一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及合成方法

摘要

本发明公开了一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及其合成方法，其结构式如下所示：，其合成方法即首先，由4-羟基苯甲醛与环氧氯丙烷在碱性条件下反应，得到4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；然后，4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛和异丙胺反应开环得到4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；最后，4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛与草酸反应得到N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，克服了4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛的取用不便，性状易受温度变化影响等缺点，并且操作简便，成本低，环境友好等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及其合成方法。 

背景技术

心血管疾病严重危害人类健康，发病和死亡率居所有疾病之首，成为人类生命“第一杀手”。世界各国都对心血管药物的研究开发，投入了巨大的人力、物力和财力。 

美多心安又名美托洛尔(Metoprolol)，甲氧乙心安，商品名为倍他乐克（Betoloc）。化学名为1-[4-（2-甲氧乙基）苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）氨基]-2-丙醇，化学分子式为C₁₅H₂₅NO₃。美多心安是选择性β-受体阻滞剂，是近年来世界上高血压治疗的首选药。美多心安可阻断心脏的肾上腺素的激活，从而降低心脏组织的需氧量。明显的，这就可解释它对心绞痛和在心肌梗塞时对心脏的保护作用。另外美多心安可使相当比例的动脉高血压病人的血压正常化，这可能是由于另外一种控制血流周围阻力的作用。 

在世界药品市场每年排名的“世界十大最畅销药品”中，β受体阻滞剂（又称作β肾上腺能受体阻滞剂），占有很大的份额，是临床常用的药物。β受体阻滞剂的基本化学结构主要分为芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺两大类，因其与β受体兴奋剂肾上腺素及异丙肾上腺素的分子结构相似而得名。它能可逆地与β受体结合，产生竞争性β阻滞作用。其中芳基乙醇胺β受体阻滞剂研究开发较早，首先运用于临床。例如，60年代开发成功的丙萘洛尔就是一种芳基乙醇胺β受体阻滞剂。但这类药物的成效不大，且后来发现大部分有一定的致癌作用。所以现在对芳基乙醇胺β受体阻滞剂研究开发基本上停止了。而围绕芳氧基丙醇胺的结构改造获得了很大的成功，使得芳氧基丙醇胺类的β受体阻滞剂的疗效好，毒副作用小，并且没有致癌作用。研究开发了以美多心安为代表的一大批临床高效的优良品种。 

4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛是一种有机合成中间体，也是心血管药物美多心安的一个主要杂质。它在常温下为黄色透明胶状物，而且易受温度影响，存在实验取用不易，存储不便以及不好提纯等的技术问题。 

发明内容

本发明的目的之一是为了解决上述的4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛实验取用不易，存储不便以及不好提纯等的技术问题而将其成草酸盐，即提供一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺的草酸盐。 

本发明的目的之二是提供上述的一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法。 

本发明的技术方案 

一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其结构式如下所示： 

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上述的一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其反应过程方程式如下所示： 

即具体包括以下步骤：

(1)、在溶剂中，按摩尔比计算，4-羟基苯甲醛：环氧氯丙烷为1：2.0-5.0的比例，4-羟基苯甲醛与环氧氯丙烷在碱存在的条件下控制温度为25-80℃反应2-18h，优选控制温度为70℃反应3h，得到4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；

所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或水，优选乙醇或N,N-二甲基甲酰胺；所述的溶剂的用量，按溶剂：4-羟基苯甲醛为1-10L：1mol，优选1.25-2L：1mol；

所述的碱为无机碱或有机碱；所述的碱的用量，按碱：4-羟基苯甲醛的摩尔比为1.25：1；

其中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；

所述的有机碱为吡啶、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、C₁-C₄脂肪胺、C₁-C₄脂肪醇钠、C₁-C₄脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠或六甲基二硅烷胺基钾；

(2)、按摩尔比计算，即4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛：异丙胺为1：1.1-10.9，将4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛和异丙胺在无水乙醇中控制温度为20-80℃，优选40-45℃进行开环反应12-36h，优选15h；

或将4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛和异丙胺混合后控制温度为20-80℃，优选40-45℃进行开环反应12-36h，优选15h，得到4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；

无水乙醇的用量，按无水乙醇：4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛为0.6L：1mol；

优选4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛与异丙胺混合后进行开环反应； 

(3)、4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛与草酸在乙酸乙酯溶剂中控制温度为20-80℃，进行反应1-4h，优选1-2h得到N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐；

所述的草酸的用量，按摩尔比计算，即4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛：草酸的摩尔比为1-5:1；

所述的乙酸乙酯的用量，按乙酸乙酯：4-[2-羟基-3-（异丙  胺）丙氧基]苯甲醛为0.8-1.13L：1mol。

本发明的有益技术效果 

本发明的一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，由于生产所用的原料价廉易得，同时由于反应时间短，因此具有生产成本低的特点，同时制备过程操作简便，环境友好，便于规模化生产。

进一步，由于4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛作为心血管药物美多心安合成过程中的主要杂质，它在常温下为黄色透明胶状固体，使得其很难提纯且易受温度影响，将其成草酸盐后为浅黄色粉末，不仅方便使用更是提高了纯度。 

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。 

实施例1 

一种N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其结构式如下所示：

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上述的一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，具体包括以下步骤： 

（1）、向100mL三口瓶中加入4-羟基苯甲醛（2.44g，0.02mol），及 40mL乙醇溶剂，环氧氯丙烷(9.25g，0.10mol)，用恒压滴液漏斗控制滴加速率为1.5-2.0mL/min缓慢滴加10mL质量百分比浓度为10%的NaOH水溶液，滴加完毕，搅拌升温至70℃进行反应3h，同时TLC（展开剂：甲苯：乙酸乙酯=4:1）检测反应，反应完成后，向体系加入20mL水，搅拌至溶液澄清，旋蒸除去乙醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到5.19g淡黄色油状液体，用甲苯和乙酸乙酯10:1作为洗脱剂柱层析得到白色固体，即4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；

（2）、向50mL三口瓶中加入4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛（1.50g，8.43mmol）、无水乙醇5mL和异丙胺（0.80mL，9.34mmol），然后控制温度为40-45℃回流反应15h，同时TLC监测反应完毕后，蒸除乙醇和多余的异丙胺，加入6N的HCl调pH至1-2，继续回流反应2h，用石油醚进行反萃取，所得的水相用NaOH水溶液调节pH至8-9后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到1.66g黄色油状液体，放置后为黄色透明胶状固体，即4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；

（3）、向25mL单口瓶中加入4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛(1.50g，6.32mmol)，加入5mL乙酸乙酯，充分搅拌，体系澄清后加入草酸（0.80g，6.32mmol），控制温度为20-25℃搅拌反应1h后，抽滤，烘干得到淡黄色粉末状固体。

上述所得的淡黄色粉末状固体经Mercury-Plus300/Bruker400型核磁共振仪进行测定，其结果如下所示： 

¹H NMR (500 MHz, DMSO)δ9.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34–3.27 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.02–2.93 (m, 1H), 1.23 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。

上述的数据结果表明，所得的黄色粉末状固体为N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。 

实施例2 

一种N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其结构式如下所示： 

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上述的一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，具体包括以下步骤： 

（1）、向100mL三口瓶中加入4-羟基苯甲醛（2.44g，0.02mol），及  25mL乙醇，环氧氯丙烷(3.70g，0.04mol)，用恒压滴液漏斗控制滴加速率为1.5-2.0mL/min缓慢滴加10mL质量百分比浓度为10%的Na₂CO₃水溶液，滴加完毕，搅拌升温至70℃进行反应3h，同时TLC（展开剂：甲苯：乙酸乙酯=4:1）检测反应，反应完成后，向体系加入20mL水，搅拌至溶液澄清，旋蒸除去乙醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到3.10g淡黄色油状液体，用甲苯和乙酸乙酯10:1作为洗脱剂柱层析得到1.82g白色固体，即4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；

（2）、向50mL三口瓶中加入4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛(Ⅲ)（1.50g，8.43mmol），无水乙醇5mL，异丙胺（0.80mL，9.34mmol），然后控制温度为40-45℃回流反应15h，同时TLC监测反应完毕后，蒸除乙醇和多余的异丙胺，加入6N的HCl调pH至1-2，继续回流反应2h，用石油醚进行反萃取，所得的水相用NaOH水溶液调节pH至8-9后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到1.40g黄色油状液体，放置后为黄色透明胶状固体，即4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；

（3）、向25mL单口瓶中加入4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛 (1.36g，5.73mmol)，加入5mL乙酸乙酯，充分搅拌，体系澄清后加入草酸（0.52g，5.73mmol），控制温度为20-25℃搅拌反应1h后，抽滤，烘干得到黄色粉末状固体。

上述所得的淡黄色粉末状固体经Mercury-Plus300/Bruker400型核磁共振仪进行测定，得出数据如下所示： 

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34 – 3.27 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.02 – 2.93 (m, 1H), 1.23 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。

从上述的数据结果可以得出，上述所得的黄色粉末状固体为N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。 

实施例3 

一种N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其结构式如下所示： 

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上述的一种N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，具体包括以下步骤： 

（1）、向100mL三口瓶中加入4-羟基苯甲醛（2.44g，0.02mol），及25mL乙醇，环氧氯丙烷(3.70g，0.04mol)，用恒压滴液漏斗控制滴加速率为1.5-2.0mL/min缓慢滴加10mL质量百分比浓度为10%的KOH水溶液，滴加完毕，搅拌升温至70℃进行反应3h，同时TLC（展开剂：甲苯：乙酸乙酯=4:1）检测反应，反应完成后，向体系加入20mL水，搅拌至溶液澄清，旋蒸除去乙醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到3.80g淡黄色油状液体，用甲苯和乙酸乙酯10：1作为洗脱剂柱层析得到2.10g白色固体，即4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；

（2）、向50mL三口瓶中加入4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛（1.80g，10.10mmol）及异丙胺（9mL，0.11mol），然后控制温度为40-45℃回流反应15h，同时TLC监测反应完毕，蒸除多余的异丙胺后，加入6N的HCl调pH至1-2，继续回流反应2h，用石油醚进行反萃取，所得的水相用NaOH水溶液调节pH至8-9后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到2.15g黄色油状液体，放置后为黄色透明胶状固体，即4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；

（3）、向25mL单口瓶中加入4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛 (2.10g，8.85mmol)，加入10mL乙酸乙酯，充分搅拌，体系澄清后加入草酸（1.59g，1.77mmol），升温至77-80℃搅拌反应2h后，降至室温后抽滤，烘干得到淡黄色粉末状固体。

上述所得淡黄色粉末状固体产品经Mercury-Plus300/Bruker400型核磁共振仪进行测定，得出数据如下所示： 

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34 – 3.27 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.02 – 2.93 (m, 1H), 1.23 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。

从上述的数据结果可以得出，上述所得的淡黄色粉末状固体为N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。 

实施例4 

一种N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其结构式如下所示： 

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上述的一种N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，具体包括以下步骤： 

（1）、向100mL三口瓶中加入4-羟基苯甲醛（2.44g，0.02mol），及 40mL N,N-二甲基甲酰胺，环氧氯丙烷(3.70g，0.04mol)，用恒压滴液漏斗控制滴加速率为1.5-2.0mL/min缓慢滴加10mL质量百分比浓度为10%的NaOH水溶液，滴加完毕，搅拌升温至70℃进行反应3h，同时TLC（展开剂：甲苯：乙酸乙酯=4:1）检测反应，反应完成后，向体系加入20mL水，搅拌至溶液澄清，旋蒸除去乙醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂二氯甲烷，得到3.50g淡黄色油状液体，用甲苯和乙酸乙酯10:1作为洗脱剂柱层析得到1.90g 白色固体，即4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；

（2）、向50mL三口瓶中加入4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛（1.80g，10.10mmol）及异丙胺（9mL，0.11mol），然后控制温度为40-45℃回流反应15h，同时TLC监测反应完毕，蒸除多余的异丙胺后，加入6N的HCl调pH至1-2，继续回流反应2h，用石油醚进行反萃取，所得的水相用NaOH水溶液调节pH至8-9后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除二氯甲烷，得到2.15g黄色油状液体，放置后为黄色透明胶状固体，即4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；

（3）、向25mL单口瓶中加入4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛 (1.50g，6.32mmol)，加入5mL乙酸乙酯，充分搅拌，体系澄清后加入草酸（0.80g，6.32mmol），升温77-80℃搅拌反应2h后，降至室温后抽滤，烘干得到淡黄色粉末状固体；

上述所得淡黄色粉末状固体经Mercury-Plus300/Bruker400型核磁共振仪进行测定，其结果如下所示：

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34 – 3.27 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.02 – 2.93 (m, 1H), 1.23 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。

从上述的数据结果可以得出，上述所得的淡黄色粉末状固体为N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。 

以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。