一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法，该方法以9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤为起始原料，通过使其与磷酸三乙酯和三氯氧磷的混合物反应并使用水进行后处理，从而解决其他合成方法中反应温度苛刻，反应时间长，后处理操作复杂的问题，同时本发明包括一种简单、可行的精制方法，有效的提高了9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的纯度。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’- 磷酸酯的制备方法。

背景技术

磷酸氟达拉滨（9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯），英文名称； fludarabine phosphate，分子式：C₁₀H₁₃FN₅O₇P,分子量：365.2117，其结构式为：

由德国Berlex Labs开发,1991年首先在美国上市,用于治疗B细胞性慢性淋巴细胞白 血病(CLL)。本品摄入后经去磷酸作用生成代谢物9-β-氟阿糖腺苷(F-Ara-A),后者在细胞 内经磷酸化变成具抗肿瘤活性的F-Ara-ATP。本品的抗肿瘤机制涉及参入肿瘤细胞DNA或 RNA链,使链停止延伸,以达到抑制DNA或RNA合成的目的。本品与其它抗癌药阿糖胞苷 (Ara-C)、米托蒽醌等联用,可增强对肿瘤细胞的杀死作用。

它是以9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤（氟达拉滨）为药物前体，其结构式为；

磷酸氟达拉滨的制备可见于许多专利文献中，它们全都以氟达拉滨为起始原料进行制 备。

US5110919采用了磷酸三甲酯和三氯氧磷在0℃下进行反应的方法，后处理的方法是加 入水和二氯甲烷，在搅拌下静置到两相分离，用倾析法除去二氯甲烷，得到浅黄色的胶状 残留物，将其溶于50℃热水留待沉淀。所得到的粗品的唯一表征是分解点（200℃-250℃）， 用薄层色谱纯化，通过树脂回收二次产出物，将得到的固体用水重结晶。

这种方法的缺点是倾析操作难于在工业上规模上实现，另外，还会生成在工业规模上 给反应器搅拌带来很大麻烦的胶状残留物，且采用色谱法纯化，操作复杂，收率低。

US4357324采用了磷酸三甲酯和三氯氧磷再0℃下进行反应，用水水解，生成钠盐接着 将后者转化成自由酸的方法。

该专利采用的方法得到的产量一般，难以工业规模再现，而且该方法在萃取阶段使用 羟胺，使用了可能爆炸的化学物，因此不宜大规模使用。

CN200480030273.5采用磷酸三乙酯和氟达拉滨放入-15/-20℃反应器中，将三氯氧磷 用约一小时地时间滴加入，在-10/-15℃下反应48小时，加入冷甲苯使产物沉淀得粗品， 再用树脂纯化，重结晶。

这种方法的缺点是，反应温度低，反应时间长，能耗大；三氯氧磷需滴加，危险性大， 难操作；在后处理过程中使用甲苯，毒性加大，另外使用树脂纯化，操作复杂，不利于工 业化生产。

发明内容

针对现有技术的反应温度苛刻，反应时间长，后处理操作复杂的问题，本发明一个目 的是提供一种磷酸氟达拉滨合成方法。

本发明的另一目的是提供一种磷酸氟达拉滨粗品的精制方法，从而解决精制方法中过 树脂柱，色谱柱，精制步骤繁琐，高温水溶造成部分磷酸氟达拉滨变质降解生成新的杂质、 纯度不够高等问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种磷酸氟达拉滨的合成方法，合成步骤如下，

a.氟达拉滨与磷酸三乙酯和三氯氧磷反应；b.向反应得到的混合物种加入 水，生成磷酸氟达拉滨。

具体为：所述步骤a包括在搅拌条件下将氟达拉滨，磷酸三乙酯和三氯氧磷在低于0 ℃的温度下反应；所述步骤b包括在低于20℃将纯水在搅拌下加入所得反应混合物中，用 溶剂洗涤，洗涤后所得水相用碱性物质调至pH=2-3，减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用 少量乙醇和水洗涤，得磷酸氟达拉滨粗品。

所述步骤b中洗涤所用溶剂为二氯甲烷洗涤，洗涤后所得水相用50%NaOH溶液调至 pH=3。

所述步骤b中洗涤所用溶剂为乙酸乙酯涤，洗涤后所得水相用碳酸钾固体调至pH=2～ 3。

对于每克氟达拉滨，磷酸三乙酯的用量为9～15mL，更优选11～12mL，进一步优选为 11.5mL；对于每克氟达拉滨，三氯氧磷的用量优选0.6～1.2mL，更优选0.7～0.9mL， 进一步优选为0.75mL。

反应在低于0℃进行，优选在-5℃～-1℃下进行；

反应时间为12～24小时可反映完全；

对于每克氟达拉滨，水的用量优选为5～30mL，更优选为10～11mL。

采用本发明提供的合成方法，其效果是显著的，大大减少了操作步骤，溶剂的消耗， 反应时间短，纯度高于99%，收率高于70%，从而节约了能源，降低了生产成本，减少了对 仪器设备的负荷，另外采用环保的溶剂，使该反应更适合工业化生产。

本发明还公开了一种磷酸氟达拉滨的精制方法，包括以下步骤，

将上述合成方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到纯水中搅拌均匀，缓慢滴加 50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出，抽滤，滤 饼用乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸 氟达拉滨。

本发明提供的磷酸氟达拉滨合成方法，是在温和条件下反应，反应时间短，反应后处 理简单易操作，从而解决其他合成方法中反应温度苛刻，反应时间长，能耗大，后处理操 作复杂等问题。

本发明的精制方法，其精制效果是显著的。首先本发明提供的精制方法，条件温和， 节约能源，操作简便，用时短，收率高，不采用有机溶剂，环保污染小；其次磷酸氟达拉 滨在此精制过程中稳定，因此本发明的精制方法具有操作方便，收率高，纯度高，稳定性 好的特点，采用本发明公开的精制方法得到的磷酸氟达拉滨外观好，纯度高（≥99.9%）。

具体实施方式

以下通过实施例具体说明本发明及其有益效果，本领域普通技术人员对本发明作的显 而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。

实施例1

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（115mL），三氯氧磷（7.5mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（105mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用二氯甲烷洗涤，所得水相用50%NaOH溶液调至pH=3，35-40 ℃减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50 ℃下真空干燥10-12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.1%，收率74.2%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率96.2%。

实施例2

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（90mL），三氯氧磷（6mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（50mL）在搅 拌下加入所得混合物中，用二氯甲烷洗涤，所得水相用50%NaOH溶液调至pH=3，35-40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50 ℃下真空干燥10-12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.2%，收率73.3%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率96.5%。

实施例3

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（150mL），三氯氧磷（12mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（200mL）在搅 拌下加入所得混合物中，用二氯甲烷洗涤，所得水相用50%NaOH溶液调至pH=3，35-40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45℃ -50℃下真空干燥10-12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.1%，收率71%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率96.2%。

实施例4

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（110mL），三氯氧磷（7mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（100mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用二氯甲烷洗涤，所得水相用50%NaOH溶液调至pH=3，35-40 ℃减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50 ℃下真空干燥10-12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.2%，收率72.3%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.1%。

实施例5

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（120mL），三氯氧磷（9mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（110mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用二氯甲烷洗涤，所得水相用50%NaOH溶液调至pH=3，35-40 ℃减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50 ℃下真空干燥10-12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.1%，收率73%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.4%。

实施例6

将氟达拉滨10g悬浮于磷酸三甲酯100mL,冰水浴冷至0℃,缓慢滴加三氯氧磷7.2mL。 滴毕,0℃反应30小时,TLC显示反应完全；加入水和二氯甲烷，在搅拌下静置到两相分离， 用倾析法除去二氯甲烷，得到浅黄色的胶状残留物，将其溶于50℃热水留待沉淀。所得到 的粗品,抽滤,减压浓缩滤液得白色固体，纯度95.3%，收率58.1%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.2%。

实施例7

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（115mL），三氯氧磷（7.5mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（105mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用二氯甲烷洗涤，所得水相用50%NaOH溶液调至pH=3，35-40 ℃减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50 ℃下真空干燥10-12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.1%，收率71.1%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，将其悬浮在25体积的水中，将全部物质在 65℃下加热溶解，趁热过滤，滤液用冰水浴降温析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤滤饼，得到 产物纯度99.2％，收率80.3%。

实施例8

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（115mL），三氯氧磷（7.5mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（170mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用乙酸乙酯洗涤，所得水相用碳酸钾固体调至pH=2，35～40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～ 50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.2%，收率72.9%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～50℃下真空鼓风干燥10～ 12小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率94.6%。

实施例9

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（90mL），三氯氧磷（6mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（100mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用乙酸乙酯洗涤，所得水相用碳酸钾固体调至pH=2，35～40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～ 50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.2%，收率70.2%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～50℃下真空鼓风干燥10～ 12小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.2%。

实施例10

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（150mL），三氯氧磷（12mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（300mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用乙酸乙酯洗涤，所得水相用碳酸钾固体调至pH=2，35～40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45℃～ 50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.1%，收率71.3%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～50℃下真空鼓风干燥10～ 12小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.1%。

实施例11

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（110mL），三氯氧磷（7mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（200mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用乙酸乙酯洗涤，所得水相用碳酸钾固体调至pH=2，35～40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～ 50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.2%，收率71.1%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～50℃下真空鼓风干燥10～ 12小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.3%。

实施例12

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（120mL），三氯氧磷（9mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（220mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用乙酸乙酯洗涤，所得水相用碳酸钾固体调至pH=2，35～40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～ 50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.3%，收率73.3%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～50℃下真空鼓风干燥10～ 12小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.5%。

实施例13

将氟达拉滨10g悬浮于磷酸三甲酯100mL,冰水浴冷至0℃,缓慢滴加三氯氧磷7.2mL。 滴毕,0℃反应30小时,TLC显示反应完全；加入水和二氯甲烷，在搅拌下静置到两相分离， 用倾析法除去二氯甲烷，得到浅黄色的胶状残留物，将其溶于50℃热水留待沉淀。所得到 的粗品,抽滤,减压浓缩滤液得白色固体，纯度95.3%，收率58.1%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，室温下加入到100mL纯水中搅拌均匀，缓 慢滴加50%NaOH溶液至溶解完全，过滤，滤液室温滴加到稀盐酸溶液中，有白色固体析出， 抽滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45-50℃下真空鼓风干燥10-12 小时，得磷酸氟达拉滨精制品，纯度99.9%，收率95.2%。

实施例14

在搅拌条件下将氟达拉滨（10g），磷酸三乙酯（115mL），三氯氧磷（7.5mL）置于-5～ -10℃的低温循环泵中，同时要保持内部温度-5～-1℃；在-5～-1℃下搅拌反应15小时； 当氟达拉滨的量在HPLC检测面积中，小于2%则认为反应完全，然后将纯水（105mL）在 搅拌下加入所得混合物中，用乙酸乙酯洗涤，所得水相用碳酸钾固体调至pH=2，35～40℃ 减压浓缩，冷藏析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗涤，得白色固体，将白色固体在45～ 50℃下真空干燥10～12小时，得磷酸氟达拉滨粗品纯度99.2%，收率71.2%。

将上述制备方法得到的磷酸氟达拉滨粗品，将其悬浮在25体积的水中，将全部物质在 65℃下加热溶解，趁热过滤，滤液用冰水浴降温析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤滤饼，得到 产物纯度99.4％，收率82.4%。

对比例1

将氟达拉滨0.25g(0.88mmol)悬浮于磷酸三乙酯2.30mL(13.5mmol),Ar保护,冰水浴 冷至0℃,缓慢滴加三氯氧磷0.18mL(1.95mmol)。滴毕,0℃反应3.5小时。补加POCI₃0.06mL(0.65mmol),继续在0℃反应5小时,TLC显示反应完全。过滤,用冷水洗涤滤渣,合并 洗液及滤液,冷至0℃,滴加50%(w)NaOH水溶液调节pH值为2,用CH₂Cl₂萃取(10mL×2),水 层再经50%(w/w)NaOH水溶液调pH=2。加入活性炭,室温搅拌1小时,抽滤,减压浓缩滤液得 白色固体,用水重结晶得195mg白色固体,收率59.2%。

对比例2

将9.5g三氯氧磷加至预冷至0℃的磷酸三甲酯中，搅拌40min后再将10g一水合氟达 拉滨加进体系，搅拌反应3h后将所得均相溶液置于冰箱中放置过夜。体系中再加入10ml 水后搅拌1.5g，然后倒入500ml预冷至0℃的二氯甲烷，搅拌直至二氯甲烷层透明。倒出 二氯甲烷层，剩余物中加入100ml温水搅拌溶解。自然结晶，真空干燥后得磷酸氟达拉滨 8.2g，收率58.3%。

对比例3

将氟达拉滨（19.5g;0.0683摩尔）和磷酸三乙酯(79.1ml;0.465摩尔）放入冷 却到-15／-20℃的反应器中。将三氯氧磷(15.3ml;0.164摩尔）用约l小时的时间逐 滴加入，同时要保持内部温度在-10/-15℃。在-10/-15℃下搅拌48小时；当氟达拉滨的 量，在HPLC面积中，小于2％时则认为反应已经完全。然后将冷甲苯（780ml,40体 积）在约1.5小时内加入，维持搅拌，仍保持在-10/-15℃下1-2小时.过滤，滤饼用20ml 甲苯洗涤。将湿固体（约35g）悬浮到40ml水中，用32％的NaOH（约20ml）将pH 调整到11.将溶液过滤到盛有Dowex树脂的烧杯中.［树脂必须首先被活化和洗涤如下： 用软化水洗涤，直至洗涤水变成无色的；用约20ml5％的HCL酸化，用软化水洗至pH中 性］。全部物质搅拌15分钟并用隔膜过滤。将树脂再悬浮在500ml水中。搅拌15分钟 接着再用隔膜过滤.重复这一操作，直至滤液中不再有氟达拉滨磷酸酯为止。将含有产物 的部分真空挥发（温度最高30-35℃）以减小其体积，直至所希望的产物沉淀，最终产物 过滤并在60℃真空干燥至恒重。得到纯度高于97.5％的白色固体产物10.1g（产率40%)。 可以将这种固体重结晶如下：将其悬浮在10体积的水中，将全部物质在70℃下加热1小 时，趁热过滤，用丙酮洗涤滤饼，得到产物纯度99.0％。