9-1)对残余物进行色谱纯化，得到337mg所期望的产物。M.P.＝136-137℃  分析：  IR CHCl₃  C≡N    2235cm^-1  C＝O    1787-1736cm^-1  芳环    1617-1577-1505cm^-1

实施例34：4-(4，4-二(2-甲基-1-氧代丙氧基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈

在惰性气氛中，将0.5ml异丁酐加入含有375mg实施例32的产物、4ml吡啶和122mg二甲氨基吡啶的溶液中。搅拌30分钟，将反应介质倾入20ml 50％的碳酸氢钠水溶液中，在干燥后减压蒸发溶剂。用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-AcOEt，95-5)对残余物进行色谱纯化，得到457mg所期望的产物。M.P.＝71-72℃。  分析：  IR CHCl₃  C≡N    2236cm^-1  C＝O    1789-1733cm^-1  芳环    1616-150cm^-1  UV EtOH  Max.     257nm    ε＝17000  Infl.    285nm    ε＝2600

实施例35：双(1-甲基乙基)和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-咪唑烷基)-双(亚甲基)的碳酸酯和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)-5-咪唑烷基)甲基和1-甲基乙酸的碳酸酯的±外消旋体。

在氩气氛下，将在4ml吡啶和122mg 4-二甲氨基吡啶中的375mg实施例32得到的产物冷却至-4℃。在-4℃下，滴550mg氯甲酸异丙酯。使反应介质恢复到室温，持续搅拌2小时。由于反应是不完全，再加入122mg二甲氨基吡啶和2ml氯甲酸异丙酯，混合物在50℃加热18小时。冷却至室温，将混合物倾入盐水中，用乙酸乙酯提取，将提取物干燥，除去溶剂，得到570mg粗产物，用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-AcOEt，95-5)进行色谱分离，得到275mg双碳酸酯，随后用洗脱剂(CH₂Cl₂-Me₂CO 9-1)得到156mg单碳酸酯。(M.P.＝154  -155℃)。  分析：  双碳酸酯  IR CHCl₃  C≡N    2238cm^-1  C＝O    1789-1749-1734cm^-1  芳环    1615-1578-1505cm^-1  UV EtOH  Max.    256nm    ε＝15400  Infl.   285nm    ε＝2500  ·单碳酸酯  IR 液体石蜡  OH/NH    3450cm^-1  C≡N     2250cm^-1  C＝O     1789-1736cm^-1  芳环     1616-1576-1506cm^-1

实施例36：双(2-甲基丙基)和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-咪唑烷基)双(亚甲基)的碳酸酯

在氩气氛下，将溶于4ml吡啶和122mg 4-二甲氨基吡啶中的375mg实施例32中得到的产物冷却至-4℃，在-4℃下滴加550mg氯甲酸异丁酯。将介质恢复至室温，在40分钟后，将反应介质倾入水中，用盐水洗涤，干燥后除去溶剂，残余物用硅胶柱(洗脱剂：CH₂Cl₂-ACOEt，92.5-7.5)进行色谱纯化，得到476mg所期望的产物。M.P.＝109-110℃。  分析：  IR CHCl₃  C＝N    2236cm^-1  C＝O    1790-1754-1734cm^-1  芳环    1615-1578-1505cm^-1  UV EtOH  Max.    256nm    ε＝15500  Infl.    285nm    ε＝2700

实施例37：

制备含有如下组分的片剂：

-实施例3的产物                              100mg

-赋形剂，适量，使最终片剂重量达              300mg

(赋形剂包括：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。

实施例38：

制备含有如下组分的片剂：

-实施例26的产物                             100mg

-赋形剂，适量，使最终片剂重量达              300mg

(赋形剂包括：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。

               本发明的产物的药理学研究

1)本发明产物对雄激素受体亲和力的研究

将体重180～200g，24小时前阉割的雄性Sprague Dawleg EOPS鼠杀死，取出前列腺，称重并在0℃用Potler玻璃研磨机在缓冲液(Tris10mM，0.25M蔗糖、0.1mM DMSF(苯基甲磺酰氟)、20mM钼酸钠、HCl，pH7.4)中匀浆，比率为1g组织/8ml缓冲液，向缓冲液中现用现加2mM DTT(DL二硫苏糖醇)。

组织匀浆随后在0℃以209000g超离心30分钟。将得到的上清液的等分试样(细胞溶质)培养30分钟，用恒定浓度(T)的氚化睾丸酮和在增加浓度(0～2500×10^-9M)的或者是未标记的睾丸酮，或者是试验产物的存在下在0℃培养24小时。随后通过采用碳-葡聚糖吸收法测量每个培养物中结合氚化睾丸酮的浓度(B)。

相对键亲和力(RBA)的计算：

画出如下2条曲线：作为未标记的参比激素的浓度的对数函数的结合氚化激素的百分数B/T和作为未标记的试验产物的浓度的对数函数的百分数B/T。根据方程式I₅₀＝(B/Tmax＋B/Tmin)/2作一直线。

B/Tmax为在浓度(T)时对于该氚化激素的培养过程结合氚化激素的百分数(％)；B/Tmin为在浓度(T)时在大量过量的未标记的激素(2500×10^-9M)存在下对于该氚化激素的培养过程结合氚化激素的百分数(％)

由直线I₅₀和曲线的交点可以计算未标记的参比激素的浓度(CH)和可抑制50％氚化激素与受体结合的未标记的试验产物的浓度(CX)。试验化合物的相对键亲和力(RBA)由方程式RBA＝100(CH)/(CX)确定。

得到如下表示RBA的结果。参比产物(睾丸酮)：100

    实施例的产物    培养：24小时    3    6    6    16    26    4

2)使用剂量鸟氨酸脱羧酶(ODC)测定本发明产物的雄激素或抗雄激素活性。

-处理过程：

阉割24小时的6周龄雄性SWISS鼠通过口服或经皮途径接受所研究的产物(以0.5％在甲基纤维中的悬浮液或在乙醇中的溶液)，同时皮下注射3mg/kg丙酸睾酮(在玉米油中的溶液)，以测定抗雄激素活性。在不存在丙酸睾酮的条件下测定激动活性。

丙酸睾酮以10ml/kg的体积给药。

在处理后20小时，将动物杀死，取出肾，在0℃使用聚四氟乙烯-玻璃研磨机在10倍体积的“Tris-HCl 50mM(pH7.4)缓冲液(含有250μM磷酸吡哆醛、0.1mM EDTA和5mM二硫苏糖醇)”中匀化。组织匀浆以209000g离心30分钟。

-剂量原理：

在37℃，肾鸟氨酸脱羧酶将未标记的鸟氨酸和氚化的鸟氨酸的同位素混合物转化成未标记的腐胺和氚化的腐胺。

腐胺随后收集在选择性离子交换纸上。在干燥后，通过用0.1M氢氧化铵洗涤3次除去过量未转化的氚化和未标记的鸟氨酸。将离子交换纸干燥，在添加Scintillant Aqualite之后计算其放射活性。

结果用形成的氚化腐胺毫微微摩尔(10^-15M)数/小时/每mg蛋白质表示。

结果用仅接受丙酸睾酮的对照组ODC的抑制百分数表示。测试：产物通过经皮途径以1.5mg/kg按10μl的体积给药。

实施例的产物    试验    3    47    6    84结论：上述试验表明本发明的试验化合物具有强的抗雄激素活性。