2-芳基苯并咪唑和2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

摘要

苯并咪唑是一类含氮芳香杂环化合物，由苯环和咪唑环稠合而成。在药物化学方面苯并咪唑一直是重要的药效基团。含苯并咪唑结构的苯并咪唑衍生物在抗菌、抗溃疡、抗高血压、抗病毒、抗真菌、抗癌、抗寄生虫及抗组胺等方面都有广泛的应用，其合成研究具有深远的意义。特别是在当前微生物对传统抗菌剂(β-内酰胺抗生素、大环内酯、喹诺酮以及万古霉素)有着普遍耐药性的背景下，作为潜在的新型抗菌剂，苯并咪唑类化合物在医药化学领域具有重要的研究价值。
　　本反应以廉价低毒的亚铜盐催化苄卤类化合物和1，2-苯二胺类化合物串联反应一锅合成2-苯基苯并咪唑类化合物。以溴化苄和邻苯二胺为底物模板进行条件考察，考察对象主要包括铜盐催化剂、碱、溶剂以及大致的反应时间和温度。经考察，CuBr作催化剂，溴化苄和邻苯二胺投料比1∶3，缚酸剂NaHCO31.2eq，溶剂二甲亚砜中，120℃空气下反应24h给出最高反应产率83％。
　　然后在上述最优反应条件下分别考察了苄基卤及邻苯二胺衍生物的普适性，底物衍生物产率53-90％，另外肉桂基溴也能用作该反应底物（产率46％）。实验结果主要表明:1.反应体系对包括卤素（氟、氯、溴）、三氟甲基、硝基、酯基、腈基等取代基在内的官能团兼容性良好;2.苄卤的卤素类型对反应影响不大，如间三氟甲基氯化苄和邻苯二胺反应产率83％，间腈基溴化苄和邻苯二胺反应产率82％;3.苄卤上邻对位存在吸电子基会降低反应产率，降低程度与吸电子基团的吸电子强度成正比，例如三氟甲基溴化苄产率仅70％，对硝基溴化苄产率71％，对乙氧羰基溴化苄产率74％，对氯氯苄产率76％;4.无论邻苯二胺4-位存在吸电子基还是供电子基均有利于反应的进行，如对甲氧基邻苯二胺和溴化苄反应产率87％，对三氟甲基溴化苄和邻苯二胺反应产率90％。
　　最后，我们大致推断了CuBr催化反应机理。反应第一步溴化苄和邻苯二胺在弱碱促进下发生SN2亲核取代反应得到N-苄基邻苯二胺，继而在空气下被CuBr催化氧化为N-苯亚甲基邻苯二胺，接着分子内环合为2-苯基-2，3-二氢苯并咪唑，最后又在CuBr有氧氧化作用下转化为2-苯基苯并咪唑。
　　这个合成方法高效、经济、简单，底物普适性好，具有潜在的应用价值。遗憾的是，该方法应用于卤代脂肪烃时，结果不理想。
　　传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重。近几十年来，尽管有机合成化学得到了飞速的发展，为人类制备各种类型的医药提供了路径，然而大多数有机合成方法都建立在复杂的过渡金属催化体系之上，而这些金属总是有毒、昂贵且难于处理。在这个工业污染问题十分严峻的时代，探索更加绿色的合成方法，在源头上减少或消除对环境的污染、提高反应物的原子转化率是有积极意义的。
　　4(3H)-喹唑啉酮是一类重要的含氮杂环化合物，有着广泛的生物活性，抗癌，抗炎，抗菌，抗惊厥等。许多该类物质已被用作治疗药物或候选药物因此，发展喹唑啉酮的合成方法是具有研究意义的。
　　目前合成喹唑啉酮的方法很多。这些方法涉及的底物广泛，如邻硝基苯甲酰胺、邻氨基苯甲酰胺、靛红酸酐、邻卤苯甲酸，醛、羧酸、脒及卤化物;反应催化体系也众多，如钯、铱、铜、钒。尽管有些方法比较成熟，但依然有待改进，因为这些方法要么是使用（贵）重金属，要么是底物不够低端廉价。事实上，关于喹唑啉酮的绿色合成研究报道并不多，特别是近年来难得的几篇以醇类和邻氨基苯甲酰胺为底物合成喹唑啉酮的文献报道中，贵金属催化都是必不可少的。可见以醇为原料发展喹唑啉酮的绿色合成方法是比较新颖独特的。
　　本课题本着绿色化学的要求，从低端工业产品芳基甲醇出发，经KOH(1.5equiv)促进，与邻氨基苯甲酰胺在甲苯溶液中，在90℃空气下反应20h一锅合成2-苯基-4(3H)喹唑啉酮，产率达到99％。
　　该条件下考察苄醇衍生物和邻氨基苯甲酰胺衍生物，产率普遍良好(80-98％)。同时，肉桂醇也非常适用于该反应体系，产率90％。实验研究结果表明:1.苄醇类底物邻位上的取代基会产生空间位阻效应，降低反应产率，如邻甲基苯甲醇和邻氨基苯甲酰胺反应产率只有84％，而间甲基苯甲醇和对甲基苯甲醇对应产率则分别为98％和97％;2.苄醇邻对位有强吸电子或供电子取代基都不利反应进行，如对三氟甲基苯甲醇和邻氨基苯甲酰胺反应产率为84％，2-氟苯甲醇反应产率为86％，对甲氧基苯甲醇反应产率80％，而苯甲醇和邻氨基苯甲酰胺的反应产率为99％;3.邻氨基苯甲酰胺4位及6位有吸电子取代基也不利反应的进行，如6-氟-2-氨基苯甲酰胺和间甲基苄醇反应产率只有80％，4-氯-2-氨基苯甲酰胺和苄醇的反应产率为89％，显然低于邻氨基苯甲酰胺和苄醇的反应产率。
　　最后，我们大致推断了碱促进苄醇氧化合成2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮的反应机理。首先苯甲醇在KOH的作用下转化为苯甲醇钾盐，苯甲醇钾缓慢地被空气氧化为痕量的苯甲醛，生成的苯甲醛立即和邻氨基苯甲酰胺反应得到相应的亚胺。亚胺发生分子内环合反应生成1，2-二氢-4(3H)喹唑啉酮。由于芳香化的反应趋势，1，2-二氢-4(3H)喹唑啉酮被空气氧化为最终产物2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮。
　　该方法简单实用、经济绿色，放大10倍也有不错的产率(82％)，具有潜在的应用价值。但是，该方法不适用于其他类型喹唑啉酮的合成。

目录

声明

摘要

第1章 2-芳基苯并咪唑的合成

1．1 引言

1．1．1 苯并咪唑类化合物简介

1．1．2 苯并咪唑类化合物的应用

1．1．3 苯并咪唑类化合物的合成研究现状

1．1．4 论文选题依据和创新点

1．1．5 论文研究内容

1．2 实验部分

1．2．1 仪器与试剂

1．2．2 2-芳基苯并咪唑的合成实验

1．3 结果与讨论

1．3．1 铜催化剂对反应的影响

1．3．2 反应时间和溶剂对反应的影响

1．3．3 碱和温度对反应的影响

1．3．4 底物投料比对反应的影响

1．3．5 底物上不同取代基对反应的影响

1．3．6 反应机理推测

1．4 本章小结

第2章 2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

2．1 引言

2．1．1 喹唑啉酮类化合物的简介

2．1．2 喹唑啉酮类化合物的应用

2．1．3 喹唑啉酮类化合物的合成研究背景

2．1．4 论文选题依据及创新点

2．1．5 研究内容

2．2 实验部分

2．2．1 仪器与试剂

2．2．2 2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮的合成实验

2．3 结果讨论

2．3．1 溶剂对反应的影响

2．3．2 碱和铜催化剂对反应的影响

2．3．3 空气、反应温度及时间的影响

2．3．4 衍生物的反应效果

2．3．5 反应机理推测

2．4 本章小结

结论

致谢

参考文献

攻读学位期间取得学术成果

附录