一种手性2-取代基-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法

摘要

本发明公开了手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：(1)酯化反应:将手性β-氨基酸与二氯亚砜和甲醇反应，得到手性β-氨基酸甲酯盐酸盐；(2)迈克尔加成与叔丁氧羰基保护反应：将手性β-氨基酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯发生迈克尔加成反应，再与二碳酸二叔丁酯反应得到手性3-取代-3-（叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨基）丙酸甲酯；(3)内酯缩合、脱羧反应：将手性3-取代-3-（叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨基）丙酸甲酯经分子内酯缩合、水解脱羧得到手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯。本发明提供的合成方法操作简单，收率较高，原料成本低、易得，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种哌啶衍生物的合成方法，具体涉及一种 手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成新方法。

背景技术

哌啶酮是极其重要的哌啶衍生物，是制备多种生物碱和药物的重要合成中间 体。尤其是手性哌啶酮，含有该片段的化合物有很多已被发现具有抗血栓、解痉 挛、抗抑郁、抗心律失常、镇静、降低胆固醇和抗癌活性。但是目前手性2-取代 -4-哌啶酮衍生物的合成方法还很有限，一般可以分为化学拆分法，手性诱导和 不对称催化法，但是都存在一些局限性。化学拆分法往往存在拆分试剂较难筛选， 而且收率不高，原子经济性不高的问题。手性诱导法往往需要试剂量的手性诱导 试剂，成本较高。不对称催化的方法往往需要较稀有昂贵的贵金属催化剂，而且 底物适应性一般较低，不适合工业化生产。

化学拆分法举例：

国际专利申请WO2004/94380公开了用D-DTTA(D-(+)-二对甲基苯甲酰酒 石酸)对外消旋的2-甲基-1-(1-苯基乙基)-4-哌啶酮的拆分，收率39％。

欧洲专利EP1693367公开了Tanabe Seiyaku公司发现用S-乙酰缬氨酸对2- 芳基-4-哌啶酮的甲缩酮拆分可以得到ee97％的手性2-取代哌啶，收率30％。

化学拆分法虽然得到产品的ee较高，但是拆分剂的筛选往往较为困难，不 同的底物一般需要不同的手性拆分试剂，而且收率最多只有50％，原子经济性不 高。

手性试剂诱导法举例：

美国专利US2004/14770公开了氯甲酸甘露醇酯诱导的2-甲基-4-氟苯基溴 化镁对4-甲氧基吡啶的不对称加成反应，以53％收率得到2-芳基-2,3-二氢吡啶 -4(1H)-酮，DE73％。手性试剂诱导法的非对映体选择性不够高，手性试剂用量 较大，有的很难再回收重复利用，成本较高。

不对称催化方法举例：

Shintani Ryo小组曾报道((R)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘)氯化铑催化的2- 甲基-4-氟苯基氯化锌对2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮的不对称加成反应，能够以73％ 的收率得到(R)-2-芳基-4-哌啶酮，ee 97％。(Journal of the American Chemical  Society 2004,126,6240)

Endo Kohei小组发表了溴化亚铜与联萘磷配体形成的配合物催化的二乙基 锌对2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮的不对称加成反应，收率67％，ee 97％。这两个不对 称催化的例子虽然收率尚可，但是都存在手性配体或中心金属昂贵不易得的局 限，不利于工业化生产。(Angewandte Chemie,Interational Edition 2010,49,2410)

手性2-取代-4-哌啶酮衍生物除了上述合成方法之外，还有一种就是手性底 物直接合成法。但是该方法并没有文献报道，归其原因是由于相对应的手性底物 —手性β-氨基酸不易得。本申请人曾于2006年-2008年间申请并公开发明专利申 请号为2008100448949，发明名称为“一种合成β-氨基酸的方法”与发明专利 申请号为2006100211313，发明名称为“一种拆分β-氨基酸的方法”的两项专利， 利用这两项专利公开的方法可以很容易的制备一系列不同取代基的手性β-氨基 酸。不同取代基的手性β-氨基酸经过几步常规的化学反应就可以高收率的转化为 手性2-取代-4-哌啶酮衍生物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种底物适用性高，收率高，所用试剂易得， 成本低廉，适合工业化生产的手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法，所述手性2-取代-4-哌 啶酮-1-羧酸叔丁酯的结构式：

所述合成方法的起始原料β-氨基酸的结构式：

其中：R为C1-C8的烷基或C6-C18的芳基，所述手性2-取代-4-哌啶酮-1- 羧酸叔丁酯合成方法包括以下步骤：

(1)酯化反应:将手性β-氨基酸与二氯亚砜和甲醇反应，得到手性β-氨基酸 甲酯盐酸盐；

(2)迈克尔加成与叔丁氧羰基保护反应：将手性β-氨基酸甲酯盐酸盐与丙烯 酸甲酯发生迈克尔加成反应，再与二碳酸二叔丁酯反应得到手性3-取代-3-(叔 丁氧羰基(3-丙酸甲酯)氨基)丙酸甲酯；

(3)内酯缩合、脱羧反应：将手性3-取代-3-(叔丁氧羰基(3-丙酸甲酯)氨 基)丙酸甲酯经分子内酯缩合、水解脱羧得到手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁 酯。

本合成方法的反应路线如下所示：

所述步骤(1)的具体操作：将手性β-氨基酸溶于甲醇中，然后室温下滴加二 氯亚砜，室温反应至完全，40～50℃浓缩，得到手性β-氨基酸甲酯盐酸盐。

所述步骤(2)的具体操作：将手性β-氨基酸甲酯盐酸盐溶于有机溶剂中，在 三乙胺存在下滴加丙烯酸甲酯，室温反应完全，加入水和碱调pH至7～8，滴加 二碳酸二叔丁酯，室温反应完全得到手性3-取代-3-(叔丁氧羰基(3-丙酸甲酯) 氨基)丙酸甲酯。

所述步骤(3)的具体操作：将手性3-取代-3-(叔丁氧羰基(3-丙酸甲酯)氨 基)丙酸甲酯滴入碱的四氢呋喃溶液，室温反应完全，淬灭，萃取，浓缩，加入 氢氧化钠水溶液加热回流即得手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯。

上述合成方法中，步骤(1)中所述的起始原料手性β-氨基酸可由本申请人所 申请的专利申请号为2008100448949，发明名称为“一种合成β-氨基酸的方法” 与专利申请号为2006100211313，发明名称为“一种拆分β-氨基酸的方法”两项 专利文献公开的合成方法制备而得。

其中，步骤(1)中所述手性β-氨基酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1.2～1.5。

其中，步骤(2)中所述手性β-氨基酸甲酯盐酸盐、三乙胺、丙烯酸甲酯与二 碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.2～1.5：1.2～1.5：1.2～1.5。

其中，步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

其中，步骤(2)中所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠中的一种， 优选为碳酸钾。

其中，步骤(3)中所述手性3-取代-3-(叔丁氧羰基(3-丙酸甲酯)氨基)丙 酸甲酯与碱的摩尔比为1：1.4～1.6。

其中，步骤(3)中所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠或二异丙基氨基锂 中的一种，优选为叔丁醇钾。

其中，步骤(3)中所述的氢氧化钠水溶液的浓度为10％～20％。

本发明有益效果：

本发明以手性β-氨基酸为起始原料，通过酯化、迈克尔加成、保护、缩合、 水解脱羧等5步反应制得手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯。本发明提供的制 备方法底物易得，收率高，操作简单，适用范围广，适合工业化生产，可以成为 合成手性2-取代-4-哌啶酮衍生物的通用方法。

具体实施例

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详 细说明。

实施例1：(R)-2-甲基-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成

合成路线如下：

具体反应步骤操作如下：

(1)将(R)-3-氨基丁酸(70g，0.68mol)溶于甲醇(1.0L)中，冰水浴降 温至T<20℃时，滴加氯化亚砜(97g，0.82mol)，滴毕，自然反应过夜，40-50℃ 浓缩反应液至干得油状物99g，收率95％。H NMR(400MHz,D₂O)δ:3.74-3.62(m, 1H),3.69(s,3H),2.68(d,J＝6.0Hz,2H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H).

(2)将(R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(196g，1.28mol)溶于甲醇(2.0L)， 将三乙胺(194g，1.92mol)溶于MeOH(1.0L)中滴入反应体系。滴毕，将丙烯 酸甲酯(165g，1.92mol)溶于MeOH(1.5L)中室温下滴入反应体系。滴毕，室 温反应过夜。加入4L自来水，加入碳酸钾调体系PH＝7-8，将Boc₂O(334g， 1.54mol)溶于甲醇(300mL)中滴入反应体系，滴毕室温搅拌过夜。减压浓缩 掉甲醇，用MTBE(1L*3)萃取三次，合并有机相，用1N HCl(500mL*2)洗 两次，饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液 浓缩至干得淡黄色油状物255g，收率66％。H NMR(400MHz,CDCl3):3.82-3.62 (m,7H),3.58-3.35(m,2H),2.74-2.39(m,4H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝7.0Hz, 3H).

(3)将叔丁醇钾(100g,0.89mol)溶解于THF(2.0L)。将(R)-3-(叔丁氧 羰基(3-丙酸甲酯)氨基)丁酸甲酯(170g,0.56mol)溶于THF(1.5L)中滴 入上述体系，滴加过程保持体系温度在30℃-35℃。滴毕继续反应至反应结束。 冰盐浴降温至T＜5℃，滴加1N HCl淬灭反应，用MTBE(1.5L*2)萃取两次， 合并有机相，饱和食盐水(1.5L)洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩 至干得到淡黄色油状物。加入氢氧化钠(144g)的水溶液(1.2L)，加热升温至 80℃反应3.5h，自然降温至室温，用MTBE(500mL*3)萃取三次，合并有机 相，饱和食盐水(500mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，冷冻 析晶，过滤，石油醚洗涤，滤饼真空干燥(40℃)得白色固体72g，收率61％， EE 97.5％。H NMR(CDCl3400MHz)δ:4.73-4.68(m,1H),4.24-4.23(m,1H), 3.35-3.29(t,J＝12Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.36-2.24(m,2H), 1.50(s,9H),1.18(d,J＝8.0Hz,3H)。

实施例2：(S)-2-苯基-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成

合成路线如下所示：

具体反应步骤操作如下：

(1)将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸(150g，0.91mol)溶于甲醇(1.5L)中，冰 水浴降温至T<20℃时，滴加氯化亚砜(130g，1.09mol)。滴毕，自然反应过夜。 直接浓缩反应液至干得油状物188g，收率96％。H NMR(400MHz,methanol-d4) δ:8.22(br s,3H),7.46-7.32(m,5H),4.61(t,1H),3.59(s,3H),3.13-3.05(m,2H).

(2)将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(160g，0.74mol)溶于甲醇(1.6 L)，将三乙胺(112g，1.11mol)溶于MeOH(1.0L)中滴入反应体系。滴毕，将 丙烯酸甲酯(95g，1.11mol)溶于MeOH(0.9L)中室温下滴入反应体系。滴毕， 室温反应过夜。加入3.2L自来水，加入碳酸钾调体系PH＝7-8，将Boc₂O(194g， 0.89mol)溶于甲醇(200mL)中滴入反应体系，滴毕室温搅拌过夜。减压浓缩 掉甲醇，用MTBE(1L*3)萃取三次，合并有机相，用1N HCl(500mL*2)洗 两次，饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液 浓缩至干得淡黄色油状物189g，收率70％。H NMR(400MHz,CDCl3):7.39-7.24 (m,5H),4.35-4.22(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.62-3.45(m,2H),2.78- 2.41(m,4H),1.42(s,9H).

(3)将叔丁醇钾(69g,0.61mol)溶解于THF(1.4L)。将(S)-3-(叔丁氧 羰基(3-丙酸甲酯)氨基)-3-苯丙酸甲酯(150g,0.41mol)溶于THF(1.2L)中 滴入上述体系，滴加过程保持体系温度在30℃-35℃。滴毕继续反应至反应结束。 冰盐浴降温至T＜5℃，滴加1N HCl淬灭反应，用MTBE(1.0L*2)萃取两次， 合并有机相，饱和食盐水(1.0L)洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩 至干得到淡黄色油状物。加入氢氧化钠(105g)的水溶液(0.88L)，加热升温 至80℃反应3.5h，自然降温至室温，用MTBE(500mL*3)萃取三次，合并有 机相，饱和食盐水(500mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，冷 冻析晶，过滤，石油醚洗涤，滤饼真空干燥(40℃)得白色固体66g，收率59％， EE 98％。H NMR(CDCl3400MHz)δ:7.38-7.22(m,5H),5.84-5.78(m,1H), 4.29-4.21(m,1H),3.19(t,J＝11.0Hz,1H),2.99(d,J＝15.2Hz,1H),2.86(dd,J＝ 6.8,15.2Hz,1H),2.58-2.49(m,1H),2.37(d,J＝16Hz,1H),1.43(s,9H)。