一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法

摘要

本发明公开了一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，该方法采用的原料便宜易得、实验操作简捷、总收率较高、适合工业化生产。

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)的侧链的新的合成方法。 

背景技术：

替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化学名称为(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氢噻唑啉-2-基)-吖丁啶-3-基巯基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-烯-2-羧酸酯，为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月在日本厚生省获得批准，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名为Orapenem，临床适用症为儿童感染的肺炎，中耳炎和鼻窦炎等。同时该品已完成成人的II期临床实验，并取得相当好的实验结果，正在进行成人的III期临床实验。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离出的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射类的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。 

替比培南匹伏酯是由替比培南匹伏酯侧链(化合物I，与培南类母核相接，然后经过一系列反应获得。替比培南匹伏酯侧链的合成是整个合成路线中的难点和重点。关于替比培南匹伏酯侧链的合成目前主要有以下几类方法： 

方法一：Hayashi K etal，Heterocycles，2002，56(3)，433-442 

该方法以烯丙胺(化合物1)为起始原料，先与溴素发生加成反应得到化合物2；化合物2接着在丁基锂存在下，发生关环反应得到化合物3；化合物3在硫代乙酸的作用下发生开环 反应得到化合物4；化合物4经盐酸水解得到化合物5；化合物5与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到化合物I，即替比培南匹伏酯的侧链。该路线存在的问题是中间体的分离需要采用柱色谱分离，而且反应过程中需要使用大量的丁基锂，该原料价格相对较高，操作也不方便，因此不适合工业化生产。 

方法二：Isoda T etal，Chem Pharm Bull，2006，54(10)，1408-1411 

方法三：Isoda T etal，Heterocycles，2006，68(9)，1821-1824 

方法二和方法三都是由苄胺和环氧氯丙烷作为起始原料，经过一系列反应得到化合物12；方法二再用化合物12经过与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应，然后再经过双氧水氧化和三苯基磷还原两步反应得到化合物I；方法三是用化合物12与氯乙基异氰酸酯反应合成噻唑啉环得到化合物13，化合物13再与苄硫醇和甲醇钠反应，最后经过盐酸酸化得到化合物I。这两个方法反应步骤都比较长，总收率较低。 

方法四：Abe.T etal，US 5534510 

方法五：Abe.T etal，EP0632039 

方法四和方法五都是以2-甲硫基噻唑啉和3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(化合物14)为起始原料，经过偶联反应得到化合物15，所不同的是方法四直接由化合物15与硫代乙酸发生Mitsunobu反应得到化合物16，而方法五则是由化合物15与甲基磺酰氯反应得到化合物17，接着与硫代乙酸钾反应得到化合物16，最后经过碱水解和酸化得到化合物I。这两个方法虽然看似路线比较短，但是起始原料2-甲硫基噻唑啉和3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(化合物14)价格都比较昂贵，因此不具备价格优势；如果自己制备，反应步骤比较长，而且在制备3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐时有步反应需要的氢气压力较高，一方面危险系数增大，另一方面一些工厂也不具备反应条件。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条成本低、原料易得、便于工业化的替比培南匹伏酯侧链的制备方法，具体反应方程式如下： 

其合成方案，优选步骤如下： 

反应瓶中加入乙醇和苯甲醛，搅拌下，加入氨水，搅拌15分钟后，滴加坏氧氯丙烷，控制温度低于40℃，滴加完毕，在35-40℃反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入甲苯，搅拌下，控温35-40℃，滴加6N的盐酸，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即化合物II；反应瓶中加入化合物II、Boc₂O和甲醇，搅拌下，加入碳酸氢钠的水溶液，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入石油醚冷冻结晶，过滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体，即化合物III；反应瓶中加入化合物III和二氯甲烷，搅拌下加入三乙 胺和二甲氨基吡啶，冷却至0-5℃，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反应结束后，过滤，滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体，即化合物IV；反应瓶中加入化合物IV、硫代乙酸钾和N，N-二甲基甲酰胺，升温100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物，即化合物V粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物V粗品和甲基叔丁基醚，冷却至5℃，搅拌，通入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到的白色固体再用甲醇和丙酮混合溶剂重结晶，得到白色粉末，即化合物VI；反应瓶中加入化合物VI、碳酸氢钠和乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色油状物，即化合物VII，无需进一步纯化，可直接下一步反应；反应瓶中加入乙醇胺、二硫化碳和氢氧化钾水溶液，100℃搅拌反应16小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到无色固体，即化合物VIII；反应瓶中加入化合物VIII、溴乙烷、甲苯、苄基三乙基氯化铵和氢氧化钠水溶液，50℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物减压分馏，得到无色油状物，即化合物IX；反应瓶中加入化合物VII、化合物IX、无水碳酸钾和无水乙醇，回流反应过夜，过滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，接着用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物X，无需进一步纯化，可直接投入下步反应；反应瓶中加入化合物X和甲醇，搅拌，冷却至5℃，加入甲醇钠，在该温度下搅拌反应1小时至原料消失，浓缩反应液至干，残余物加入二氯甲烷溶解，控温小于10℃，然后通入干燥的氯化氢气体至pH＝1，在该温度下继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，最后用甲醇和丙酮重结晶，得到白色固体，即化合物I。 

其中所述的苯甲醛和坏氧氯丙烷的摩尔比优选为1.10∶1.00-1.00∶1.00，氨水和环氧氯丙烷的摩尔比优选为2.00∶1.00-1.20∶1.00，盐酸和环氧氯丙烷的摩尔比优选为2.00∶1.00-1.20∶1.00；化合物II与Boc₂O的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.50，化合物II与碳酸氢钠的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.50；化合物III与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.20，化合物III与三乙胺的摩尔比优选为1.00∶1.05-1.00∶1.50，化合物III与二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1.00∶0.10-1.00∶0.05；化合物IV与硫代乙酸钾的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶2.00；化合物VI与碳酸氢钠的摩尔比优选为1.00∶1.50-1.00∶3.00；二硫化碳与乙醇胺的摩尔比优选为3.00∶1.00-10.00∶1.00，乙醇胺与氢氧化钾的摩 尔比优选为1.00∶3.00-1.00∶10.00；化合物VIII与溴乙烷的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.20，化合物VIII与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.20，化合物VIII与苄基三乙基氯化铵的摩尔比优选为1.00∶0.10-1.00∶0.05；化合物IX与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.20；化合物X与甲醇钠的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.20。 

本发明与现有技术相比，其优势在于： 

1.所用的原料便宜易得、对于环境污染小； 

2.反应后处理方便，便于工业化生产； 

3.总收率高，降低了成本； 

4.合成N-杂环丁烷衍生物时使用的路线避开了传统方法中需要高压脱除苄基的缺陷，操作安全性高。 

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体反应式，进一步阐述本发明。 

化合物II的合成： 

反应瓶中加入1200毫升乙醇和111.3克苯甲醛(1.05mol)，搅拌下，加入110毫升25％氨水(1.60mol)，搅拌15分钟后，滴加92克环氧氯丙烷(1.00mol)，控制温度低于40℃，滴加完毕，在35-40℃反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入800毫升甲苯，搅拌下，控温35-40℃，滴加270毫升6N的盐酸(1.62mol)，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到108.1克白色固体，即化合物II；熔点：127-130℃，摩尔收率：74.04％(以环氧氯丙烷计算)。 

化合物III的合成： 

反应瓶中加入116.8克化合物II(0.80mol)、191.8克Boc₂O(0.88mol)和1500毫升甲醇，搅拌下，加入溶有80.6克碳酸氢钠(0.96mol)的水溶液1200毫升，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用2000毫升二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到174.3克油状物，向该油状物中加入1200毫升石油醚冷冻结晶，过滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体161.7克，即化合物III；熔点48-51℃，摩尔收率：96.71％(以化合物II计算)。 

¹HNMR(CDCl₃400MHz)δ5.15-5.09(b，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.76-3.73(b，1H)，3.60-3.51(m，2H)，3.42-3.39(m，1H)，3.24-3.20(m，1H)，1.45(s，9H)。 

化合物IV的合成： 

反应瓶中加入104.5克化合物III(0.50mol)和1500毫升二氯甲烷，搅拌下加入60.6克三乙胺(0.60mol)和6.1克二甲氨基吡啶(0.05mol)，冷却至0-5℃，分批加入100克对甲苯磺酰氯(0.52mol)，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反应结束后，过滤，滤液依次用300毫升1N稀盐酸、500毫升饱和碳酸氢钠水溶液和500毫升水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到残余物189.2克用900毫升甲醇重结晶，得到类白色固体159.3克，即化合物IV；摩尔收率：87.53％(以化合物III计算)。 

¹HNMR(CDCl₃400MHz)δ7.82-7.79(dd，2H)，7.41-7.38(dd，2H)，5.73-5.69( m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.23-3.19(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.35(s，3H)，1.45(s，9H)。 

化合物V的合成： 

反应瓶中加入182克化合物IV(0.50mol)、85.5克硫代乙酸钾(0.75mol)和600毫升N，N-二甲基甲酰胺，升温100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到3000毫升冰水中，用体积比为1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂1200毫升萃取，有机层再用1000毫升水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到133.2克棕色油状物，即化合物V粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应； 

化合物VI的合成： 

反应瓶中加入上步得到的133.2克化合物V粗品和1000毫升甲基叔丁基醚，冷却至5℃，搅拌，通入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到的99.8克白色固体再用300毫升甲醇和1500毫升丙酮混合溶剂重结晶，得到80.1克白色粉末，即化合物VI；两步摩尔总收率：78.53％(以化合物IV计算)。 

化合物VII的合成： 

反应瓶中加入102克化合物VI(0.50mol)、84克碳酸氢钠(1.00mol)和800毫升乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到59.7克浅黄色油状物，即化合物VII，无需进一步纯化，可直接下一步反应； 

化合物VIII的合成： 

反应瓶中加入122克乙醇胺(2.00mol)、456克二硫化碳(6.00mol)和溶有336克氢氧化钾(6.00mol)的1500毫升水溶液，100℃搅拌反应16小时，冷却至室温，用2500毫升二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用1800毫升水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到217.2克残余物用400毫升乙酸乙酯和1200毫升石油醚重结晶，得到无色固体161.3克，即化合物VIII；摩尔收率：67.78％(以乙醇胺计算)。 

化合物IX的合成： 

反应瓶中加入119克化合物VIII(1.00mol)、109克溴乙烷(1.00mol)、1200毫升甲苯、11.4克苄基三乙基氯化铵(0.05mol)和溶有44克氢氧化钠(1.10mol)水溶液1100毫升，50℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用800毫升甲苯萃取，合并甲苯层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物减压分馏，得到无色油状物，即96.1克化合物IX；摩尔收率：65.37％(以化合物VIII计算)。 

¹HNMR(CDCl₃400MHz)δ3.34-3.30(m，2H)，3.13-3.10(m，2H)，2.17-2.13(q， 2H)，1.34-1.30(t，3H)。 

化合物X的合成： 

反应瓶中加入得到的59.7克化合物VII粗品、66.2克化合物IX(0.45mol)、68.3克无水碳酸钾(0.49mol)和800毫升无水乙醇，回流反应过夜，过滤，浓缩滤液，残余物用1200毫升乙酸乙酯溶解，接着用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到95.4克黄色油状物，即化合物X，无需进一步纯化，可直接投入下步反应； 

化合物I的合成： 

反应瓶中加入上步得到的95.4克化合物X粗品和500毫升甲醇，搅拌，冷却至5℃，加入27克甲醇钠(0.50mol)，在该温度下搅拌反应1小时至原料消失，浓缩反应液至干，残余物加入600毫升二氯甲烷溶解，控温小于10℃，然后通入干燥的氯化氢气体至pH＝1，在该温度下继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用200毫升二氯甲烷洗涤，干燥，最后用150毫升甲醇和450毫升丙酮重结晶，得到73.2克白色固体，即化合物I，HPLC含量：99.47％(面积归一法)。 

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。