一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂，以及该注射剂的制备方法。该注射剂包括缓释微球，所述微球由乳糖酸阿奇霉素和生物可降解高分子材料组成。缓释微球颗粒粒径在10～150微米之间，且至少有70％粒径范围分布在90～120微米之间。本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂可维持比较平稳的有效血药浓度并延长药效。

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂，以及该注射剂的制备方法。

背景技术

乳糖酸阿奇霉素，是阿奇霉素的乳糖酸盐，其化学名为(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S， 14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-(-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5， 6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6- 氮杂环十五烷-15酮乳糖酸盐。分子式为C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2C₁₂H₂₂O₁₂。其适用于敏感病原体所引起的感染，如由 肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的社区获得性 肺炎，由沙眼衣原体、淋病双球菌、人型支原体引起的盆腔炎等。

缓释与控释制剂的制备技术一直是本领域开发研究的热点。缓释制剂可以使药物按一定规律缓慢释 放，药物在体内较长时间保持有效药物浓度，从而达到提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应 的目的。在类型上可以分为骨架型、膜控型、植入型、透皮给药等方式。

注射型缓释制剂(SRI)主要是通过局部注射途径给药，用于机体局部、靶部位或植入注射，能在较 长时间内持续释放药物，延长药效的制剂。有少数可用于静脉注射。可长时间维持药物的药理活性，使用 方便；可提供平稳持久的有效血药浓度，减少药物不良反应，提高药物安全性和有效性。普通注射剂常需 短期内多次给药，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，毒副作用相对明显。基于普通注射剂的上述缺 点，近年来，国内外对于SRI的研究高度重视，并已成为药剂学与新药研究领域的热点之一。注射型缓释 制剂的类型包括注射用非水性溶液和混悬剂、注射用微乳、注射用脂质体、注射用微囊与微球、注射用纳 米粒、注射用原位凝胶给药系统等。缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发展逐渐兴起的 一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的1μm～300μm的固体颗粒分散体 系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶 向性和可控性。

对于不同的药物需要全面考虑其理化性质、作用机理等等来选择不同的载体形式，注射型缓释制剂是 一个比较理想的给药系统，但在实际应用中仍然存在一些局限性能，如长时间滞留的毒性问题、突释效应 和弥散现象等，因而结合药物理化性质、药理学、药物动力学、药效学和生理学来选择制剂中的合适组分 是非常重要的。目前注射型缓释制剂的研究主要集中在癌症类药物、精神疾病类、激素类、兽药类等方面， 关于乳糖酸阿奇霉素类的缓释注射剂未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可维持比较平稳的有效血药浓度和延长药效的缓释乳糖酸阿奇霉素注射 剂。此外，本发明还涉及该注射剂的制备方法。

本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂包括缓释微球，所述微球包含乳糖酸阿奇霉素和生物可降解高分 子材料，微球的粒径为1微米～500微米，优选在10～150微米之间。

其中乳糖酸阿奇霉素按重量百分比记在微球中的比例为2％～40％，优选10％～30％，特别优选20％～ 25％。

乳糖酸阿奇霉素与生物可降解高分子材料按重量比在微球中的比例为2～40：60～98，优选10～30： 70～90，特别优选20～25:75～80。

所述的生物可降解高分子材料可以是人工合成的，也可以是天然高分子聚合物，可以由聚丙交酯-乙 交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚谷氨酸 苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚β-氨基酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素 及其衍生物、海藻酸及其盐、卵磷脂和胆固醇中任一种或几种组成，其分子量在5000～1000000道尔顿之 间，优选在5000～15000道尔顿之间。

优选的生物可降解高分子材料由聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚谷氨酸苄酯、聚天冬 氨酸苄酯或聚β-氨基酯中任一种或几种组成。

特别优选的生物可降解高分子材料由聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸组成。在使用各种材料的过程中申请人 发现当聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸以一定比例混合时与乳糖酸阿奇霉素相组合能够在保持血药浓度、稳定性 和药效等方面具有非常好的效果。其中，聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸的比例在10∶90～90∶10，优选在50∶ 50～90∶10之间，特别优选在70∶30～85∶15之间。在现有技术中，常见的一些可降解高分子材料在应 用于阿奇霉素时均存在稳定性等局限性，难以实际应用，申请人反复实验了现有技术中的可降解高分子材 料及其任意组合的组合物，均未达到理想的效果，单独使用聚谷氨酸苄酯或聚羟丁酸时同样存在稳定性问 题。然而发明人意外的发现当聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸以上述比例应用于阿奇霉素时具有理想的缓释效 果。需要说明的是，这种选择并非本领域的公知常识，现有技术中没有聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸组合用于 缓释材料的记载，现有技术也没有给出任何将此两种材料组合并应用于阿奇霉素的启示。本发明的组合物 是新颖的，并且取得了意料不到的技术效果。

所述的缓释微球在注射剂中的含量按重量百分比计为10％～80％。

本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂还包括添加剂。所述添加剂由助悬剂、渗透压调节剂、支持剂、 pH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成。

所述添加剂按重量百分比计包括：10％～80％的助悬剂，0～30％的渗透压调节剂，10％～80％的支 持剂，0～8％的pH调节剂和0.5％～10％的润湿剂。

其中，所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一种或 几种组成；所述支持剂由甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖中任一种或几种组成；所述渗透压调 节剂是水溶性低分子化合物，优选氯化钠或蔗糖；所述pH调节剂可以是本领域常用的各种pH调节剂，优 选盐酸、乳酸或其组合；所述润湿剂可以是本领域常用的各种润湿剂，优选吐温-80、司盘-80或其组合。

缓释微球可以采用现有技术中的常规方法制得。

本发明的缓释微球优选由以下方法获得，其包括如下步骤：

(1)制备缓释微球：按配方称取乳糖酸阿奇霉素和生物可降解高分子材料，溶于有机溶剂，该混合 液的固体浓度为10％～40％，搅拌加入到以5000～6000RPM速度搅拌的包含稳定剂的水溶液中，持续搅拌形 成O/W乳滴，之后在室温下用500～1000RPM的转速不断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真 空干燥，得粉末状微球，灭菌处理；

(2)制备注射剂：按需要的配方，任选的使用添加剂，将由步骤(1)制得的缓释微球制备成注射剂。

其中，步骤(1)的有机溶剂可以选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的组合；步骤 (1)的稳定剂可以是本领域常用的稳定剂，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇琥珀酸酯衍生物等， 其粘度在室温下为40～50mPa·s。

步骤(1)的生物可降解高分子材料优选由聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸组成。在使用各种材料的过程中 发现当聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸以一定比例混合时与乳糖酸阿奇霉素相组合能够在保持血药浓度、稳定性 和药效等方面具有非常好的效果。其中，聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸的比例在10∶90-90∶10，优选在50∶ 50-90∶10之间，特别优选在70∶30-85∶15之间。

步骤(2)的添加剂如前所述。

本发明中使用的聚谷氨酸苄酯优选通过以下方法制得：

将聚丙烯亚胺、L-谷氨酸苄酯N-羧基环内酸酐在有机溶剂中混合，在0～40℃温度下搅拌反应48～96 小时，减压蒸除部分有机溶剂，加入无水乙醚，搅拌后静置，将静置得到的沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤， 真空干燥，制得聚谷氨酸苄酯。有机溶剂为卤代烷有机溶剂或环醚类有机溶剂，如三氯甲烷，所述聚丙烯 亚胺与L-谷氨酸苄酯N-羧基环内酸酐的摩尔比为1:10～200，优选的摩尔比为1:80～120，特别优选摩尔 比为1:100。

具体的制备方法可以是：将聚丙烯亚胺和L-谷氨酸苄酯N-羧基环内酸酐以1:100的摩尔比加入到盛 有三氯甲烷的单颈烧瓶中，30℃下搅拌72小时。减压蒸除绝大部分溶剂，加入无水乙醚，搅拌，静置， 将静置得到的沉淀抽滤，用适量无水乙醚洗涤，室温下真空干燥2h，得聚谷氨酸苄酯。

由本发明的方法制备的缓释微球颗粒粒径在10～150微米之间。通过该方法制备的缓释微球颗粒中至 少有70％粒径范围分布在90～120微米之间，这使得本发明的缓释微球颗粒在制剂中能够分布均匀，从而 能够更加稳定的发挥药效。

本发明的药物包封率高、载药量大，微球表面光滑圆整，采用优选配方和工艺制备的微球粒度分布均 一。相比于现有技术中的普通乳糖酸阿奇霉素注射剂，本发明通过使用缓释微球技术使乳糖酸阿奇霉素注 射剂在使用后能够延长药效，并且保持较长时间且比较平稳的有效血药浓度，突释效应较小。在使用普通 乳糖酸阿奇霉素注射剂的过程中，由于血药浓度有明显的“峰－谷”现象，波动很大，在血药浓度高时， 可能产生不良反应，如皮肤过敏、腹泻等，严重者可能出现中毒症状。使用本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素 注射剂，可以使血药浓度维持在较平稳的区间内，在保证药效的前提下，可以明显减少上述不良反应的发 生概率，特别是对于老年人、婴幼儿以及其他体弱者。此外，本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂也可以 减少用药次数，对于不便于口服用药的病人和体弱者有很好的帮助作用。

附图说明

图1为实施例1-3的注射剂和普通乳糖酸阿奇霉素注射剂用于Beagle犬的平均血药浓度-时间曲线图。

图2为实施例1-3的注射剂的释放度曲线图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1

称取50g乳糖酸阿奇霉素、115g聚谷氨酸苄酯、35g聚羟丁酸，溶于三氯甲烷，将混合液的固体浓度 控制在35重量％，搅拌加入到以5500RPM速度搅拌的聚乙烯醇水溶液(室温下粘度为40mPa·s)中，持续 搅拌形成O/W乳滴，之后在室温下用800RPM的转速不断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真 空干燥，得粉末状微球，灭菌处理；

将15g甘露醇、8g羧甲基纤维素钠和1g吐温-80用2000mL的无菌水溶解；离心除去不溶物，制得注 射剂的混悬基质；之后将上述灭菌处理后的粉末状微球混悬于所述混悬基质中，并搅拌均匀；将上述含有 微球的混悬液在搅拌下灌装入经过灭菌处理的西林瓶；将灌装后的混悬液进行冷冻干燥，并检测水分含量， 即得到缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂。

实施例2

称取50g乳糖酸阿奇霉素、130g聚谷氨酸苄酯、20g聚羟丁酸，溶于三氯甲烷，将混合液的固体浓度 控制在35重量％，搅拌加入到以5500RPM速度搅拌的聚乙烯醇水溶液(室温下粘度为40mPa·s)中，持续 搅拌形成O/W乳滴，之后在室温下用800RPM的转速不断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真 空干燥，得粉末状微球，灭菌处理；

将15g甘露醇、8g羧甲基纤维素钠和1g吐温-80用2000mL的无菌水溶解；经过滤除去不溶物，制得 注射剂的混悬基质；之后将上述灭菌处理后的粉末状微球混悬于所述混悬基质中，并搅拌均匀；将上述含 有微球的混悬液在搅拌下灌装入经过灭菌处理的西林瓶；将灌装后的混悬液进行冷冻干燥，并检测水分含 量，即得到缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂。

实施例3

称取50g乳糖酸阿奇霉素、100g聚谷氨酸苄酯、50g聚羟丁酸，溶于三氯甲烷，将混合液的固体浓度 控制在35重量％，搅拌加入到以5500RPM速度搅拌的聚乙烯醇水溶液(室温下粘度为40mPa·s)中，持续 搅拌形成O/W乳滴，之后在室温下用800RPM的转速不断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真 空干燥，得粉末状微球，灭菌处理；

将15g甘露醇、8g羧甲基纤维素钠和1g吐温-80用2000mL的无菌水溶解；离心除去不溶物，制得注 射剂的混悬基质；之后将上述灭菌处理后的粉末状微球混悬于所述混悬基质中，并搅拌均匀；将上述含有 微球的混悬液在搅拌下灌装入经过灭菌处理的西林瓶；将灌装后的混悬液进行冷冻干燥，并检测水分含量， 即得到缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂。

实施例4

本发明的制剂在使用时，先用无菌的浓度为0.9％的生理盐水充分混悬，分散均匀后给药。

将实施例1-3的注射剂与普通乳糖酸阿奇霉素注射剂(对比例)进行比较。试验对象为健康的Beagle 犬，随机分组，在注射后采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定不同时刻血浆中阿奇霉素的浓度，绘制血药 浓度-时间曲线，如附图1所示。通过附图1的数据对比可以发现，本发明的注射剂能够延长药效，并且 保持较长时间且比较平稳的有效血药浓度，突释效应较小。相关试验数据如下表所示：

表1 平均血药浓度-时间曲线图

经过测试证实实施例1-3的注射剂具有较高的累积释放度，其变化曲线图如附图2所示。相关试验数 据如下表所示：

表2 平均累积释放度

需要声明的是，本发明的上述实施例仅为本发明的较佳实施例，用于说明本发明的基本原理、主要特 征和进步，本发明实际保护的内容不受以下实施例的限制、实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做 进一步调整，未注明实施条件的通常为常规实验中的条件，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、 等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。