一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法

摘要

本发明公开一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法。该方法是1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐或1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐直接与哌嗪（或N-乙基哌嗪）反应，再经后处理制得相应的目标产物诺氟沙星（或环丙沙星或恩诺沙星）。本发明反应步骤短，操作方便，投资少，有利于工业化生产；减少一半以上哌嗪（或N-乙基哌嗪）的消耗；路易斯酸催化作用下反应温度低，副产物少，收率高，成本低；避免了大量使用无机酸和无机碱，减少了污染。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及氟喹诺酮类药物的合成方法，具 体地说涉及一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法。

技术背景

喹诺酮是一类化学合成抗菌药物，自问世以来一直发展迅速，由于其 具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交 叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选。喹诺酮类药物已成为当前人 们竞相研发的热点，已有不少文献报道了该类药物的合成方法，但普遍存 在步骤较长、收率不高、三废产生量较大等不足之处，因此人们一直在为 寻求操作更简单、收率更高、工艺更环保的合成方法而不懈努力。下面结 合诺氟沙星、环丙沙星和恩诺沙星作简要介绍。

诺氟沙星(Norfloxacin)，又名氟哌酸，化学名：1-乙基-6-氟-4-氧 代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第3代喹诺酮类抗菌药物，具 有广谱抗菌作用，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆 菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科 细菌具有强大的抗菌作用。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对 青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 由于诺氟沙星具有生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐 药性、副作用小及口服吸收快等特点，临床上被广泛用于治疗敏感菌所致 泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。 结构如下：

环丙沙星(Ciprofloxacin)，又名环丙氟哌酸，化学名称：1-环丙基 -6-氟-7-(1-哌嚎基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。是八十年代德国Bayer 公司研制的新一代喹诺酮类强活性抗菌药，具有广谱、高效、毒副作用小 等特点，尤其对耐多种抗生素的病原菌有特效，是目前理想的抗菌药物之 一，在多国上市，成为世界畅销药。其抗菌作用机理是抑制细菌的DNA旋 转酶，使DNA的复制、转录、修复等受阻，达到抑菌和杀菌的作用。用于 泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠感染、禽霍乱、禽伤寒、骨和关节 感染、皮肤软组织感染、败血症等。结构如下：

恩诺沙星，化学名：1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4- 氧代-3-喹啉羧酸，为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，又名乙基环丙沙星， 恩氟沙星。1996年10月4日获FDA批准，为畜禽和水产专用喹诺酮类抗 菌药物。具有广谱抗菌活性和很强的渗透性，对革兰氏阴性菌有很强的杀 灭作用，对革兰氏阳性菌和支原体也有良好的抗菌作用，口服吸收好，血 药浓度高且稳定，其代谢产物为环丙沙星，仍有强大抗菌作用。能显著降 低死亡率，病畜复原快，生长迅速。杀菌方式直接且独特，直接作用于细 菌的细胞核，抑制细菌DNA旋转酶，导致细菌快速死亡，不易产生耐药性。 结构如下：

喹诺酮类药物的合成，目前主要采用先成环再进行7位取代的方法。 上述诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星具有相同的喹诺酮主环结构，可采用 相同的起始原料来合成。对于喹诺酮主环(环合酯)合成方法，中国专利 2010101608124对Bayer专利US6229017报道的方法进行了改进，解决了 二甲胺副产物的缺点，使二甲胺形成络合物回收并使其在整个主环合成中 循环套用，该工艺收率高，三废排放少，近年来已在多家喹诺酮生产企业 推广应用。诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的合成中最后两步，即环合酯 的水解及哌嗪取代，比较常见的有3种方法：1、采用盐酸、冰乙酸、硫酸 等酸来水解环合酯得到羧酸，再与哌嗪进行取代得到目标产物，不足之处 是需要用到大量的冰乙酸和硫酸做溶剂及试剂，该方法成本高污染大。2、 采用氢氧化钠、氢氧化钾等碱来水解环合酯，再用盐酸、硫酸或冰乙酸调 pH至酸性，再投入最后一步缩哌反应中。该方法虽然可以避免以冰乙酸作 为溶剂，但是在后处理中采用了酸回调pH至酸性生成游离的羧酸，再抽滤 得到羧酸的步骤。在中国专利201210200823X中报道了以左氧氟沙星或氧 氟沙星的环合酯为原料，采用等于或大于环合酯摩尔量的碱，在溶剂中一 锅法合成目标产物。此后中国专利2013106498800对此方法进行了调整， 即采用催化量的碱和N-甲基哌嗪进行水解得到羧酸盐，再升温缩哌一锅法 合成目标产物。调整后的工艺用N-甲基哌嗪增加体系的碱性，减少了碱的 用量，但增加了N-甲基哌嗪的消耗。3、采用复合酶水解环合酯成羧酸后 再缩哌得到目标分子，条件温和，三废排放少，但存在效率低、产率低的 缺点。

现有文献中喹诺酮类药物的合成方法有2种，其一：先合成喹诺酮主 环即环合酯，再水解成羧酸最后缩哌；其二：环合酯先缩哌再水解。本发 明提供了第3种合成方法，即先合成喹诺酮主环羧酸盐(有机盐)，再直接 缩哌得到目标产物，该方法克服了现有技术的不足，适合工业化生产。

发明内容

本发明的一个目的是针对现有技术的不足，提供一种诺氟沙星的制备 方法。

该方法是：在溶剂中，1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐(Ⅰ)与哌嗪在一定温度下发生取代反应，再经后处理制得目标产 物诺氟沙星，合成反应式如下：

式Ⅰ所示M’优选为Na、K、Li、Rb或Cs；

所述的1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)与 哌嗪的摩尔比为1:1～6；

所述的取代反应还可加入催化剂路易斯酸，所述的路易斯酸优选为 AlCl₃、ZnCl₂或SnCl₄；路易斯酸的加入量与1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4- 二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)的摩尔比为0.01～0.6:1；

所述的溶剂优选为醇类溶剂，更优选为乙醇、异丙醇或异戊醇,用量以 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)质量计，每克 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)加入溶剂2～ 20ml；

所述的取代反应的反应温度优选为70～140℃；

诺氟沙星的具体制备方法是在1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢- 喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)中加入哌嗪、路易斯酸、溶剂，控制温度70～140℃, 保温反应8～10小时，待哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶 解于稀盐酸中，经碱调节pH值至7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇 重结晶得诺氟沙星。

所述的1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)的 合成方法如下：2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯在缚酸剂的作用下经与N,N-二甲 氨基丙烯酸酯反应后，与乙胺在有机溶剂中进行胺交换反应制得中间体(Ⅰ -1)，中间体(Ⅰ-1)在无机碱的作用下经环合反应后得1-乙基-6-氟-7- 氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)，合成反应式如下：

所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、缚酸剂、N,N-二甲氨基丙烯酸酯与 乙胺的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2：0.8～1.2，优选为1：1.1：1：1.1； 所述的缚酸剂优选为三正丁胺或三乙胺，所述的N,N-二甲氨基丙烯酸酯优 选为N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基丙烯酸甲酯；

所述的无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢 氧化铷、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾；无机 碱与2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩尔比为1.5～2.5:1；

所述的有机溶剂优选为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜，用量以2,4-二氯 -5-氟苯甲酰氯质量计,每克2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂4～50 ml；

具体方法是：

步骤(1).常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、缚酸剂加入反应瓶， 搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸酯，反应自行放热，冷水降温控制反应温 度40～100℃，待温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束；在反应液中 加入有机溶剂与蒸馏水(体积比2:1)，用盐酸调节pH值至1～2，分液取 有机层，水洗至中性，蒸除剩余水分后转移至另一反应瓶，控制温度保持 在0～20℃下滴加乙胺，并通入CO₂气体，控制反应压力为1～2atm，HPLC 跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N-二甲胺络合物，得中间体(Ⅰ-1)母液 备用；

步骤(1)有机溶剂的加入量以步骤(1)2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯质量 计,每克2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂2～25ml；

步骤(2).在另一反应瓶中加入有机溶剂和无机碱，升温至125～130℃， 搅拌下滴加上述备用中间体(Ⅰ-1)母液，滴加的同时蒸出反应产生的低 沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收有机溶剂至干，得 到1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅰ)；

步骤(2)有机溶剂的加入量以步骤(1)2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯质量 计,每克2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂2～25ml；

本发明的另一个目的是针对现有技术的不足，提供一种环丙沙星的制 备方法。

该方法是：在溶剂中，1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐(Ⅱ)与哌嗪在一定温度下发生取代反应，再经后处理制得目标产 物环丙沙星，合成反应式如下：

式Ⅱ所示M’优选为Na、K、Li、Rb或Cs；

所述的1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ) 与哌嗪的摩尔比为1:1～6；

所述的取代反应还可加入催化剂路易斯酸，所述的路易斯酸优选为 AlCl₃、ZnCl₂或SnCl₄；路易斯酸的加入量与1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代 -1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)的摩尔比为0.01～0.6:1；

所述的溶剂优选为醇类溶剂，更优选为乙醇、异丙醇或异戊醇,用量以 1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)质量计，每 克1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)加入溶剂 2～20ml；

所述的反应温度优选为70～140℃；

环丙沙星的具体制备方法是在1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢 -喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)中加入哌嗪、路易斯酸、溶剂，控制温度70～140 ℃,保温反应8～10小时，待哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再 溶解于稀盐酸中，经碱调节pH值至7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙 醇重结晶得环丙沙星。

所述的1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ) 的合成方法如下：2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯在缚酸剂的作用下经与N,N-二 甲氨基丙烯酸酯反应后，与环丙胺在有机溶剂中进行胺交换反应制得中间 体(Ⅱ-1)，中间体(Ⅱ-1)在无机碱的作用下经环合反应后得1-环丙基 -6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)，合成反应式如下：

所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、缚酸剂、N,N-二甲氨基丙烯酸酯与 环丙胺的摩尔比为1：1～1.5：1～1.2：0.8～1.2，优选为1：1.1：1：1.1； 所述的缚酸剂优选为三正丁胺或三乙胺，所述的N,N-二甲氨基丙烯酸酯优 选为N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基丙烯酸甲酯；

所述的无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢 氧化铷、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾；无机 碱与2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩尔比为1.5～2.5:1；

所述的有机溶剂优选为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜，用量以2,4-二氯 -5-氟苯甲酰氯质量计,每克2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂4～50 ml；

1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)的具体 制备方法是：

步骤(1).常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、缚酸剂加入反应瓶， 搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸酯，反应自行放热，冷水降温控制反应温 度40～100℃，待温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束；在反应液中 加入有机溶剂与蒸馏水，用盐酸调节pH值至1～2，分液取有机层，水洗 至中性，蒸除剩余水分后转移至另一反应瓶，控制温度保持在0～60℃下 滴加环丙胺，并通入CO₂气体，控制反应压力为1～2atm，HPLC跟踪，反应 完全后，蒸馏回收N,N-二甲胺络合物，得中间体(Ⅱ-2)母液备用；

步骤(1)有机溶剂的加入量以步骤(1)2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯质量 计,每克2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂2～25ml；

步骤(2).在另一反应瓶中加入有机溶剂和无机碱，升温至125～130℃， 搅拌下滴加上述步骤(1)制得的中间体(Ⅱ-2)母液，滴加的同时蒸出反应 产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二甲苯至 干，得到1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)；

步骤(2)有机溶剂的加入量以步骤(1)2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯质量 计,每克2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂2～25ml。

本发明的又一个目的是针对现有技术的不足，提供一种恩诺沙星的制 备方法。

该方法是：在溶剂中，1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐(Ⅱ)与N-乙基哌嗪在一定温度下发生取代反应，再经后处理制得 目标产物恩诺沙星，合成反应式如下：

所述的1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ) 与N-乙基哌嗪的摩尔比为1:1～6；

所述的取代反应还可加入催化剂路易斯酸，所述的路易斯酸优选为 AlCl₃、ZnCl₂或SnCl₄；路易斯酸的加入量与1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代 -1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)的摩尔比为0.01～0.6:1；

所述溶剂优选为醇类溶剂，更优选为乙醇、异丙醇或异戊醇,用量以 1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)质量计，每 克1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ)加入溶剂 2～20ml；

所述的反应温度优选为70～140℃；

恩诺沙星的具体制备方法是：

在反应瓶中加入1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸 盐(Ⅱ)、N-乙基哌嗪、路易斯酸、溶剂，控制温度70～140℃,保温反应8～ 10小时，待N-乙基哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀 盐酸中，经碱调节pH值至7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶 得恩诺沙星。

所述的1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐(Ⅱ) 的制备方法如上所述。

本发明的有益效果主要体现在：1)采用喹诺酮主环羧酸盐(有机盐)， 直接缩哌得到目标产物，收率高，原料消耗少，避免了传统方法产生的难 处理的含氨-氮的废水,减少了三废的排放；2)采用氢氧化钠、氢氧化钾等 无机碱作催化剂同时催化环合反应和水解反应，并且反应后所得有机盐(1- 乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐Ⅰ或1-环丙基-6-氟-7- 氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐Ⅱ)直接与哌嗪(或N-乙基哌嗪)发 生取代反应，反应后处理无需加水和碱处理，产物直接从反应体系中析出， 反应溶剂和未反应完的哌嗪(或N-乙基哌嗪)可直接套用，避免了大量使 用无机酸和无机碱，减少一半以上哌嗪(或N-乙基哌嗪)的消耗，亦减少 一半无机盐的形成，减少了污染；3)路易斯酸催化作用下反应温度低，副 产物少，收率高，成本低；4)反应步骤短，操作方便，投资少，有利于工 业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限 于此。

实施例1.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺36g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯100ml与蒸馏 水50ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余 水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加环丙胺11g(0.194mol)，并通 入CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯100ml和氢氧化钠15g(0.375mol)， 升温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同 时蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回 收二甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉 -3-羧酸盐Ⅱ)65g；在上述有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢- 喹啉-3-羧酸盐Ⅱ)中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，AlCl₃固体2g(0.015mol) 和乙醇200ml，控制温度85℃,保温反应8小时，待哌嗪取代完全后，冷却， 过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤 得粗品，经乙醇重结晶得环丙沙星成品45g，以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为 起始原料计，收率77.2﹪。

实施例1中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：1。

实施例2.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺36g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯100ml与蒸馏 水50ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余 水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加环丙胺11g(0.194mol)，并通 入CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯100ml和氢氧化钠15g(0.375mol)，升 温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时 蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收 二甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅱ)65g；在上述有机盐中加入哌嗪15.1g(0.176mol)和乙醇200ml， 控制温度85℃,保温反应8小时，待哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体， 固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙 醇重结晶得环丙沙星成品37.9g，以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料计， 收率65﹪。

实施例2中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：1。

实施例3.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺32.7g(0.176mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 25.2g(0.176mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度40℃左右，待 温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯80ml与蒸 馏水40ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩 余水分后转移至另一反应瓶，控制0℃下滴加环丙胺8g(0.141mol)，并通 入CO₂气体，控制反应压力为1atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯80ml和氢氧化钾14.8g(0.264mol)， 升温至125℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸 出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二 甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅱ)65g；在上述有机盐中加入哌嗪30.2g(0.352mol)，ZnCl₂固体 14.4g(0.106mol)和异戊醇1300ml，控制温度70℃,保温反应10小时，待 哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节 pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得环丙沙星成品41.9g， 以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料计，收率71.9﹪。

实施例3中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：2。

实施例4.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺48.8g(0.264mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 30.3g(0.212mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度100℃左右， 待温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯1000ml 与蒸馏水500ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸 除剩余水分后转移至另一反应瓶，控制60℃下滴加环丙胺12g(0.212mol)， 并通入CO₂气体，控制反应压力为1.5atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏 回收N,N-二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯1000ml和氢氧化锂10.56g(0.44mol)， 升温至130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸 出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二 甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅱ)60.2g；在上述有机盐中加入哌嗪90.8g(1.056mol)，SnCl₄固体 0.52g(0.002mol)和异戊醇120.4ml，控制温度140℃,保温反应8小时， 待哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调 节pH至7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得环丙沙星成品42g， 以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料计，收率72.1﹪。

实施例4中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：6。

实施例5.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺36g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯500ml与蒸馏 水250ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余 水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加环丙胺11g(0.194mol)，并通 入CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯300ml和氢氧化铯56.2(0.375mol)， 升温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同 时蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回 收二甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉 -3-羧酸盐Ⅱ)105g；在上述有机盐中加入N-乙基哌嗪20.1g(0.176mol)， AlCl₃固体3.2g(0.024mol)和乙醇325ml，控制温度85℃,保温反应8小 时，待N-乙基哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸 中，经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得恩诺沙星 成品48.7g，以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料计，收率77.1﹪。

实施例5中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与N-乙基哌嗪的摩尔比为1： 1。

实施例6.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三乙胺 19.7g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯23g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入甲苯500ml与蒸馏水 250ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余水 分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加环丙胺11g(0.194mol)，并通入 CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入甲苯300ml和氢氧化铯56.2(0.375mol)，升 温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时 蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收 甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅱ)105g；在上述有机盐中加入N-乙基哌嗪20.1g(0.176mol)和乙 醇325ml，控制温度85℃,保温反应8小时，待N-乙基哌嗪取代完全后， 冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～7.3，静置、 过滤得粗品，经乙醇重结晶得恩诺沙星成品41.1g，以2,4-二氯-5-氟苯甲 酰氯为起始原料计，收率65﹪。

实施例6中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与N-乙基哌嗪的摩尔比为1： 1。

实施例7.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺32.7g(0.176mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 25.2g(0.176mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度40℃左右，待 温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯80ml与蒸 馏水40ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩 余水分后转移至另一反应瓶，控制0℃下滴加环丙胺10g(0.176mol)，并 通入CO₂气体，控制反应压力为1atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收 N,N-二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯80ml和氢氧化铷26.9g(0.264mol)， 升温至125℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸 出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二 甲苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅱ)84g；在上述有机盐中加入N-乙基哌嗪40.1g(0.352mol)，ZnCl₂固体14.4g(0.106mol)和异戊醇168ml，控制温度70℃,保温反应10小时， 待N-乙基哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中， 经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得恩诺沙星成品 45.4g，以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料计，收率71.8﹪。

实施例7中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与N-乙基哌嗪的摩尔比为1： 2。

实施例8.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺48.7g(0.264mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 30.3g(0.212mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度100℃左右， 待温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯1000ml 与蒸馏水500ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸 除剩余水分后转移至另一反应瓶，控制60℃下滴加环丙胺12g(0.212mol)， 并通入CO₂气体，控制反应压力为1.5atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏 回收N,N-二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯1000ml和碳酸钠46.7g(0.44mol)，升 温至130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸出 反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二甲 苯至干，得到有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸 盐Ⅱ)90g；在上述有机盐中加入N-乙基哌嗪120.4g(1.056mol)，SnCl₄固体0.52g(0.002mol)和异戊醇1800ml，控制温度140℃,保温反应8小 时，待N-乙基哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸 中，经碱调节pH至7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得恩诺 沙星成品45.6g，收率72.2﹪。

实施例8中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与N-乙基哌嗪的摩尔比为1： 6。

实施例9.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺36g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯200ml与蒸馏 水100ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余 水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol)，并通入 CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯200ml和氢氧化钠15g(0.375mol)，升 温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时 蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收 二甲苯至干，得到有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅰ)63g；在上述有机盐中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，AlCl₃固体 2g(0.015mol)和乙醇200ml，控制温度85℃,保温反应8小时，待哌嗪取 代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～ 7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得诺氟沙星成品43.4g，收率77.3 ﹪。

实施例9中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：1。

实施例10.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺36g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯200ml与蒸馏 水100ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余 水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol)，并通入 CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯200ml和氢氧化钠15g(0.375mol)，升 温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时 蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收 二甲苯至干，得到有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅰ)63g；在上述有机盐中加入哌嗪15.1g(0.176mol)和乙醇200ml， 控制温度85℃,保温反应8小时，待哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体， 固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙 醇重结晶得诺氟沙星成品36.6g，收率65.2﹪。

实施例10中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：1。

实施例11.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺32.7g(0.176mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 25.2g(0.176mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度40℃左右，待 温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯1000ml与 蒸馏水500ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除 剩余水分后转移至另一反应瓶，控制0℃下滴加乙胺6.3g(0.141mol)，并 通入CO₂气体，控制反应压力为1atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收 N,N-二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯1000ml和碳酸钾36.4g(0.264mol)， 升温至125℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸 出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二 甲苯至干，得到有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸 盐Ⅰ)78g；在上述有机盐中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，ZnCl₂固体14.4g (0.106mol)和异丙醇1560ml，控制温度70℃,保温反应10小时，待哌嗪 取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～ 7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得诺氟沙星成品39.6g，收率70.5 ﹪。

实施例11中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：1。

实施例12.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁 胺48.7g(0.264mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 30.3g(0.212mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度100℃左右， 待温度稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯80ml与 蒸馏水40ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除 剩余水分后转移至另一反应瓶，控制60℃下滴加乙胺9.5g(0.211mol)， 并通入CO₂气体，控制反应压力为1.5atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏 回收N,N-二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯180ml和碳酸铯143.3(0.44mol)，升 温至130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时蒸出 反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收二甲 苯至干，得到有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐 Ⅰ)180g；在上述有机盐中加入哌嗪90.8g(1.056mol)，SnCl₄固体0.5g (0.0019mol)和异戊醇360ml，控制温度140℃,保温反应8小时，待哌嗪 取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH至 7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得诺氟沙星成品39.2g，收 率69.8﹪。

实施例12中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：6。

实施例13.

步骤(1)常温下，将2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三乙胺 19.7g(0.195mol)加入反应瓶，搅拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯23g (0.178mol)，反应自行放热，冷水降温控制反应温度70℃左右，待温度 稳定后再保温搅拌1小时，反应结束。反应液中加入二甲苯200ml与蒸馏 水100ml，加盐酸调节pH至1～2，分液取有机层，水洗至中性，蒸除剩余 水分后转移至另一反应瓶，控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol)，并通入 CO₂气体，控制反应压力为2atm，HPLC跟踪，反应完全后，蒸馏回收N,N- 二甲胺络合物，得母液备用。

步骤(2)在反应瓶中加入二甲苯200ml和氢氧化钠15g(0.375mol)，升 温至125～130℃，搅拌下将上述制得的母液滴加到反应液中，滴加的同时 蒸出反应产生的低沸物，保温反应，HPLC跟踪至反应完全后，再减压回收 二甲苯至干，得到有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸盐Ⅰ)63g；在上述有机盐中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，AlCl₃固体 2g(0.015mol)和乙醇200ml，控制温度85℃,保温反应8小时，待哌嗪取 代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节pH7.2～ 7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得诺氟沙星成品42.1g，收率75 ﹪。

实施例13中原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯与哌嗪的摩尔比为1：1。

实施例14：

在反应瓶中加入纯的有机盐(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢- 喹啉-3-羧酸钠盐)32.4g(0.111mol)、哌嗪9.6g(0.111mol)，AlCl₃固体 2g(0.015mol)和异戊醇200ml，控制温度140℃,保温反应8小时，待哌 嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节 pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得诺氟沙星成品32.2g， 以有机盐为起始原料计，收率90.9﹪。

实施例14中原料(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸 钠盐)与哌嗪的摩尔比为1：1。

对比例1：

在四口烧瓶中投入1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸 30g(0.111mol)，哌嗪60g(0.697mol)、异戊醇75g、AlCl₃固体1.5g (0.0112mol)，升温至100℃保温12小时，然后加入氢氧化钠4.5g (0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，氢氧化钠4.5g (0.113mol)，0.1g活性炭，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液， 调pH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品诺氟沙星27.6g， 收率77.9﹪。

对比例1中原料(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸) 与哌嗪的摩尔比为1：6.3。

实施例15

在反应瓶中加入纯的有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢 -喹啉-3-羧酸钠盐)33.7g(0.111mol)、哌嗪9.6g(0.111mol)，AlCl₃固体 2g(0.015mol)和异戊醇200ml，控制温度140℃,保温反应8小时，待哌 嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中，经碱调节 pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得环丙沙星成品33.5g， 以有机盐为起始原料计，收率91.2﹪。

实施例15中原料(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸钠盐)与哌嗪的摩尔比为1：1。

对比例2

在四口烧瓶中投入1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧 酸31.2g(0.111mol)，哌嗪60g(0.697mol)、异戊醇75g、AlCl₃固体1.5g (0.0112mol)，升温至100℃保温12小时，然后加入氢氧化钠4.5g (0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，氢氧化钠4.5g (0.113mol)，0.1g活性炭，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液， 调pH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品环丙沙星28.6g， 收率77.8﹪。

对比例2中原料(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧 酸)与哌嗪的摩尔比为1：6.3。

实施例16

在反应瓶中加入纯的有机盐(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢 -喹啉-3-羧酸钠盐)33.7g(0.111mol)、N-乙基哌嗪12.7g(0.111mol)，AlCl₃固体2g(0.015mol)和异戊醇200ml，控制温度140℃,保温反应8小时， 待N-乙基哌嗪取代完全后，冷却，过滤得固体，固体再溶解于稀盐酸中， 经碱调节pH7.2～7.3，静置、过滤得粗品，经乙醇重结晶得恩诺沙星成品 36.6g，以有机盐为起始原料计，收率91.8﹪。

实施例16中原料(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3- 羧酸钠盐)与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：1。

对比例3

在四口烧瓶中投入1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧 酸31.2g(0.111mol)，N-乙基哌嗪79.5g(0.697mol)、异戊醇75g、AlCl₃固体1.5g(0.0112mol)，升温至100℃保温12小时，然后加入氢氧化钠 4.5g(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，氢氧化钠4.5g (0.113mol)，0.1g活性炭，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液， 调pH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品恩诺沙星30.7g， 收率77﹪。

对比例3中原料(1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧 酸)与N-乙基哌嗪的摩尔比为1：6.3。

从上述实施例14～16与对比例1～3比较可知：1.实施例14～16方法 (即本发明方法)减少了约5/6哌嗪(或N-乙基哌嗪)的用量，大大节约了 工业生产中的原料成本；2.对比例2方法(即本发明方法)采用有机盐形 式进行反应，反应后处理无需加水和碱处理，产物直接从反应体系中析出， 反应溶剂和未反应完的哌嗪(或N-乙基哌嗪)可直接套用，为工业生产中原 料的重复利用以及后处理带来的极大的方便；3.实施例14～16方法(即 本发明方法)反应无需再加碱进去，也减少了中和pH时所用的酸的用量， 大大节约了工业生产中的原料成本；4.实施例14～16方法(即本发明方 法)以纯的有机盐为原料计，实施例14～16平均收率为91.3﹪，比对比 例1～3平均收率高13.7﹪。整个反应减少了原料的用量，降低了生产成 本，同时减少了污染物的排放。

上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例， 只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。