一种制备6,7-二氯代-1,5-二氢咪唑并2,1-b喹唑啉-2-(3H)-酮的新方法

摘要

本发明提供一种制备6,7-二氯代-1,5-二氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-(3H)-酮的新方法，具体地，本发明通过制备具有如式(IV)所示结构的化合物，再用式(IV)化合物作为中间体进而制备阿那格雷。该反应具有操作简单，反应条件温和，总体成本低，收率高以及纯度高等优点，因此适用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及医药工业技术领域，具体地，本发明涉及一种新型口服降血小 板药阿那格雷的制备方法。

背景技术

阿那格雷(Anagrelide AG)是新型口服降血小板药，属于咪唑并喹啉化学类 药，用于治疗血小板增多症，其中包括真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化， 慢性粒细胞自血病，原发性血小板增多症等所有骨髓增殖性疾病。

AG是世界上唯一被美国FDA批准的可以治疗原发性血小板增多症的药物， 其效果是非常惊人，有效率达80％以上。该药选择性强，无白细胞减少、贫血 及可疑致白血病的严重副作用，疗效显著而且副作用小等多方面的优越性和可 以长期使用(3-5年)的特点，所以在它1997年被批准上市后，马上就成为各类血 小板增多症的首选药物。

根据文献报道，制备阿那格雷(I)的合成路线有如以下：

线路一：

这是一条US4146718专利报道的阿那格雷(I)的合成路线。该反应是以间氯 苯胺为原料，经过缩合，环化，氯化，开环并还原，取代，胺化以及环化共七 个步骤，制备阿那格雷的反应。该合成路线收率低，产生杂质较多，产品难以 纯化，生产成本高，并且原辅料采用了极毒而且性质活泼的溴化氰等缺点，因 此不适宜工业化生产。

线路二：

该路线是康影等人[中国医药工业杂志，2001，32(2)，51-52]对专利 US4146718阿那格雷(I)的合成路线进行了改进。该反应仍然通过间氯苯胺为起 始原料来制备阿那格雷，反应中避免使用毒性类似氢氰酸的溴化氰试剂，但增 加了有机剧毒化合物溴乙酸乙酯做辅料进行反应，同时也增加了反应的步骤， 操作也更为复杂，因此难以进行工业化生产。

线路三：

以上路线为专利US3932407上报道制备阿那格雷的路线，以1，2，3-三氯甲苯 为原料，通过硝化，取代，还原，再取代和还原，关环共七个步骤，完成阿那 格雷的合成。与线路一和线路二相似，采用有机剧毒化合物溴乙酸乙酯和极毒 而且性质活泼的溴化氰作为制备的原辅料，并且第一步产生的大量废酸不利于 环境保护，第二步易于生成副产物多而杂，总收率只有12.8％，收率较低等缺 点，仍然不适合工业化生产。

综上所述，本领域需要一种收率高、成本低，适合工业化生产的阿那格雷 制备方法。

发明内容

本发明克服上述技术问题的不足之处，研究设计一种新型的阿那格雷合成 路线。该路线具有操作简单，生产成本低，反应条件温和，总收率高，合成的 目标产物纯度高等优点，因此适合工业化生产。

本发明的第一方面，提供了一种如式(IV)所示的化合物：

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所示的式(IV)化合物的制备 方法，所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯和三光气反应，得到式(IV) 化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(2)包括：

(2-1)用式III化合物与氨基乙酸乙酯反应，得到式(III’)化合物；

(2-2)用式(III’)化合物与三光气反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的(2-2)步骤包括：

在另一优选例中，所述的步骤(2-1)结束后，不对产物进行分离，直接进行步 骤(2-2)。

在另一优选例中，所述步骤(2)在碱催化剂存在下进行。

在另一优选例中，所述步骤(2)包括：在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙 酸乙酯反应一段时间(1-5h)后，再加入三光气和/或碱催化剂。

在另一优选例中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯反应后，TLC法确定上一步 反应完成，再加入三光气和/或碱催化剂。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六 环、甲苯、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚，或其组合；优选为四氢呋 喃、二氯甲烷，或其组合。

在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在另一优选例中，在所述反应过程中，分批加入所述的碱催化剂。

在另一优选例中，所述的碱催化剂和/或所述的三光气在-20～80℃下加入； 较佳地在-10～40℃下加入。

在另一优选例中，所述的反应在-20～80℃下进行；较佳地在-10～40℃下 进行。

在另一优选例中，所述的反应用氯化铵溶液进行淬灭。

在另一优选例中，所述的式(III)化合物是通过以下方法制备的：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化试剂反应，得到式(III)化合物。

在另一优选例中，所述的氧化试剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、 臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸 钠，或其组合；优选间氯过氧苯甲酸、双氧水。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、正庚烷、正 己烷、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲 烷。

在另一优选例中，所述的反应温度为-20～50℃，优选为0～40℃。

本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(IV)化合物的 用途，用于制备式(I)化合物(阿那格雷)。

本发明的第四方面，提供了一种式(V)化合物的制备方法，所述方法包括步 骤：

(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与还原试剂进行反应，得到式(V)化合 物。

在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的还原试剂选自下组：10％钯碳、 氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化 钠，或其组合；优选三氟化硼四氢呋喃络合物；和/或

所述的步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯 甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸、三氟乙酸、甲酸，或其组合；优选为 四氢呋喃。

在另一优选例中，分批加入所述的还原试剂。

在另一优选例中，所述的步骤(3)的反应温度为-20～100℃，优选为-10～ 80℃。

在另一优选例中，所述的步骤(3)用氢氧化钠溶液进行淬灭。

本发明的第五方面，提供了一种式(I)化合物(阿那格雷)的制备方法，所述 方法包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与还原试剂进行反应，得到式(V)化合 物；

(4)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与氯化试剂进行反应，得到式(VI)化合物；

(5)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物与胺化试剂反应，得到式(I)化合物阿 那格雷。

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、 氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选五氯化磷、三氯 氧磷。

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的溶剂选自下组：二氧六环、二氯 甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲苯、二甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4)的反应温度为0～150℃，优选为80～ 130℃。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的胺化试剂选自下组：氨水、氨 气、氯化铵，或其组合；优选为氨气。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的胺化试剂为氨气的乙醇溶液。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在耐压反应釜中进行。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、 异丙醇、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲醇、 乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(5)的反应温度为50～150℃，优选80～130℃。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物；

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯反应，得到式(IV)化合物。

在另一优选例中，所述的氧化试剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、 臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸 钠，或其组合；优选间氯过氧苯甲酸、双氧水。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、正庚烷、正 己烷、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲 烷。

在另一优选例中，所述的反应温度为-20～80℃，优选为-10～40℃。

在另一优选例中，所述的步骤(2)包括：

(2-1)用式III化合物与氨基乙酸乙酯反应，得到式(III’)化合物；

(2-2)用式(III’)化合物与三光气反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的(2-2)步骤包括：

在另一优选例中，所述的步骤(2-1)结束后，不对产物进行分离，直接进行步 骤(2-2)。

在另一优选例中，所述步骤(2)在碱催化剂存在下进行。

在另一优选例中，所述步骤(2)包括：在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙 酸乙酯反应一段时间后，再加入三光气和/或碱催化剂。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六 环、甲苯、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚，或其组合；优选为四氢呋 喃、二氯甲烷，或其组合。

在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在另一优选例中，在所述反应过程中，分批加入所述的碱催化剂。

在另一优选例中，所述的碱催化剂和/或所述的三光气在-20～80℃下加入； 较佳地在-10～40℃下加入。

在另一优选例中，所述的反应在-20～80℃下进行；较佳地在-10～40℃下 进行。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，通过制备具有如式(IV)所 示结构的化合物，并将其作为中间体从而制备式(I)化合物阿那格雷，可以以较 短的路线和较高的收率得到终产物阿那格雷，且副产物少，制备过程中不涉及 毒性较强的化合物溴乙酸乙酯或溴化氢，因而非常适合用于工业化大规模生 产。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“阿那格雷”、“式(I)化合物”或“6,7-二氯代-1,5-二氢咪唑 并[2,1-b]喹唑啉-2-(3H)-酮”可互换使用，均指如下式(I)所示的化合物：

式(IV)化合物

本发明提供了一种如式(IV)所示的化合物：

所述的式(IV)化合物可以通过以下方法进行制备：

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯和三光气反应，得到式(IV) 化合物。

在本发明的优选实施例中，所述步骤(2)包括步骤：

(2-1)用式III化合物与氨基乙酸乙酯反应，得到式(III’)化合物；

(2-2)用式(III’)化合物与三光气反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的(2-2)步骤包括：

在另一优选例中，所述的步骤(2-1)结束后，不对产物进行分离，直接进行步 骤(2-2)。

在本发明的另一优选例中，所述的反应在碱催化剂存在下进行。在另一优选 例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。在另一优选例中，所述的 碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

所述的各物料可以以任意方式加入反应体系中，在本发明的一种优选实施方 式中，所述步骤(2)包括：在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯反应一段 时间后，再加入三光气和/或碱催化剂。

在另一优选例中，在所述反应过程中，分批加入所述的碱催化剂。

所述的惰性溶剂没有特别的限制，在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下 组：四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔 丁基醚，或其组合；优选为四氢呋喃、二氯甲烷，或其组合。

所述的碱催化剂和/或三光气应当在合适的温度和反应条件下加入。在另一 优选例中，所述的碱催化剂和/或所述的三光气在-20～80℃下加入；较佳地在 -10～40℃下加入。在本发明的另一优选例中，当所述的式(III)化合物与氨基乙 酸乙酯反应0.5-8h后，较佳地1-5h后，更佳地2-4h后，加入所述的碱催化剂和/ 或三光气。

在另一优选例中，所述的反应在-20～80℃下进行；较佳地在-10～40℃下 进行。

各原料可以通过市售途径购买，或本领域已知的方法制备。在本发明的一 个优选例中，所述的式(III)化合物是通过以下方法制备的：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物。

在另一优选例中，所述的氧化试剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、 臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸 钠，或其组合；优选间氯过氧苯甲酸、双氧水。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、正庚烷、正 己烷、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲 烷。

在另一优选例中，所述的反应温度为-20～50℃，优选为0～40℃。

所述的式(III)化合物可以用于制备式(I)化合物(阿那格雷)，或制备式(I)化 合物合成过程中的中间体，例如，式(V)化合物或式(VI)化合物。

式(V)化合物的制备

本发明提供一种式(V)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与还原试剂进行反应，得到式(V)化合 物。

在本发明的优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的还原试剂选自下组：10％ 钯碳、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、 硼氢化钠，或其组合；优选硼氢化钠；和/或

所述的步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯 甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸、三氟乙酸、甲酸，或其组合；优选为 四氢呋喃。

在另一优选例中，分批加入所述的还原试剂。

在另一优选例中，所述的步骤(3)的反应温度为-20～100℃，优选为-10～ 80℃。

式(I)化合物(阿那格雷)的制备

本发明还提供了一种式(I)化合物(阿那格雷)的制备方法，所述方法包括步 骤：

(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与还原试剂进行反应，得到式(V)化合 物；

(4)在惰性溶剂中，用式(V)化合物与氯化试剂进行反应，得到式(VII)化合物；

(5)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物与胺化试剂反应，得到式(I)化合物阿 那格雷。

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、 氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选五氯化磷、三氯 氧磷。

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的溶剂选自下组：二氧六环、二氯 甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲苯、二甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4)的反应温度为0～150℃，优选为80～ 130℃。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的胺化试剂选自下组：氨水、氨 气、氯化铵，或其组合；优选为氨气。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在耐压反应釜中进行。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、 异丙醇、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲醇、 乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(5)的反应温度为50～150℃，优选80～130℃。

在本发明的另一优选例中，所述方法还包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(III)化合物；

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯反应，得到式(IV)化合物。

一种特别优选的本发明制备阿那格雷的方法是以式(II)化合物和式(III)化 合物作为起始原料，包括下列步骤：

(1)5，6-二氯靛红酸酐(III)的制备：

将4，5-二氯靛红(II)分散在合适的溶剂中，加入适当的氧化剂，在适宜的温度 下进行氧化，反应完成后经适当的后处理便可得到5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)。

其中：合适的溶剂为甲基叔丁基醚，正庚烷，正己烷，乙醚，二氯甲烷，四 氢呋喃，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷；氧化剂为四氧化锇，高锰酸钾，高氯酸， 臭氧，过氧化钠，双氧水，间氯过氧苯甲酸，戴斯-马丁氧化剂，IBX，次氯酸钠， 优选间氯过氧苯甲酸，双氧水；适宜温度下分批加入；反应温度为-20～50℃，优 选为0～40℃。

(2)化合物(Ⅳ)的制备：

5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)在合适的溶剂中，加入氨基乙酸乙酯，在适合的温度 下反应合适的时间后，再加入三光气和相应的碱催化剂，继续反应适当的时间， 获得化合物(Ⅳ)。

其中：合适的溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚 烷，正己烷，甲基叔丁基醚等，优选四氢呋喃，二氯甲烷；所述的催化剂为碳 酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化 锂，优选碳酸钠，碳酸钾；适宜温度下分批加入；反应所述的温度为-20～80℃， 优选-10～40℃

(3)化合物(Ⅴ)的制备

将适当的还原剂分批加入合适的溶剂中，然后慢慢加入化合物(Ⅳ)，在适 宜的温度下进行还原，经适当的处理，得到化合物(Ⅴ)。

其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲 苯，乙酸，三氟乙酸，甲酸等，优选三氟乙酸；还原试剂为10％钯碳，氰基硼氢 化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，三氟化硼四氢呋喃络合物或硼氢化钠等，优选三 氟化硼四氢呋喃络合物；适宜温度下分批加入；反应温度为-20～100℃，优选为 -10～80℃。

(4)化合物(Ⅵ)的制备

化合物(Ⅴ)溶于合适的溶剂中，加入适量的氯化试剂，在适宜的温度下进 行氯化反应，反应完成后经适当的处理获得化合物(Ⅵ)。

其中：合适的溶剂为二氧六环，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等， 优选甲苯，二甲苯；氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷， 五氯化磷，优选五氯化磷，三氯氧磷；适宜温度下分批加入；反应温度为0～ 150℃，优选为80～130℃。

(5)阿那格雷(Ⅰ)的制备：

将化合物(Ⅵ)溶于合适的溶剂中，加入适当的胺化试剂，在合适的压力和 适宜的温度下完成胺化和环合，经适当的处理可得到目标产物阿那格雷(Ⅰ)。

其中：所述的合适溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氯甲烷，四氢呋 喃，甲苯，二甲苯，优选甲醇，乙醇；所述适宜的胺化试剂为氨水，氨气，氯 化铵，优选氨气；反应温度为50～150℃，优选80～130℃。

本发明的主要优点包括：

与以往文献报道的合成方法相比较，本发明反应具有操作简单，成本低， 收率高，反应条件温和以及合成的目标产物纯度高等优点，因此适合工业化生 产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则 百分比和份数按重量计算。

实施例1：

(1)5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)的制备：

将4,5-二氯靛红(Ⅱ)(50.0g，231.46mmol)溶于二氯甲烷(600ml)中，于室温下 分批次加入间氯过氧苯甲酸(79.89g，462.92mmol)，搅拌反应2h，TLC检测反应 完成。抽滤，少量二氯甲烷洗涤，可得5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)51.02g，收率为95％。

(2)化合物(Ⅳ)的制备：

5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)(50.0g，215.50mmol)四氢呋喃中(450ml)，再加入氨 基乙酸乙酯(24.4g，237.05mmol)，于室温下搅拌3h，再加入三光气(63.95g， 215.50mmol)和碳酸钠(45.68g，431.0mmol)，继续搅拌8h，TLC检测反应完成。 滴加氯化铵反应液进行淬灭，回收四氢呋喃，乙酸乙酯(3x200ml)进行萃取， 合并有机相，依次用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋 干，乙醇和水(10:1)重结晶，可得化合物(Ⅳ)58.1g，收率为85％。

¹HNMR(400MHz；CDCl₃):δ8.22(s,1H),7.72(s,1H),4.53(s,2H),4.13(d, J＝4.8Hz,2H),1.22(m,3H).C₁₂H₁₁Cl₂N₂O₄(M+H)⁺Calcd:317.0096,found: 317.0106.

(3)化合物(Ⅴ)的制备

取500ml三颈圆底烧瓶，加入BH₃·THF(191.1mL，1M)，冷至0℃， 缓慢地加入0℃的溶于THF(150ml)的化合物(Ⅳ)(20.0g，63.7mmol)溶液， 在该温度下搅拌15min，然后置于油浴中加热至回流1h，TLC检测反应完成。 冷至0℃，滴加2.0M氢氧化钠(70mL)对反应液进行淬灭。旋去THF，残留 液用二氯甲烷(3x70mL)萃取，合并有机相，用水(70mL)和饱和食盐水 (70mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干化合物(Ⅴ)16.61g，收率为 86％。

(4)化合物(Ⅵ)的制备

将化合物(Ⅴ)(15.0g，49.48mmol)溶于甲苯(150ml)的溶剂中，加入五氯化 磷(20.57g，98.96mmol)并搅拌加热至100℃，反应5h，TLC检测反应完成。用 水(150ml)进行稀释，回收甲苯，残留液用二氯甲烷进行萃取(3x100ml)，5％ 碳酸钠(200ml)和饱和食盐水(100ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得化合 物(Ⅵ)14.0g，收率为88％。

(5)阿那格雷(Ⅰ)的制备：

将合物(Ⅵ)(5.0g，15.55mmol)和10％氨气的乙醇溶液(50ml)投入密闭的 耐压反应釜中，并加热升至120℃，反应10h，反应完成，冷至室温，过滤， 少量乙醇洗涤，烘干，可得浅白色固体产物阿那格雷(Ⅰ)3.74g，收率为94％。

实施例2：

(1)5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)的制备：

将4,5-二氯靛红(Ⅱ)(50.0g，231.46mmol)溶于二氯甲烷(600ml)中，于室温下 分批次加入间氯过氧苯甲酸(59.91g，347.19mmol)，搅拌反应2.5h，TLC检测反 应完成。抽滤，少量二氯甲烷洗涤，可得5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)49.95g，收率为93 ％。

(2)化合物(Ⅳ)的制备：

5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)(40.0g，172.40mmol)四氢呋喃中(350ml)，再加入氨 基乙酸乙酯(19.52g，189.64mmol)，于室温下搅拌3h，再加入三光气(51.16g， 172.40mmol)和碳酸钠(27.41g，258.60mmol)，继续搅拌8h，TLC检测反应完 成。滴加氯化铵反应液进行淬灭，回收四氢呋喃，乙酸乙酯(3x150ml)进行萃 取，合并有机相，依次用水(2x80ml)和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥， 旋干，乙醇和水(10:1)重结晶，可得化合物(Ⅳ)42.65g，收率为78％。

(3)化合物(Ⅴ)的制备

取500ml三颈圆底烧瓶，加入BH₃·THF(191.1mL，1M)，冷至0℃， 缓慢地加入0℃的溶于THF(150ml)的化合物(Ⅳ)(20.0g，63.7mmol)溶液， 在该温度下搅拌15min，然后置于油浴中加热至回流1h，TLC检测反应完成。 冷至0℃，滴加2.0M氢氧化钠(70mL)对反应液进行淬灭。旋去THF，残留 液用二氯甲烷(3x70mL)萃取，合并有机相，用水(70mL)和饱和食盐水 (70mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干化合物(Ⅴ)16.99g，收率为 88％。。

(4)化合物(Ⅵ)的制备

将化合物(Ⅴ)(10.0g，32.99mmol)溶于甲苯(150ml)的溶剂中，加入五氯化 磷(10.30g，49.48mmol)并搅拌加热至100℃，反应5h，TLC检测反应完成。用 水(100ml)进行稀释，回收甲苯，残留液用二氯甲烷进行萃取(3x80ml)，5％ 碳酸钠(150ml)和饱和食盐水(80ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得化合 物(Ⅵ)9.02g，收率为85％。

(5)阿那格雷(Ⅰ)的制备：

将化合物(Ⅵ)(5.0g，15.55mmol)和10％氨气的乙醇溶液(50ml)投入密闭 的耐压反应釜中，并加热升至120℃，反应10h，反应完成，冷至室温，过滤， 少量乙醇洗涤，烘干，可得浅白色固体阿那格雷(Ⅰ)3.58g，收率为90％。

实施例3：

(1)5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)的制备：

将4,5-二氯靛红(Ⅱ)(50.0g，231.46mmol)溶于四氢呋喃(600ml)中，于室温下 分批次加入间氯过氧苯甲酸(59.91g，347.19mmol)，搅拌反应2.5h，TLC检测反 应完成。抽滤，少量四氢呋喃洗涤，可得5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)44.04g，收率为82 ％。

(2)化合物(Ⅳ)的制备：

5,6-二氯靛红酸酐(Ⅲ)(30.0g，129.30mmol)四氢呋喃中(300ml)，再加入氨 基乙酸乙酯(14.64g，189.64mmol)，于室温下搅拌2.5h，再加入三光气(38.37g， 129.30mmol)和碳酸钾(26.81g，193.95mmol)，继续搅拌6h，TLC检测反应完 成。滴加氯化铵反应液进行淬灭，回收四氢呋喃，乙酸乙酯(3x150ml)进行萃 取，合并有机相，依次用水(2x80ml)和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥， 旋干，乙醇和水(10:1)重结晶，可得化合物(Ⅳ)35.67g，收率为87％。

(3)化合物(Ⅴ)的制备

取500ml三颈圆底烧瓶，加入BH3·THF(191.1mL，1M)，冷至0℃， 缓慢地加入0℃的溶于THF(150ml)的化合物(Ⅳ)(20.0g，63.7mmol)溶液， 在该温度下搅拌15min，然后置于油浴中加热至回流1h，TLC检测反应完成。 冷至0℃，滴加2.0M氢氧化钠(70mL)对反应液进行淬灭。旋去THF，残留 液用二氯甲烷(3x70mL)萃取，合并有机相，用水(70mL)和饱和食盐水 (70mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干化合物(Ⅴ)16.22g，收率为 84％。。

(4)化合物(Ⅵ)的制备

将化合物(Ⅴ)(15.0g，49.48mmol)溶于甲苯(150ml)的溶剂中，加入五氯化 磷(20.57g，98.96mmol)并搅拌加热至100℃，反应5h，TLC检测反应完成。用 水(150ml)进行稀释，回收甲苯，残留液用二氯甲烷进行萃取(3x100ml)，5％ 碳酸钠(200ml)和饱和食盐水(100ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得化合 物(Ⅵ)13.68g，收率为86％。

(5)阿那格雷(Ⅰ)的制备：

将合物(Ⅵ)(10.0g，31.10mmol)和15％氨气的乙醇溶液(50ml)投入密闭的 耐压反应釜中，并加热升至120℃，反应10h，反应完成，冷至室温，过滤， 少量乙醇洗涤，烘干，可得浅白色固体产物阿那格雷(Ⅰ)7.65g，收率为95％。

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