固液两相催化合成昆布氨酸的方法

摘要

本发明公开了一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，属于高纯度昆布氨酸的制备技术领域。该方法包括：首先将Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ和六水氯化镍粉末按照一定的重量比进行充分混合，对其混合物进行阶梯性加热后，通过降温、过滤、烘干后得镍含量在12-14％的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ；然后将制备得到的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ加入到赖氨酸锌络合物和碳酸二甲酯的混合溶液中，然后再加入氨水-氯化铵混合溶液，通过控制工艺条件采用固液两相催化合成昆布氨酸，由于自制的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ其催化活性更高，因而使得昆布氨酸的固液两相催化合成选择性和效率提高，通过本方法制备得到的昆布氨酸其纯度在99％以上。

说明书

技术领域

本发明属于高纯度昆布氨酸的制备技术领域，具体涉及一种固相阶梯高温法制备超高掺 杂镍Y分子筛，然后再将该超高掺杂镍Y分子筛通过固液两相催化合成法制备高纯度的昆布 氨酸(盐)。

背景技术

昆布是海带科植物海带或翅藻科植物昆布的干燥叶状体，又叫海带、纶布、海昆布、裙 带菜等，内含藻胶酸、氨基酸、多糖、甘露醇、叶绿醇和多种维生素及丰富的碘，它具有抗 高血压、调节血脂、抗凝血、抗菌、降血糖、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、抗放射、抗疲劳、 抗氧化、耐缺氧等多种药理作用。昆布氨酸又名N-三甲基赖氨酸，是昆布中主要的活性成分， 可以抗血小板凝聚、降低胆固醇和血脂、防止血管粥样硬化、能有效地预防高血压和脑溢血 的发生，是国内外尚未上市的亟待开发的国家Ⅰ类新药。

昆布氨酸源于海藻，是天然药物，价值不言而喻。但在昆布中的含量极少，只有十万分 之六到十万分之七，从原料中提取会造成原材料的大量浪费，污染严重，因此科技工作者尝 试采用仿生合成的方法来制备，日本科学家Takemoto(竹本)等首先利用L-赖氨酸仿生合成 了昆布氨酸，其研究了昆布氨酸的物理性质及化学性质，并对其药理活性进行研究(竹本等. 对海洋藻类的降压成分的研究Ⅱ：昆布氨酸及相关化合物的合成[J].日本药学杂志， 1964,84:1180-1182)。国内，孙世锡结合Takemoto方法，以L-赖氨酸为原料，用硫酸二甲酯 进行甲基化，采用沉淀分离操作，制备昆布氨酸并对其降压机理进行了研究(孙世锡,姚丽, 刘惠霞等.降血压药物－褐藻氨酸合成方法的研究[J].山东医药工业,1995,14(2):7-8)。

目前，昆布氨酸的制备方法中催化剂的选择尤为关键，而催化剂的选择需要从催化活性、 选择性和稳定性等三个方面来考虑，它的主要活性是分子筛的路易斯酸性质，包括酸的强度、 酸量、分布、微孔结构等因素决定催化剂的选择性和活性大小。Na-Y型分子筛是最常用的催 化剂之一，目前Na-M-Y型分子筛的制备通常是在液相中进行的，其具体制备方法是：首先 用硫酸铝溶液、硅溶胶、氢氧化钠溶液制备晶种，陈化后作为下步反应导向剂；在导向剂的 作用下，硫酸铝溶液、水玻璃、氢氧化钠混合液相反应，升温晶化为硅铝凝胶，烘干即为NaY 型分子筛；掺杂原子也是在液相中进行的，例如把NaY型分子筛分别浸泡于浓度为0.1mol/L 的FeCl₃、CoCl₂、NiCl₂溶液中，搅拌、在室温下进行离子交换，当颜色不变时得到分子筛， 用去离子水洗涤干净，在100℃下烘干，分别得Na-Fe-Y，Na-Co-Y，Na-Ni-Y等掺杂分子筛。 掺杂量测试结果如表1所示；上述制备方法存在三甲基化率低，一甲基化、二甲基化副产品 较多、难以分离、纯度不高等缺陷，液体界面催化剂污染产品反而使得药物品质下降，这些 技术上的缺陷严重影响了该天然药物的商品化进程。

表1各分子筛中金属元素的含量及催化效果

将上述催化剂分子筛应用于碳酸二甲酯三甲基化L-赖氨酸中来制备昆布氨酸，测其在不 同温度下的催化效果。以三甲基化率计，Na-Ni-Y掺杂分子筛最高、选择性最好，也说明掺 杂率越高，催化效果越好，如图3所示，从图中可知：6％的镍含量Na-Ni-Y掺杂分子筛催化 效率以三甲基化率计最高，但仅能达到80％，粘稠的一甲基化、二甲基化等副产品仍高达20％， 使得分离、提纯仍很困难，即使使用了离子交换柱，纯度仅能达到98.5％左右，而且使得三 甲基化产物收率仅在40％左右。

为了解决上述缺陷，我们积极寻求一种固相高效催化剂，并且选用固相催化剂运用到昆 布氨酸的制备过程中，以提高昆布氨酸的纯度。

发明内容

基于上述现有技术中存在的问题，本发明提出了一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法， 该方法选用自制的Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛，其催化效率好，并将Na-Ni-Y型超高掺杂 镍分子筛加入到液相氨水-氯化铵混合溶液中，制备得到纯度大于99％的昆布氨酸(盐)。

其技术解决方案是：

一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，其选用Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ和六水氯化镍粉末 为原料，包括以下步骤：

将所述Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ和六水氯化镍粉末按照重量比为1:1进行充分混合，对其混 合物进行阶梯性加热后，降温、过滤、烘干后得镍含量在12-14％的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ；

选取0.1moL赖氨酸锌络合物和0.6moL碳酸二甲酯溶解在30％的乙醇溶液中，加入2-6g 所述的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，加入氨水-氯化铵混合溶液，控制pH为10.5，加热至83℃，回 流反应2h；然后加入0.12moL的络合物EDTA，反应30min；过滤并收集滤液，将滤液蒸发 得粗结晶；

向上述粗结晶中加入乙醇溶液进行重结晶，得纯度为99-100％的昆布氨酸或昆布氨盐。

作为本发明的一个优选方案，上述阶梯性加热首先是每分钟升高2℃，升高至90℃时恒 温反应45min；然后转为每分钟升高1℃，升高至140℃时恒温反应30min；最后转为每分钟 升高2℃，升温至1200℃时恒温反应2h。

作为本发明的另一个优选方案，上述Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ的制备方法包括：选取高硅铝 比大于6.0的NaY型分子筛，并将其置于饱和酸性氯化镍溶液中浸泡24h、过滤、在温度为 120℃时烘干1h，得Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ。

所述Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ中镍含量为6-7％，所述Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ的平均粒径为 0.8-1.2μm。

所述粗结晶中分别选用70％、85％、97％的乙醇溶液进行重结晶。

本发明所带来的有益技术效果：

本发明提出了一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，其选用Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ和六 水氯化镍粉末为原料充分混合后进行阶梯性加热，先制得Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，然后将 Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ加入到赖氨酸锌络合物和碳酸二甲酯的混合溶液中，然后再加入氨水-氯 化铵混合溶液，通过控制工艺条件采用固液两相催化合成昆布氨酸，通过本方法制备得到的 昆布氨酸其纯度为99％以上。

用固相阶梯高温反应法得到Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，活性镍含量达到12-14％，使得昆布氨 酸的固液两相催化合成选择性和效率更高，同时借助微波、电磁搅拌回流等物理辅助手段， 三甲基化率产品达到和超过了95％。

由于三甲基化率产品达到和超过了95％，粘稠的副产物很少，使得分离、提纯工艺简化， 阶梯性加热升温-恒温，使得水合氯化镍慢慢在分子筛表面融化，继而渗透、高温交换、固着， 最后高温“淬火”，即固相反应物从1200℃直接进入常温水中“淬火”、水化，分子筛被水分子 水化后会有-OH出现，表面亲水性能改善；同时分子筛被水炸裂成更小微粒，分子筛表面积 增大，催化活性更强。

表2列出了现有技术中常选用的传统常温水相法和一步固相高温法工艺制备得到的昆布 氨酸，并测定了该昆布氨酸的各项技术指标，与本发明通过阶梯固相高温法制备得到的三种 不同工艺得到的困布氨酸的技术指标进行了比较。

表2不同工艺得到的分子筛的技术指标

本发明通过采用固相阶梯高温反应法得到Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，然后将其与溶液进行混 合，通过固液催化反应制备得到的昆布氨酸其各项指标优于现有技术工艺制备得到的昆布氨 酸。

附图说明

下面结合附图对本发明做进一步清楚、完整的说明：

图1为本发明实施例1制备得到的Na-Ni-Y型分子筛X-衍射图(XRD)；

图2为传统常温水相法掺杂分子筛电镜图；

图3为一步固相高温法掺杂分子筛电镜图；

图4为本发明实施例1阶梯固相高温法掺杂分子筛电镜图；

图5为本发明实施例1制备得到的昆布氨酸红外谱图(IR)。

具体实施方式

本发明公开了一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，为了使本发明的优点、技术方案 更加清楚、明确，下面结合具体实施例对本发明做进一步清楚、完整的说明。

本发明所选原料均可通过商业渠道购买得到，下式(1-1)为本发明制备得到的昆布氨酸 的结构式。

实施例1：

本发明，一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，具体包括以下步骤：

(1)选取高硅铝比为6.7的NaY型分子筛100g，用饱和酸性氯化镍溶液浸泡24h，过滤， 120℃烘干1h，含镍为6.04％，平均粒径为1.1μm，得到Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ；

(2)称取100g Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ，与100g六水氯化镍粉末混合后，置于马弗炉中， 对其进行阶梯性加热，具体加热程序是：首先每分钟温度升高2℃，升至90℃时恒温45min； 然后转为每分钟升高1℃，升至140℃时恒温30min；最后转为每分钟升高2℃，升温至1200℃ 时恒温2h；趁热将混合物料在搅拌下倒入1L水中，搅拌降至常温，过滤、烘干，如图4所 示，得到含镍为12.77％、平均粒径为0.41μm的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，也可称为Na-Ni-Y型 超高掺杂镍分子筛；

(3)将0.1moL赖氨酸锌络合物和0.3moL碳酸二甲酯溶解在30％的乙醇溶液中，加入 4.5g上述步骤(2)中制备得到的Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛，加入氨水-氯化铵混合溶液， 控制pH值10.5，微波加热83℃、电磁搅拌回流反应2h；加入络合物EDTA0.12moL，反应 30min，过滤回收Na-Ni-Y型分子筛，滤液蒸发得粗结晶；

(4)将上述步骤(3)的粗结晶分别用70％、85％、97％乙醇重结晶三次，得到纯度为 99.7％的昆布氨酸(盐)39.7g，收率为96.3％。

本实施例步骤(2)制备得到的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ做电镜分析，如图1所示，对本实施 例制备最终制备得到的昆布氨酸(盐)做红外光谱分析，如图5所示。

本实施例制备得到的昆布氨酸主要红外光谱数据与L-赖氨酸和实例1昆布氨酸进行了对 比，如表3所示：

表3L-赖氨酸和昆布氨酸主要红外光谱数据

由表3可知，昆布氨酸与L-赖氨酸的红外光谱相比，发生了明显变化，L-赖氨酸中的V_sN-H的峰强度在昆布氨酸的红外光谱中明显减小，并出现了季铵盐正离子的特征吸收峰。

实施例2：

本发明，一种固液两相催化合成昆布氨酸的方法，具体包括以下步骤：

(1)选取高硅铝比大于7.0的NaY型分子筛100g，用饱和酸性氯化镍溶液浸泡24h，过 滤，120℃烘干1h，含镍为6.11％，平均粒径为1.3μm，得到Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ；

(2)称取100g Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ，与100g六水氯化镍粉末混合后，置于马弗炉中， 对其进行阶梯性加热，具体加热程序是：首先每分钟温度升高2℃，升至90℃时恒温45min； 然后转为每分钟升高1℃，升至140℃时恒温30min；最后转为每分钟升高2℃，升温至1200℃ 时恒温2h；趁热将混合物料在搅拌下倒入1L水中，搅拌降至常温，过滤、烘干，得到含镍 为13.24％，平均粒径为0.53μm的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，即为Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛；

(3)将0.1moL赖氨酸锌络合物和0.6moL碳酸二甲酯溶解在30％的乙醇溶液中，加入 2g上述步骤(2)制备得到的Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛，加入氨水-氯化铵混合溶液，控 制pH值10.5，微波加热83℃、电磁搅拌回流反应2h；加入络合物EDTA0.12moL，反应30min， 过滤回收Na-Ni-Y型分子筛，滤液蒸发得粗结晶；

(4)将上述步骤(3)的粗结晶分别用70％、85％、97％乙醇重结晶三次，得到纯度为 99.6％的昆布氨酸(盐)38.4g，收率为93.2％。

实施例3：

(1)选取高硅铝比大于7.0的NaY型分子筛100g，用饱和酸性氯化镍溶液浸泡24h，过 滤，120℃烘干1h，含镍为6.11％，平均粒径为1.3μm，得到Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ；

(2)称取100g Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ，与100g六水氯化镍粉末混合后，置于马弗炉中， 对其进行阶梯性加热，具体加热程序是：首先每分钟温度升高2℃，升至90℃时恒温45min； 然后转为每分钟升高1℃，升至140℃时恒温30min；最后转为每分钟升高2℃，升温至1200℃ 时恒温2h；趁热将混合物料在搅拌下倒入1L水中，搅拌降至常温，过滤、烘干，得到含镍 为13.24％，平均粒径为0.53μm的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ，即为Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛；

(3)将0.1moL赖氨酸锌络合物和0.6moL碳酸二甲酯溶解在30％的乙醇溶液中，加入 6g上述步骤(2)制备得到的Na-Ni-Y型超高掺杂镍分子筛，加入氨水-氯化铵混合溶液，控 制pH值10.5，微波加热83℃、电磁搅拌回流反应2h；加入络合物EDTA0.12moL，反应30min， 过滤回收Na-Ni-Y型分子筛，滤液蒸发得粗结晶；

(4)将上述步骤(3)的粗结晶分别用70％、85％、97％乙醇重结晶三次，得到纯度为 99.9％昆布氨酸(盐)39.3g，收率为95.5％。

为了更好的说明本发明，以下实施例4和实施例5为对比实验，实施例4为采用传统常 温水相法制备分子筛；实施例5为采用一步固相高温法制备分子筛。

实施例4：

(1)晶种胶——导向剂的制备

按8.20Na₂O:1Al₂O₃:9.05SiO₂:180H₂O的摩尔配比，将硫酸铝溶液、硅溶胶、氢氧化钠 及去离子水，在室温下以1200r/min的转速的机械搅拌条件下混合，至反应物料混合均匀， 并且具有良好的流动性，室温下，静置陈化24h得到晶种胶——导向剂；

(2)反应硅铝凝胶的制备

室温、搅拌条件下，将硫酸铝溶液、水玻璃、氢氧化钠、去离子水及上述陈化好的导向 剂按6Na₂O:1Al₂O₃:13SiO₂:300H₂O的摩尔配比，及上述陈化好的导向剂按一定顺序混合均 匀。其中，导向剂的加入量为反应体系中Al₂O₃的10％，所得硅铝胶不经陈化，直接升温晶 化，过滤，洗涤，100℃烘干，得Y型分子筛；

(3)镍掺杂Y型分子筛的制备

将得到的NaY型分子筛浸泡于浓度为0.1mol/L的NiCl₂溶液中，搅拌，在室温下进行离 子交换，反应至颜色不变，过滤、去离子水洗涤、100℃下烘干，如图2所示，得Ni-Y型分 子筛，镍含量6.04％，粒径1.1μm，用于催化合成昆布氨酸，三甲基化率80％，昆布氨酸纯 度98.3％。

实施例5：

(1)选取高硅铝比为6.7的NaY型分子筛100g，用饱和酸性氯化镍溶液浸泡24h，过滤， 120℃烘干1h，含镍为6.04％，平均粒径为1.1μm，得到Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ；

(2)称取100g Na-Ni-Y型分子筛Ⅰ，与100g六水氯化镍粉末混合后，置于马弗炉中， 对其每分钟温度升高2℃，至1200℃时恒温2h；自然冷却至室温，如图3所示，得到含镍为 9.15％、平均粒径为1.5μm的Na-Ni-Y型分子筛Ⅱ；用于催化合成昆布氨酸，三甲基化率68％， 昆布氨酸纯度93.0％。