替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法

摘要

本发明公开了替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，它是以丁二酸酐经醇解得丁二酸单甲酯，丁二酸单甲酯酰氯化反应得化合物丁二酸单甲酯酰氯与邻二氟苯经傅克反应得化合物4-酮-4-（3,4-二氟苯基）丁酸甲酯（Ⅳ），化合物IV再经不对称还原反应、环合反应、Hoffman降解得产物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。该合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反应条件温和、操作安全简便、对环境污染小，且采用该方法制备替格瑞洛关键中间体后处理简单方便，有利于大规模化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替格瑞 洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡雷格)是由阿斯利康公开研发的一种新型的、具有选 择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP 引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和 2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美 国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA) 批准在我国上市，中文商品名为倍林达。

由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格 雷”更换为“替格瑞洛”。替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基) 环戊烷-1,2-二醇。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物Ⅷ)是替格瑞洛制备过程中的关键中间 体，现有技术关于该化合物的合成有以下记载：

1.WO2008018822A1报道了该化合物的合成，该路线以邻二氟苯和氯乙酰氯为原料，经 傅克反应、不对称还原反应、环合反应、水解反应，Hoffman降解得到(1R,2S)-2-(2,3-二 氟苯基)环丙胺，合成路线为：

2.EP2589587A1报道的合成路线为以邻二氟苯和氯丙酰氯为原料，经傅克反应、取代反 应、不对称还原反应、环合反应、还原反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，合成路 线为：

3.WO201101718是以3,4-二氟苯甲醛为起始原料，经过羟醛缩合、酰氯化、环化、Hoffman 降解等反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，合成路线为：

4.WO2012001531A2是以3,4-二氟苯甲醛为起始原料，经过Witting反应、重氮化合物 环合反应、Hoffman降解等反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，合成路线为：

5.CN103508899A是以邻二氟苯和氯丙酰氯为原料，经傅克反应、不对称还原反应、氰 化反应、环合反应、Hoffman降解等反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，合成路线 为：

6.WO2013124280A1是以邻二氟苯和丁二酸酐为原料，经傅克反应、酯化反应、还原反 应、环合反应、Hoffman降解等反应得到(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺，合成路线为：

上述关于(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物Ⅷ)的报道存在以下问题： WO2008018822A1、EP2589587A1的合成方法都存在收率较低、不易纯化的缺点；WO201101718、 WO2012001531A2的合成方法成本高，产率的收率较低；CN103508899A公开的合成路线使用了 氰化钠，不利于操作人员的健康和生态环境；WO2013124280A1在合成中使用了大量的邻二氟 苯和三氯化铝，存在成本高、不环保的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二 氟苯基)环丙胺的制备方法，该合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反应条件温和、操 作安全简便、对环境污染小，且采用该方法制备替格瑞洛关键中间体后处理简单方便，有利 于大规模化生产。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基) 环丙胺(Ⅷ)的制备方法，该方法包括如下步骤：丁二酸酐(Ⅰ)通过醇解反应得到化合物 丁二酸单甲酯(Ⅱ)；所述化合物(Ⅱ)通过酰氯化反应后得化合物丁二酸单甲酯酰氯(Ⅲ)； 所述化合物(Ⅲ)与邻二氟苯经傅克反应得化合物4-酮-4-(3,4-二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)； 所述化合物(Ⅳ)在还原剂硼酸二甲硫醚的作用下生成化合物(1S)-4-羟基-4-(3,4-二氟苯 基)丁酸甲酯(Ⅴ)；所述化合物(Ⅴ)与三丁基磷、偶氮二羧酸二异丙酯发生环合反应生 成化合物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙甲酸甲酯(Ⅵ)；所述化合物(Ⅵ)与氨水反应 合成化合物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙甲酰胺(VII)；所述化合物(VII)经Hoffman 降解反应得替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)；

合成路线如下：

进一步地，所述醇解反应中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。

进一步地，所述丁二酸酐(Ⅰ)与邻二氟苯的投料摩尔比为1:0.31～0.95。

进一步地，所述酰氯化反应的溶剂为二氯甲烷，氯酰剂为二氯亚砜，且化合物丁二酸单 甲酯(Ⅱ)与二氯亚砜的投料摩尔比1:1.1。

进一步地，所述傅克反应的催化剂为三氯化铝，且邻二氟苯与三氯化铝的投料摩尔比为 1:1.1。

进一步地，所述醇解反应的温度为64～119℃，反应时间为3～4h。

进一步地，所述酰氯化反应的温度为38～42℃，反应时间为5～7h。

进一步地，所述傅克反应的温度为22～28℃，反应时间为18～22h。

通过实验对醇解反应中的醇进行了筛选，实验结果为甲醇最优，丁二酸单甲酯的产率大 于98％，乙醇为83％，异丙醇为67％，正丁醇为34％。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明的合成方法，减少了邻二氟苯用量，专利WO2013124280A1公开的邻二氟苯与 丁二酸酐的摩尔比为3:1，而本发明邻二氟苯与丁二酸酐的摩尔比例为0.31～0.95:1；减少 了三氯化铝的用量，专利WO2013124280A1公开的丁二酸酐与三氯化铝的摩尔比为3:1，而本 发明丁二酸酐与三氯化铝的摩尔比例为1:0.34～1.05；由于减少了邻二氟苯、三氯化铝的用 量，因此降低了成本，减少了污染，同时提高了化合物Ⅳ的产率，实验结果表明可提高20％。

2.本发明合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反应条件温和、操作安全简便、对 环境污染小，且采用该方法制备替格瑞洛关键中间体后处理简单方便，有利于大规模化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。

替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)的制备方法

丁二酸酐(Ⅰ)通过醇解反应得到化合物丁二酸单甲酯(Ⅱ)；所述化合物(Ⅱ)通过 酰氯化反应后得化合物丁二酸单甲酯酰氯(Ⅲ)；所述化合物(Ⅲ)与邻二氟苯经傅克反应 得化合物4-酮-4-(3,4-二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)；所述化合物(Ⅳ)在还原剂硼酸二甲 硫醚的作用下生成化合物(1S)-4-羟基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸甲酯(Ⅴ)；所述化合物(Ⅴ) 与三丁基磷、偶氮二羧酸二异丙酯发生环合反应生成化合物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环 丙甲酸甲酯(Ⅵ)；所述化合物(Ⅵ)与氨水反应合成化合物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基) 环丙甲酰胺(VII)；所述化合物(VII)经Hoffman降解反应得替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3- 二氟苯基)环丙胺(Ⅷ)；

合成路线如下：

实施例1：

取化合物Ⅰ丁二酸酐(100g，1mol)和乙醇(200ml)加入反应瓶中，80～82℃回流反应 3小时，反应完全；浓缩乙醇醇得化合物Ⅱ(121g，收率：83％)。

将化合物Ⅱ(116.8g，0.8mol)、二氯甲烷(300ml)及二氯亚砜(104g，0.88mol)加 入反应瓶中，N₂保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.8g)，38℃升温回流搅拌反应5小时，反应 完全，浓缩二氯甲烷的得化合物Ⅲ(124g，收率：95％)。

将三氯化铝(102g，0.77mol)及二氯甲烷(400ml)加入反应瓶中，氮气保护下降温至 0～5℃，滴加化合物Ⅲ(114.8g，0.7mol)和邻二氟苯(80g，0.7mol)混合液，全程温度小 于10℃，滴毕，保温搅拌6小时后自然升至22℃反应18小时；反应完毕，将反应液缓慢倒 入400g碎冰中，搅拌，分出二氯甲烷相，二氯甲烷相和80ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30min， 分出二氯甲烷相，再用100ml水洗，干燥，浓缩得化合物Ⅳ(153g，收率：90.3％)。

室温搅拌下，将硼酸三异丙酯(7.9g，0.041mol)加到左旋二苯基脯氨醇(7.6g，0.030mol) 的甲苯(200ml)混悬溶液中。该混合液在38～43℃搅拌1.5小时；滴加硼酸二甲硫醚(10ml/L， 37g)，全程温度保持在40～45℃，滴毕，35～40℃搅拌1小时。将化合物Ⅳ(145g，0.6mol) 的甲苯(350ml)溶液分批加入上述混合液中，全程保持温度34～41℃，加毕，保温反应至 完全。将反应液降温至10℃以下，滴加甲醇(120ml)淬灭反应，保持温度小于20℃，滴毕， 搅拌40分钟。反应液减压浓缩至350ml，并重新加入甲苯(200ml)，用10％的醋酸水溶液(180*3) 洗涤3次，再用饱和食盐水(100ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物V(140g， 收率：96％)。

将偶氮二甲酸二异丙酯(111g，0.55mol)滴加至三丁基磷(111g，0.55mol)的二氯甲 烷(1800ml)混合液中，全程温度保持在-5～0℃，滴毕，保温搅拌30分钟。化合物V(122g， 0.5mol)分批加入上述混合液中，全程保持温度-5～0℃，加毕，自然回至室温反应至完全。 反应液倒入冰水(1000ml)中，搅拌10分钟，分出有机相，有机相用1N.HCl(180ml)洗涤， 再用饱和食盐水(200ml)洗涤，硫酸镁(50g)干燥，过滤浓缩得化合物VI(89g，收率： 79％)。

化合物VI(68g，0.3mol)加入氨水(300ml)和甲醇(300ml)的混合液中，加热至50～ 55℃反应至完全，浓缩至300ml，加入乙酸乙酯(200ml)，分出水相，有机相用水(60ml) 洗涤，再用饱和食盐水(60ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物VII(53g， 收率：89％)。

将甲醇(100ml)加入氢氧化钠水溶液(300g，30％)中，搅拌下加入次氯酸钠水溶液(180g， 26％)，降至10～20℃加入化合物VII(50g，0.25mol)，保温反应1小时后升温至60～65 ℃直至反应完全。反应完全，降至室温，用二氯甲烷(300ml)萃取，二氯甲烷相分别用水(50ml) 和饱和食盐水(100ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物VIII(26g，收率： 63％)。

实施例2：

取化合物Ⅰ丁二酸酐(100g，1mol)和异丙醇(250ml)加入反应瓶中，82～85℃加热回 流反应4小时，反应完全；浓缩异丙醇得化合物Ⅱ(107g，收率：67％)。

将化合物Ⅱ(96g，0.6mol)、二氯甲烷(200ml)及二氯亚砜(79g，0.66mol)加入反 应瓶中，N₂保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.6g)，升温至42℃回流搅拌反应7小时，反应 完全，浓缩二氯甲烷的得化合物Ⅲ(102g，收率：95.5％)。

将三氯化铝(74g，0.55mol)及二氯甲烷(250ml)加入反应瓶中，氮气保护下降温至0～ 5℃，滴加化合物Ⅲ(89g，0.5mol)和邻二氟苯(57g，0.5mol)混合液，全程温度小于10 ℃，滴毕，保温搅拌6小时后自然升至28℃反应22小时；反应完毕，将反应液缓慢倒入200g 碎冰中，搅拌，分出二氯甲烷相，二氯甲烷相和50ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30min，分出 二氯甲烷相，再用80ml水洗，干燥，浓缩得化合物Ⅳ(120g，收率：94.3％)。

室温搅拌下，将硼酸三异丙酯(5.3g，0.027mol)加到左旋二苯基脯氨醇(5.1g，0.020mol) 的甲苯(150ml)混悬溶液中。该混合液在38～43℃搅拌1.5小时；滴加硼酸二甲硫醚(10ml/L， 25g)，全程温度保持在40～45℃，滴毕，35—40℃搅拌1小时。将化合物Ⅳ(102g，0.4mol) 的甲苯(250ml)溶液分批加入上述混合液中，全程保持温度34～41℃，加毕，保温反应至 完全。将反应液降温至10℃以下，滴加甲醇(100ml)淬灭反应，保持温度小于20℃，滴毕， 搅拌40分钟。反应液减压浓缩至250ml，并重新加入甲苯(160ml)，用10％的醋酸水溶液(100*3) 洗涤3次，再用饱和食盐水(80ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物V(98g， 收率：95.6％)。

将偶氮二甲酸二异丙酯(56g，0.275mol)滴加至三丁基磷(56g，0.275mol)的二氯甲 烷(1000ml)混合液中，全程温度保持在-5～0℃，滴毕，保温搅拌30分钟。化合物V(65g， 0.25mol)分批加入上述混合液中，全程保持温度-5～0℃，加毕，自然回至室温反应至完全。 反应液倒入冰水(800ml)中，搅拌10分钟，分出有机相，有机相用1N.HCl(100ml)洗涤， 再用饱和食盐水(100ml)洗涤，硫酸镁(40g)干燥，过滤浓缩得化合物VI(44g，收率： 73％)。

化合物VI(36g，0.15mol)加入氨水(100ml)和甲醇(100ml)的混合液中，加热至50～ 55℃反应至完全，浓缩至300ml，加入乙酸乙酯(100ml)，分出水相，有机相用水(30ml) 洗涤，再用饱和食盐水(40ml)洗涤，硫酸镁(10g)干燥，过滤浓缩得化合物VII(27g， 收率：91％)。

将甲醇(100ml)加入氢氧化钠水溶液(150g，30％)中，搅拌下加入次氯酸钠水溶液(90g， 26％)，降至10～20℃加入化合物VII(25g，0.125mol)，保温反应1小时后升温至60～65 ℃直至反应完全。反应完全，降至室温，用二氯甲烷(100ml)萃取，二氯甲烷相分别用水(30ml) 和饱和食盐水(50ml)洗涤，硫酸镁(10g)干燥，过滤浓缩得化合物VIII(14g，收率：66％)。

实施例3：

取化合物Ⅰ丁二酸酐(100g，1mol)和正丁醇(300ml)加入反应瓶中，119～112℃加热 回流反应3.4小时，反应完全；浓缩正丁醇得化合物Ⅱ(59g，收率：34％)。

将化合物Ⅱ(53g，0.3mol)、二氯甲烷(200ml)及二氯亚砜(39g，0.33mol)加入反 应瓶中，N₂保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.4g)，升温至42℃回流搅拌反应6小时，反应 完全，浓缩二氯甲烷的得化合物Ⅲ(52g，收率：91％)。

将三氯化铝(30g，0.22mol)及二氯甲烷(100ml)加入反应瓶中，氮气保护下降温至0～ 5℃，滴加化合物Ⅲ(38g，0.2mol)和邻二氟苯(23g，0.2mol)混合液，全程温度小于10 ℃，滴毕，保温搅拌6小时后自然升至28℃反应20小时；反应完毕，将反应液缓慢倒入50g 碎冰中，搅拌，分出二氯甲烷相，二氯甲烷相和20ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30min，分出 二氯甲烷相，再用20ml水洗，干燥，浓缩得化合物Ⅳ(50g，收率：93％)。

室温搅拌下，将硼酸三异丙酯(2.23g，0.012mol)加到左旋二苯基脯氨醇(2.2g， 0.0085mol)的甲苯(80ml)混悬溶液中。该混合液在38～43℃搅拌1.5小时；滴加硼酸二 甲硫醚(10ml/L，11g)，全程温度保持在40～45℃，滴毕，35～40℃搅拌1小时。将化合 物Ⅳ(46g，0.17mol)的甲苯(80ml)溶液分批加入上述混合液中，全程保持温度34～41℃， 加毕，保温反应至完全。将反应液降温至10℃以下，滴加甲醇(30ml)淬灭反应，保持温度 小于20℃，滴毕，搅拌40分钟。反应液减压浓缩至100ml，并重新加入甲苯(100ml)，用 10％的醋酸水溶液(40*3)洗涤3次，再用饱和食盐水(40ml)洗涤，硫酸镁(10g)干燥， 过滤浓缩得化合物V(45g，收率：98％)。

将偶氮二甲酸二异丙酯(27g，0.13mol)滴加至三丁基磷(27g，0.13mol)的二氯甲烷 (500ml)混合液中，全程温度保持在-5～0℃，滴毕，保温搅拌30分钟。化合物V(32g，0.12mol) 分批加入上述混合液中，全程保持温度-5～0℃，加毕，自然回至室温反应至完全。反应液倒 入冰水(200ml)中，搅拌10分钟，分出有机相，有机相用1N.HCl(50ml)洗涤，再用饱和 食盐水(40ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物VI(24g，收率：7％)。

化合物VI(20.5g，0.08mol)加入氨水(100ml)和甲醇(80ml)的混合液中，加热至 50～55℃反应至完全，浓缩至100ml，加入乙酸乙酯(100ml)，分出水相，有机相用水(30ml) 洗涤，再用饱和食盐水(40ml)洗涤，硫酸镁(10g)干燥，过滤浓缩得化合物VII(14g， 收率：89％)。

将甲醇(100ml)加入氢氧化钠水溶液(70g，30％)中，搅拌下加入次氯酸钠水溶液(45g， 26％)，降至10～20℃加入化合物VII(12.5g，0.063mol)，保温反应1小时后升温至60—65 ℃直至反应完全。反应完全，降至室温，用二氯甲烷(100ml)萃取，二氯甲烷相分别用水(40ml) 和饱和食盐水(50ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物VIII(7.1g，收率： 67％)。

实施例4：

取化合物Ⅰ丁二酸酐(100g，1mol)和甲醇(200ml)加入反应瓶中，64～68℃加热回流 反应3.8小时，反应完全；浓缩甲醇得化合物Ⅱ(130g，收率：98.5％)。

将化合物Ⅱ(118.8g，0.9mol)、二氯甲烷(300ml)及二氯亚砜(119g，1mol)加入反 应瓶中，N₂保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(1g)，升温至40℃回流搅拌反应6.2小时，反应 完全，浓缩二氯甲烷的得化合物Ⅲ(130g，收率：96.5％)。

将三氯化铝(111.72g，0.88mol)及二氯甲烷(500ml)加入反应瓶中，氮气保护下降温 至0～5℃，滴加化合物Ⅲ(120g，0.8mol)和邻二氟苯(91.2g，0.8mol)混合液，全程温 度小于10℃，滴毕，保温搅拌6小时后自然升至26℃反应19小时；反应完毕，将反应液缓 慢倒入500g碎冰中，搅拌，分出二氯甲烷相，二氯甲烷相和100ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌 30min，分出二氯甲烷相，再用100ml水洗，干燥，浓缩得化合物Ⅳ(176g，收率：96.3％)。

室温搅拌下，将硼酸三异丙酯(9.1g，0.048mol)加到左旋二苯基脯氨醇(8.7g，0.034mol) 的甲苯(200ml)混悬溶液中。该混合液在38～43℃搅拌1.5小时；滴加硼酸二甲硫醚(10ml/L， 42g)，全程温度保持在40～45℃，滴毕，35～40℃搅拌1小时。将化合物Ⅳ(157g，0.69mol) 的甲苯(350ml)溶液分批加入上述混合液中，全程保持温度34～41℃，加毕，保温反应至 完全。将反应液降温至10℃以下，滴加甲醇(120ml)淬灭反应，保持温度小于20℃，滴毕， 搅拌40分钟。反应液减压浓缩至350ml，并重新加入甲苯(300ml)，用10％的醋酸水溶液(200*3) 洗涤3次，再用饱和食盐水(100ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物V(155g， 收率：98％)。

将偶氮二甲酸二异丙酯(133g，0.66mol)滴加至三丁基磷(133g，0.66mol)的二氯甲 烷(2000ml)混合液中，全程温度保持在-5～0℃，滴毕，保温搅拌30分钟。化合物V(138g， 0.6mol)分批加入上述混合液中，全程保持温度-5～0℃，加毕，自然回至室温反应至完全。 反应液倒入冰水(1000ml)中，搅拌10分钟，分出有机相，有机相用1N.HCl(200ml)洗涤， 再用饱和食盐水(200ml)洗涤，硫酸镁(50g)干燥，过滤浓缩得化合物VI(104g，收率： 81％)。

化合物VI(85g，0.4mol)加入氨水(300ml)和甲醇(300ml)的混合液中，加热至50～ 55℃反应至完全，浓缩至300ml，加入乙酸乙酯(300ml)，分出水相，有机相用水(100ml) 洗涤，再用饱和食盐水(100ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物VII(72g， 收率：91％)。

将甲醇(100ml)加入氢氧化钠水溶液(300g，30％)中，搅拌下加入次氯酸钠水溶液(180g， 26％)，降至10～20℃加入化合物VII(50g，0.25mol)，保温反应1小时后升温至60～65 ℃直至反应完全。反应完全，降至室温，用二氯甲烷(300ml)萃取，二氯甲烷相分别用水(50ml) 和饱和食盐水(100ml)洗涤，硫酸镁(20g)干燥，过滤浓缩得化合物VIII(27g，收率： 64％)。