用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的化合物及包含该化合物的药物组合物

摘要

本发明公开一种用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的新型化合物或其药学上可接受的盐，以及包含所述化合物的药物组合物。该公开的用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的化合物和包含该化合物的药物组合物具有优异的活性和溶解度，且在配制和转移中更有效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1) 的新型化合物或其药学上可接受的盐，以及包含所述化合物的药物组合 物。

背景技术

11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-羟基类固醇脱氢酶1)糖皮质激素 (人体中为皮质醇，啮齿类动物中为皮质酮)是一种逆调节激素，它会抵 抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等人，1993；Front  Neuroendocrinol14，303-347)。这会控制与糖异生作用相关的糖原酶的表 达，并且通过从肌肉释放氨基酸(降低蛋白质合成，并增加蛋白质水 解)，以及从脂肪组织释放甘油(增加脂分解)来增加底物供给。糖皮质 激素在前脂肪细胞分化成能够储存甘油三酸酯的成熟脂肪细胞中也是重要 的(Bujalska IJ等人，1999；Endocrinology140，3188-3196)。这在由“压力” 诱导的糖皮质激素与中央型肥胖相关的疾病状态中可能是关键的，其中中 央型肥胖本身是2型糖尿病、高血压和心血管疾病的强风险因素(Bjorntorp  P and Rosmond R，2000；Int.J.Obesity24，S80-S85)。

糖皮质激素的活性不仅受皮质醇分泌的控制，而且在组织水平上通过 11-β-羟基类固醇脱氢酶、11βHSD1(激活可的松)和11βHSD2(使皮质醇 失活)受非活性的可的松和活性的皮质醇的细胞内互变控制(Sandeep TC  and Walker BR，2001Trends in Endocrinol&Metab.12，446-453)。异构体11- β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖 皮质激素组织中表达，是治疗多种疾病(诸如糖尿病、肥胖和与年龄相关 的认知性紊乱)的潜在靶点，这些疾病能够通过减少糖皮质激素的作用得 到改善(Seckl等人2001；Endocrinology142，1371-1376)。

作为局部糖皮质激素疗效中重要的调节系统，11βHSD1的作用及因此 产生的肝脏葡萄糖已经得到证实(Jamieson等人2000；J.Endocrinol，165， 685-692)。非活性的可的松和活性的皮质醇的细胞内互换机制在人体中可 能是重要的事实最初通过以生胃酮(抗溃疡药物，既抑制11βHSD1又抑制 11βHSD2)治疗来证实(Walker BR等人，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab. 80，3155-3159)。这导致增加的胰岛素敏感性，胰岛素敏感性的增加指示 11βHSD1可以通过降低活性糖皮质激素的组织水平来控制胰岛素的效果 (Walker BR等人，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。此 外，关于化合物通过抑制11βHSD1对2型糖尿病具有治疗作用的研究最近已 经被积极开展(Ji Seon Part等人，biological pharmacology，Anti-diabetic and  anti-adipogenic effects of a novel selective11βhydroxysteroid dehydrogenase  type1inhibitor，2-(3-benzoyl)-4-hydroxy-1，1-dioxo-2H-1，2-benzothiazine-2-yl- 1-phenylethanone(KR-66344)，2011；Sundbom M等人，Inhibition of11beta  HSD1with the S-phenylethylaminothiazolone BVT116429increases adiponectin  concentrations and improves glucose homeostasis in diabetic KKAy mice，BMC  Pharmacology2008；8：3(12February2008)；Clarence Hale等人，Chem  Bio／Drug Des2008；71：36-44；Clarence Hale等人，Diabetes，Obesity and  Metabolism11：2009，109-117；G.Hollis R.Huber，2010；Diabetes，Obesity  and Metabolism13：1-6，2011：Clarence Hale等人，J.Med.Chem.2010，53， 4481-4487)。

临床上，库欣综合征与过量的皮质醇有关，皮质醇与葡萄糖耐量、中 央型肥胖(通过该贮库中前脂肪细胞的分化刺激造成)、血脂异常和高血 压相关。库欣综合征明显地显示与代谢综合征有多种相似之处。尽管代谢 综合征一般与过量循环的皮质醇水平无关(Jessop DS等人，2001；J.Clin. Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但是组织内异常高的11βHSD1活性预期 将具有相同的作用。对胖人而言，尽管其血浆皮质醇水平低于或者与瘦人 对照组相似，但是其皮下脂肪的11βHSD1活性大大增加(Rask E等人， 2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。同样，与代谢综合征相关的 中央脂肪与皮下脂肪相比显示更高的11βHSD1活性。(Bujalska IJ等人， 1997；Lancet349，1210-1213)。因此，人们认为糖皮质激素、11βHSD1和 代谢综合征之间存在关联。

11βHSD1敲除小鼠对血浆葡萄糖水平缺乏做出减弱的糖皮质激素诱导 的糖异生酶活性的响应或对压力或肥胖做出降低的糖皮质激素诱导的糖异 生酶活性的响应(Kotelevtsev Y等人，1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA94， 14924-14929)。这表明抑制11βHSD1在降低2型糖尿病的血浆葡萄糖和肝 葡萄糖输出中是有用的。此外，这些小鼠表达抗动脉粥样硬化的脂蛋白 谱，该谱显示低的甘油三酸酯水平、增加的HDL胆固醇和增加的阿朴脂蛋 白AI水平(Morton NM等人，2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。此种 表型是由脂肪分解代谢酶和PPARα的肝表达的增加造成的。此外，这表明 11βHSD1的抑制在治疗代谢综合征的血脂异常中是有用的。

代谢综合征和11βHSD1之间关系的最可靠的实证来自最近对转基因小 鼠过表达11βHSD1的研究(Masuzaki H等人，2001；Science294，2166- 2170)。当11βHSD1在脂肪细胞特异性启动子的控制下表达时，11βHSD1 转基因小鼠显示高脂肪水平的皮质酮、中央性肥胖、胰岛素抵抗型糖尿 病、高血脂和神经性贪食。最重要的是，在这些小鼠的脂肪中增加的 11βHSD1水平与在糖尿病个体中观察到的那些相似。脂肪11βHSD1活性和 血浆皮质酮水平正常，但是皮质酮的肝门静脉水平提高3倍。这被认为是在 肝脏中代谢效能的原因。

很清楚地，小鼠通过仅在脂肪中以与肥胖人相似的水平过表达 11βHSD1能够完全模仿代谢综合征。

11βHSD1组织分布广泛，且与糖皮质激素受体的组织分布重叠。因 此，抑制11βHSD1在许多生理学／病理学中可以潜在地对抗糖皮质激素的作 用。广泛公开11βHSD1存在于人体骨骼肌中，且糖皮质激素对抗针对蛋白 质周转和葡萄糖新陈代谢的胰岛素的合成代谢作用(Whorwood CB等人， 2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。因此，骨骼肌可能是基于 11βHSD1治疗的重要靶点。

糖皮质激素也可能降低胰岛素的分泌，恶化糖皮质激素诱导的胰岛素 抵抗的作用。胰岛表达11βHSD1，且生胃酮能够抑制11-脱氢皮质酮对胰岛 素释放的作用(Davani B等人，2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因 此，在糖尿病的治疗中，11βHSD1抑制剂不仅可以在组织水平上对胰岛素 抵抗起作用，而且可以提高胰岛素自身的分泌。

骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用的调节。11βHSD1存在于人骨 的破骨细胞和造骨细胞中，以生胃酮治疗健康的志愿者显示骨再吸收下 降，骨形成指标不变(Cooper MS等人2000；Bone27，375-381)。抑制骨 中11βHSD1的活性可以用作骨质疏松症治疗中的保护机制。

糖皮质激素也可能参与眼病，诸如青光眼。已经显示11βHSD1会影响 人眼内压，预期抑制11βHSD1可以缓解与青光眼相关的眼内压升高(Rauz  S等人，2001；Investigative Opthalmology&Visual Science42，2037-2042)。

已知压力和糖皮质激素会影响认知功能(de Quervain等人，1998； Nature394，787-790)。11βHSD1控制大脑中糖皮质激素作用的水平，因而 有助于神经毒性。(Rajan，V.等人，1996；Neuroscience16，65-70；Seckl等 人，2000；Neuroendocrinol，18，49-99)。基于糖皮质激素在大脑中的已知功 效，抑制大脑中的11βHSD1可以导致焦虑减轻(Tronche，F.等人，1999； Nature Genetics，23，99-103)。抑制人脑中的11βHSD1可以阻止可的松重新 活化成皮质醇，并且可以保护神经元存活以及包括认知紊乱、沮丧和食欲 增加的其他方面的神经功能免受有害的糖皮质激素调节的影响。

似乎在人类和啮齿类动物的11βHSD1和代谢综合征之间存在某种关 系。在2型肥胖糖尿病患者中特异性抑制11βHSD1的药物将通过抑制肝糖异 生降低血糖、减少中央肥胖，改善动脉粥样硬化脂蛋白表型，降低血压， 并降低胰岛素的抵抗性。胰岛素在肌肉中的作用将会提高，来自胰岛β细胞 的胰岛分泌也可能会增加。

目前，有两种主要公认的代谢综合征的定义。

1)代谢综合征的成人治疗组(ATP III2001JMA)的定义指示如果患 者具有以下症状中的三种或更多种即是代谢综合征：

-男性腰围测量为40英寸(102cm)或更多，女性腰围测量为35英寸 (88cm)或更多；

-血清甘油三酸酯水平150mg／dl(1.69mmol／l)或更多；

-男性HDL胆固醇水平低于40mg／dl(1.04mmol／l)，女性低于50 mg／dl(1.29mmol／l)；

-血压135／80mm Hg或更高；和／或

-血糖(血清葡萄糖)110mg／dl(6.1mmol／l)或更多。

2)WHO咨询委员会已经推荐了以下定义，该定义不隐含因果关系， 且被推荐为可被适时改进的工作定义：

-患者具有至少一个以下症状：葡萄糖耐量、葡萄糖耐量受损(IGT) 或糖尿病和／或胰岛素抵抗，以及两个或更多个以下症状：

-动脉压升高；

-血浆甘油三酸酯升高；

-中央性肥胖；

-微白蛋白尿。

因此，本发明提供一种用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型的新型化 合物以及包含该化合物的药物组合物，该化合物具有更优异的活性和溶解 度，且在配制和转移中更有效。

发明内容

技术问题

为此，本发明提供一种用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β- HSD1)的新型化合物或其药学上可接受的盐以及包含该化合物的药物组合 物。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供下述式I的化合物或其对映异构体、非对 映异构体、几何异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

在上述式I中，

A_1-4各自独立地选自H、-CHR′R″、-OR′、-COOR′和-CONR′R″；

R′和R″各自独立地为H、直链或支链任意取代的C_1-5的烷基、或C_3-10环 烷基；

R₁和R₅各自独立地为H、或直链或支链任意取代的C_1-5的烷基；

R₂选自任意取代的C_5-10的芳基、任意取代的C_5-10的杂芳基、任意取代的 C_3-10的环烷基、任意取代的C_3-12的杂环烷基及其组合；

R₃和R₄各自独立地为H、或直链或支链任意取代的C_1-5的烷基，其中R₃和R₄可以彼此连接形成任意取代的C_3-10的环烷基；

n表示0至2的整数，其中如果n是1或2，构成碳可以被直链或支链C_1-5的 烷基取代；

其中，

C_5-10的杂芳基和C_3-12的杂环烷基各自表示构成环的碳被至少一个选自 N、O和S的原子取代的基团；

取代的C_1-5的烷基、取代的C_5-10的芳基、取代的C_5-10的杂芳基、取代的 C_3-10的环烷基和取代的C_3-12的杂环烷基各自独立地表示被以下至少一个取代 基取代的基团：-OR′、-SR′、-NO₂、-CN、磺酰基、叠氮化物、卤素、C_1-5的烷基、被至少一个-OH或卤素原子取代的C_1-5的烷基、C_3-10的环烷基、C_5-10的芳基、C_5-10的杂芳基、-COR′、-COOR′、-CONR′R″和-NR′R″；

其中，R′和R″与前述所定义的相同。

在该化合物或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体、溶剂化物 或药学上可接受的盐中，R₂选自任意取代的C_5-10的芳基、任意取代的C_5-10的 杂芳基及其组合，其中取代的C_5-10的芳基或取代的C_5-10的杂芳基各自独立地 表示被以下至少一个取代基取代的基团：-OR′、-SR′、-NO₂、-CN、磺酰 基、叠氮化物、卤素、C_1-5的烷基、被至少一个-OH或卤素原子取代的C_1-5的烷基、C_3-10的环烷基、C_5-10的芳基、C_5-10的杂芳基、-COR′、-COOR′、- CONR′R″和-NR′R″。

在该化合物或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体、溶剂化物 或药学上可接受的盐中，A₂选自H、-CHR′R″、-OR′、-COOR′和- CONR′R″。

此外，在该化合物或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体、溶 剂化物或药学上可接受的盐中，式1的化合物为选自以下化合物中的任意一 个：

此外，在该化合物或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体、溶 剂化物或药学上可接受的盐中，式1的化合物为选自化合物75、化合物83、 化合物84、化合物85、化合物87、化合物97、化合物101、化合物105、化 合物106、化合物112、化合物121、化合物131、化合物133、化合物136、 化合物135、化合物146、化合物167、化合物168、化合物170、化合物 174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物179、化合 物182、化合物186、化合物188、化合物190、化合物192、化合物191、化 合物193、化合物194、化合物195、化合物197、化合物198、化合物205、 化合物206、化合物207、化合物208、化合物214、化合物217、化合物 222、化合物223和化合物225中的任意一个。

根据本发明的另一方面，提供一种用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1 型的药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分。

根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗或预防选自高血压、心力 衰竭、肾衰竭、肝衰竭、周围血管病变、冠状动脉疾病、心肌梗死、高脂 血、糖尿病、高血糖、肥胖、缺血性心脏病、心肌梗死、糖尿病性肾病、 糖尿病性心力衰竭、脂质代谢紊乱、中风、动脉硬化、炎症、成人呼吸窘 迫综合征、肾病、雷诺综合征、阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、哮喘和关 节炎中至少一种疾病的药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物或 其药学上可接受的盐作为活性成分。

根据本发明的再一方面，提供一种用于治疗或预防选自糖尿病、代谢 综合征、肥胖、多囊性卵巢综合征、饮食失调、颅咽管瘤、普拉德-威利综 合征、弗勒赫利希综合征、高脂血、脂质代谢紊乱、高胆固醇血症、高甘 油三脂血症、低高密度脂蛋白(HDL)水平、高低密度脂蛋白水平 (LDL)、高血糖、胰岛素抗性、高胰岛素血症、库欣综合征、高血压、 动脉硬化、再狭窄、视网膜病变、肾病、神经退行性疾病、神经系统紊 乱、肌无力、认知障碍、痴呆、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒性感 染、炎性疾病和免疫性疾病中至少一种疾病的药物组合物，该药物组合物 包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

有益效果

本发明用于抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的新型化 合物或其药学上可接受的盐以及包含该化合物的药物组合物具有更优异的 活性和溶解度，且在配制和转移中更有效。

具体实施方式

在下文中，将参考以下实施例详细地描述本发明。然而，以下实施 例仅用于说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。

在以下实施例中，所有的试剂均购自sigma aldrich、Fluka和TCI。 ¹H NMR光谱使用四甲基硅烷作为内标物记录在Bruker Biospin AVANCE  II400上。

实施例1

制备实施例1：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(苯基磺酰胺基)丙酰胺(化 合物1)的合成

将2-氨基-2-甲基丙酸(3.0g，29.1mmol)和甲醇(45ml)装入100-ml 的烧瓶中，设置冰浴，并且向烧瓶中缓慢加入氯化亚砜(4.25ml，58.2 mmol)。加入完成后，移去冰浴。在室温下，搅拌混合物3小时。真空蒸 馏得到的产物，以除去溶剂，然后添加乙醚(30ml)，在室温下搅拌30分 钟，过滤。将通过过滤得到的固体在60℃的烘箱中干燥，以获得2-氨基-2- 甲基丙酸甲酯盐酸盐(4.2g，94％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，3H)，3.75(s，3H)，4.05(m，1H)， 1.45(s，6H).

向50-mL烧瓶中，装入2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(400mg，2.61 mmol)和二氯甲烷(10mL)，并且装入三乙胺(1.46ml，10.47 mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。向混合物中添加苯磺酰氯(554mg， 3.14mmol)，搅拌过夜，然后添加H₂O(10ml)以终止反应。分离有机 层，并用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤有机层。然后，将洗涤后的有机层 分离，用MgSO₄干燥，并且过滤。接着，通过真空蒸馏去除溶剂。将得到 的混合物采用柱层析进行纯化，以获得2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸甲酯 (507mg，75％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89-7.92(t，2H)，7.52-7.57(m，3H)，5.35(s， NH-SO₂)，3.67-3.68(d，3H)，1.47-1.48(d，6H).

将2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸甲酯(500mg，1.94mmol)装入50-mL烧 瓶中，并且通过添加THF(6ml)和甲醇(6ml)溶解。向烧瓶中添加 LiOH·H₂O的H₂O(6ml)溶液，随后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时 后，将得到的溶液进行真空蒸发、采用2N-NCl酸化至pH1～2，并且添加EA (20ml)进行萃取。有机层采用MgSO₄干燥，并且过滤。然后，通过真空 蒸馏去除溶剂，以便获得甲基-2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸化合物(402 mg，85％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91-7.94(m，2H)，7.50-7.61(m，3H)，5.52(s， -NH-SO₂)，1.51(s，6H).

向10-mL烧瓶中，装入甲基-2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸(200mg， 0.822mmol)、2-金刚烷胺盐酸盐(185mg，0.986mmol)和BOP(364 mg，0.823mmol)，并且装入CH₂Cl₂(3ml)，随后在室温下搅拌30分 钟。向得到的混合物中添加DIPEA(0.35ml，2.01mmol)，在室温下搅拌 12小时。反应完成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，将有机层采用MgSO₄干燥，并过滤。然后，将得到的混合物采用柱层析(EA／n-Hex＝1∶4)进行 纯化，以便获得4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷(284mg，92％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90-7.93(m，2)，7.51-7.62(m，3H)，6.82- 6.83(d，-NH-CO-)，5.39(s，-NH-SO₂-)，3.97-3.99(m，1H)，1.66-1.92(m，14H)， 1.44(s，6H).

制备实施例2：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氟代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物2)的合成

除了使用2-(4-氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90-7.95(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，6.65(d， J＝6.8Hz，-NH-CO-)，5.40(s，-NH-SO₂)，3.97(d，J＝8.0Hz，1H)，1.67-1.90(m， 14H)，1.46(s，6H).

制备实施例3：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-硝基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物3)的合成

除了使用2-(4-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(dt，J=2.4，8.8Hz，2H)，8.10(dt，J=2.4， 9.2Hz，2H)，6.36(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.85(s，-NH-SO₂)，3.96(d，J=7.6 Hz，1H)，1.67-1.89(m，14H)，1.50(s，6H).

制备实施例4：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物4)的合成

除了使用2-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(dt，J=2.8，8.8Hz，2H)，7.35(d，J=8.0 Hz，2H)，6.58(d，J＝7.6Hz，-NH-CO-)，5.55(s，-NH-SO₂)，3.97(d，J＝7.6Hz， 1H)，1.66-1.90(m，14H)，1.46(s，6H).

制备实施例5：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氯代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物5)的合成

除了使用2-(4-氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz， 2H)，6.6(d，J＝6.8Hz，-NH-CO-)，5.48(s，-NH-SO₂)，3.95(d，J=7.6Hz，1H)， 1.64-1.89(m，14H)，1.46(s，6H).

制备实施例6：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-氯代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物6)的合成

除了使用2-(2-氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13-8.11(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.46- 7.45(m，1H)，7.01(s，-NH-CO-)，5.74(s，-NH-SO₂)，4.02(s，1H)，1.64-1.96(m， 14H)，1.40(s，6H).

制备实施例7：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物7)的合成

除了使用2-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.98(d，J=7.2Hz，1H)，7.60(d，J=8.0Hz， 1H)，7.26-7.3(m，2H)，6.63(d，6.4Hz，-NH-CO-)，5.57(s，-NH-SO₂)，3.99(d，J＝ 8.4Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.63-1.93(m，14H)，1.43(s，6H).

制备实施例8：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，3-二氯代苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物8)的合成

除了使用2-(2，3-二氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(dd，J＝1.2Hz，8.2Hz，1H)，7.71(dd，J =1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.40(t，J=8.0Hz1H)，6.87(d，6.8Hz，-NH-CO-)，5.89 (s，-NH-SO₂)，4.02(d，J=8.8Hz，1H)，1.64-1.96(m，14H)，1.42(s，6H).

制备实施例9：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，5-二氯代苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物9)的合成

除了使用2-(2，5-二氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.1(d，J=3.2Hz，1H)，7.50(d，J=3.2Hz， 2H)，6.78(s，-NH-CO-)，5.92(s，-NH-SO₂)，4.00(d，J=4Hz，1H)，1.65-1.95(m， 14H)，1.44(s，6H).

制备实施例10：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-氯代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物10)的合成

除了使用2-(3-氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(t，J＝3.6Hz，1H)，7.80(dt，J＝2.8Hz， 8.0Hz，1H)，7.56(dq，J=1.2Hz，2.0Hz，8.8Hz，1H)，7.48(t，J=16.0Hz，1H)， 6.63(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.55(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=8.0Hz，1H)，1.63- 1.92(m，14H)，1.47(s，6H).

制备实施例11：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3，4-二氯代苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物11)的合成

除了使用2-(3，4-二氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.99(d，J=2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.4Hz， 8.4Hz，1H)，7.61(d，J=8.4Hz，1H)，6.47(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.63(s，- NH-SO₂)，3.95(d，J=8.4Hz，1H)，1.65-1.89(m，14H)，1.49(s，6H).

制备实施例12：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-溴代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物12)的合成

除了使用2-(2-溴代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(t，J=11.6Hz，1H)，7.78(t，J=12.4Hz， 1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.29(d，J=5.6Hz，1H)，7.03(s，-NH-CO-)，5.89(d，J= 4.8Hz，-NH-SO₂)，4.02(s，1H)，1.57-2.08(m，14H)，1.40(s，6H).

制备实施例13：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物13)的合成

除了使用2-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.30(d，J=4.0Hz，1H)，7.91(d，J=2.4Hz， 1H)，7.74(d，J=3.6Hz，2H)，6.84(s，-NH-CO-)，5.52(s，-NH-SO₂)，4.02(s，1H)， 1.58-2.08(m，14H)，1.45(s，6H).

制备实施例14：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4，6-三氯苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物14)的合成

除了使用2-(2，4，6-三氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52(s，2H)，6.65(d，J=7.6Hz-NH-CO-)， 6.38(s，-NH-SO₂)，4.00(d，J=7.6 Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.68-1.95(m，14H)，1.50 (s，6H).

制备实施例15：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物15)的合成

除了使用2-(2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(dd，J=1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.48(td，J =1.2Hz，14.0Hz，1H)，7.40(m，2H)，6.79(d，6.8Hz，-NH-CO-)，5.39(s，-NH- SO₂)，3.99(d，J=8.0Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.67-1.93(m，14H)，1.42(s，6H).

制备实施例16：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-氟代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物16)的合成

除了使用2-(2-氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(td，J=1.6Hz，J=16.0Hz，1H)，7.62 (m，1H)，7.40(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，6.94(s，-NH-CO-)，5.44(s，-NH-SO₂)， 4.00(d，J=8.0Hz，1H)，1.68-1.95(m，14H)，1.42(s，6H).

制备实施例17：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺 (化合物17)的合成

除了使用2-(喹啉-8-磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.085(dd，J=1.6Hz，J=4.0Hz，1H)，8.43 (dd，J=1.6Hz，8.0Hz，1H)，8.35(dd，J=1.6Hz，8.0Hz，1H)，8.10(dd，J=1.2 Hz，8.0Hz，1H)，7.79(dd，J=7.6Hz，6.0Hz，1H)，7.63(q，J=1.6Hz，12.4Hz， 1H)，7.43(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，7.06(s，-NH-SO₂)，4.05(d，J=8.4Hz，1H)， 1.62-1.93(m，14H)，1.3(s，6H).

制备实施例18：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-(叔丁基)苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物18)的合成

除了使用2-(4-(叔丁基)苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84(dd，J=12.4Hz，20.0Hz，2H)，7.54(dd， J=12.4Hz，16.0Hz，2H)，6.90(s，-NH-CO-)，5.34(s，-NH-SO₂)，3.98(s，1H)， 1.62-1.90(m，14H)，1.47(s，6H)，1.36(s，9H)

制备实施例19：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-三氟甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物19)的合成

除了使用2-(3-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d， J=7.6Hz，1H)，7.69(t，J=15.6Hz，1H)，6.58(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.75(s， -NH-SO₂)，3.97(d，J=8.0Hz，1H)，1.62-1.89(m，14H)，1.47(s，6H)

制备实施例20：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(萘基-1-磺酰胺基)丙酰胺 (化合物20)的合成

除了使用2-(萘基-1-磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(d，J=8.8Hz，1H)，8.43(dd，J=1.2Hz， 8.0Hz，1H)，8.10(d，J=8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)， 7.63-7.67(m，1H)，7.57(t，J=15.6Hz，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，-NH-CO-)，5.47 (s，-NH-SO₂)，3.97(d，J=7.6Hz，1H)，1.63-1.88(m，14H)，1.35(s，6H)

制备实施例21：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(萘基-2-磺酰胺基)丙酰胺 (化合物21)的合成

除了使用2-(萘基-2-磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(s，1H)，7.93-8.01(m，3H)，7.88(dd，，J =2.0Hz，12.0Hz，1H)，7.66(m，2H)，6.79(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，5.47(s，- NH-SO₂)，3.93(d，J=8.0Hz，1H)，1.62-1.86(m，14H)，1.46(s，6H)

制备实施例22：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-((2-硝基苯基)甲基磺酰胺基) 丙酰胺(化合物22)的合成

除了使用2-((2-硝基苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(dd，J=0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.64-7.69 (m，2H)，7.55-7.61(m，1H)，6.53(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.05(s，-NH-SO₂)， 4.93(s，2H)，4.03(d，J=7.6Hz，1H)，1.65-1.95(m，14H)，1.57(s，6H)

制备实施例23：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-氟代苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物23)的合成

除了使用2-(2-氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.75-7.79(m，1H)，7.43-7.47(m，2H)，6.76(d， J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.58(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=7.2Hz，1H)，1.67-1.92(m， 14H)，1.44(s，6H).

制备实施例24：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物24)的合成

除了使用2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.83(dt，J=3.2，8.8Hz，2H)，6.99(dt，J=3.2， 8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝7.6Hz，-NH-CO-)，5.18(s，-NH-SO₂)，3.96-3.99(m， 1H)，1.66-1.91(m，14H)，1.43(s，6H).

制备实施例25：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物25)的合成

除了使用2-(2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.64-7.68(m， 1H)，7.41-7.46(m，2H)，6.93(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.41(s，-NH-SO₂)，4.01 (d，J=8.0Hz，1H)，1.68-1.96(m，14H)，1.40(s，6H).

制备实施例26：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3，5-二氯代苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物26)的合成

除了使用2-(3，5-二氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(d，J=2.0Hz，2H)，7.56(t，J=2.0Hz， 1H)，6.46(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.70(s，-NH-SO₂)，3.99(d，J=8.0Hz，1H)， 1.67-1.92(m，14H)，1.51(s，6H).

制备实施例27：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-甲基-3-氟代苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物27)的合成

除了使用2-(4-甲基-3-氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53-7.60(m，2H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H)， 6.70(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.38(s，-NH-SO₂)，2.37(d，J=1.6Hz，3H)，1.66- 1.90(m，14H)，1.46(s，6H).

制备实施例28：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-甲基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物28)的合成

除了使用2-(3-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70(m，2H)，7.39(m，2H)，6.87(d，J=7.6 Hz，-NH-CO-)，5.33(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=8Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.92-1.77 (m，12H)，1.71(m，2H)，1.44(s，6H).

制备实施例29：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物29)的合成

除了使用2-(3-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47(m，3H)，7.11(m，1H)，6.81(d，J=7.2 Hz，-NH-CO-)，5.36(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=7.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.92- 1.77(m，12H)，1.67(m，2H)，1.45(s，6H).

制备实施例30：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-氟代苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物30)的合成

除了使用2-(3-氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.71(m，1H)，7.62(dt，J=2.4，8Hz，1H)， 7.53(m，1H)，7.29(m，1H)，6.64(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.52(s，-NH-SO₂)， 3.98(d，J=8Hz，1H)，1.92-1.77(m，12H)，1.66(m，2H)，1.47(s，6H).

制备实施例31：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氯-2-氟代苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物31)的合成

除了使用2-(4-氯-2-氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.85(t，J=8.8Hz，1H)，7.31(m，2H)，6.77(d， J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.57(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=8Hz，1H)，1.97-1.77(m， 12H)，1.68(m，2H)，1.44(s，6H).

制备实施例32：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氟-2-三氟甲基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物32)的合成

除了使用2-(4-氟-2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(m，1H)，7.59(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)， 7.39(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，-NH-CO-)，4.01(d，J＝8.4Hz，1H)，1.95-1.78 (m，12H)，1.68(m，2H)，1.46(s，6H).

制备实施例33：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-((4-氯代苯基)甲基磺酰胺基) 丙酰胺(化合物33)的合成

除了使用2-((4-氯代苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41(m，4H)，6.61(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 4.69(s，-NH-SO₂)，4.36(s，2H)，4.02(d，J=7.6Hz，1H)，1.96-1.74(m，12H)， 1.67(m，2H)，1.59(s，6H).

制备实施例34：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-((2-氯代苯基)甲基磺酰胺基) 丙酰胺(化合物34)的合成

除了使用2-((2-氯代苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.61(m，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，2H)， 7.69(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，4.87(s，-NH-SO₂)，4.64(s，2H)，4.02(d，J=7.6 Hz，1H)，1.95-1.76(m，12H)，1.67(m，2H)，1.56(s，6H).

制备实施例35：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-((3，4-二氯代苯基)甲基磺酰 胺基)丙酰胺(化合物35)的合成

除了使用2-((3，4-二氯代苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施 例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(d，J=2Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)， 7.35(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.52(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，4.67(s，-NH-SO₂)， 4.30(s，2H)，4.04(d，J=8Hz，1H)，1.97-1.78(m，12H)，1.71(m，2H)，1.61(s， 6H).

制备实施例36：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-((4-三氟甲基苯基)甲基磺酰 胺基)丙酰胺(化合物36)的合成

除了使用2-((4-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实 施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(m，4H)，6.54(d，J=8Hz，-NH-CO-)， 4.69(s，-NH-SO₂)，4.41(s，2H)，4.04(d，J=7.6Hz，1H)，1.97-1.77(m，12H)， 1.71(m，2H)，1.61(s，6H).

制备实施例37：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物37)的合成

除了使用2-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J=8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)， 6.49(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.69(s，-NH-SO₂)，3.94(d，J=7.6Hz，1H)，1.88- 1.64(m，14H)，1.48(s，6H).

制备实施例38：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-乙酰基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物38)的合成

除了使用2-(4-乙酰基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(dt，J＝1.6，8.4Hz，2H)，8.01(dt，J=1.6， 8.4Hz，2H)，6.58(d，J=8Hz，-NH-CO-)，5.60(s，-NH-SO₂)，3.96(d，J=8Hz， 1H)，2.68(s，3H)，1.89-1.77(m，12H)，1.67(m，2H)，1.46(s，6H).

制备实施例39：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氟-2-甲基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物39)的合成

除了使用2-(4-氟-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(m，1H)，7.01(m，2H)_，6.65(d，J=7.6 Hz，-NH-CO-)，5.51(s，-NH-SO₂)，3.97(d，J＝8Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.92-1.77 (m，12H)，1.67(m，2H)，1.43(s，6H).

制备实施例40：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(5-硝基-2-甲基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物40)的合成

除了使用2-(5-硝基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.86(d，J=2.4Hz，1H)，8.31(dd，J=2.4，8Hz， 1H)，7.53(d，J=8.4Hz，1H)，6.32(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.96(s，-NH-SO₂)， 3.94(d，J＝7.6Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.89-1.66(m，14H)，1.49(s，6H).

制备实施例41：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，6-二氟苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物41)的合成

除了使用2-(2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(m，1H)，7.07(t，J=8.4Hz，2H)，6.79(d， J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.82(s，-NH-SO₂)，3.99(d，J=8.4Hz，1H)，1.94-1.77(m， 12H)，1.68(m，2H)1.52(s，6H).

制备实施例42：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-([1，1-联苯基]-4-基磺酰胺基) 丙酰胺(化合物42)的合成

除了使用2-([1，1-联苯基]-4-基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.97(dt，J=2，8.4Hz，2H)，7.74(dt，J＝2， 8.4Hz，2H)，7.63(m，2H)，7.52(m，2H)，7.46(m，1H)，6.79(d，J=7.6Hz，-NH- CO-)，5.37(s，-NH-SO₂)，3.97(d，J=8Hz，1H)，1.91-1.76(m，12H)，1.67(m， 2H)，1.48(s，6H).

制备实施例43：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-硝基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物43)的合成

除了使用2-(2-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(m，1H)，7.95(m，1H)，7.78(m，2H)， 6.89(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，6.10(s，-NH-SO₂)，4.02(d，J=8Hz，1H)，1.89- 1.67(m，14H)，1.54(s，6H).

制备实施例44：N-(金刚烷-2-基)-4-(N-(金刚烷-2-基酰胺基)-2-甲基-1-氧 代丙烷-2-基)氨磺酰)-3-氯苯甲酰胺(化合物44)的合成

除了使用2-(4-氰基-2-氯代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(m，1H)，7.96(d，J=1.6Hz，1H)，7.75 (dd，J=1.6，8Hz，1H)，6.84(d，J=8.4Hz，-NH-CO-)，6.42(d，J=8Hz，-NH- CO-)，5.91(s，-NH-SO₂)，4.27(d，J=8Hz，1H)，4.01(d，J＝8.4Hz，1H)，1.93- 1.68(m，28H)，1.44(s，6H).

制备实施例45：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，6-二氯苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物45)的合成

除了使用2-(2，6-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52(m，2H)，7.37(m，1H)，6.82(d，J＝6.4 Hz，-NH-CO-)，6.32(s，-NH-SO₂)，4.01(d，J=8Hz，1H)，1.96-1.77(m，12H)， 1.69(m，2H)，1.48(s，6H).

制备实施例46：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4-二氯苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物46)的合成

除了使用2-(2，4-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J=2Hz， 1H)，7.42(dd，J=2，8.8Hz，1H)，6.84(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.85(s，-NH- SO₂)，3.99(d，J=8Hz，1H)，1.95-1.78(m，12H)，1.67(m，2H)，142(s，6H).

制备实施例47：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4-二甲氧基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物47)的合成

除了使用2-(2，4-二甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.82(d，J=9.2Hz，1H)，7.22(d，J=7.6Hz，- NH-CO-)，6.58(m，2H)，5.38(s，-NH-SO₂)，4.01(d，J=8Hz，1H)，3.99(s，3H)， 3.89(s，3H)，1.94-1.77(m，12H)，1.67(m，2H)，1.35(s，6H).

制备实施例48：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物48)的合成

除了使用2-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(s，1H)，7.09(m，2H)，6.99(d，J=7.6 Hz，-NH-CO-)，5.58(s，-NH-SO₂)，4.21(d，J=8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.83(s， 3H)，1.95-1.67(m，12H)，1.58(m，2H)，1.31(s，6H).

制备实施例49：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3，5-二三氟甲基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物49)的合成

除了使用2-(3，5-二三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(s，2H)，8.08(s，1H)，6.33(d，J=7.2Hz， -NH-CO-)，5.97(s，-NH-SO₂)，3.96(d，J=7.6Hz，1H)，1.89-1.71(m，14H)，1.52 (s，6H).

制备实施例50：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)丙酰 胺(化合物50)的合成

除了使用2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.61(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝2， 8Hz，1H)，7.46(m，1H)，6.79(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，6.03(s，-NH-SO₂)，4.01 (d，J＝8Hz，1H)，1.96-1.84(m，12H)，1.66(m，2H)，1.43(s，6H).

制备实施例51：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，3，4-三氯苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物51)的合成

除了使用2-(2，3，4-三氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.99(d，J=8.8Hz，1H)，7.57(d，J=8.8Hz， 1H)，7.31(d，J=8.4Hz，-NH-CO-)，5.99(s，-NH-SO₂)，4.01(d，J=8Hz，1H)， 1.95-1.77(m，12H)，1.69(m，2H)，1.44(s，6H).

制备实施例52：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-(萘基-1-基)乙基磺酰胺基) 丙酰胺(化合物52)的合成

除了使用2-(2-(萘基-1-基)乙基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施 例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J=8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.82(m，1H)，7.58(m，2H)，7.45(m，2H)，6.74(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 4.62(s，-NH-SO₂)，3.99(d，J=8Hz，1H)，3.66(q，J＝6.4Hz，2H)，3.53(q，J＝ 4.6Hz，2H)，1.92-1.76(m，12H)，1.65(m，2H)，1.40(s，6H).

制备实施例53：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-乙基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物53)的合成

除了使用2-(4-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J=8.4Hz，2H)，7.32(d，J=8.4Hz， 2H)，6.99(d，J=8Hz，-NH-CO-)，5.85(s，-NH-SO₂)，3.95(d，J=4.8Hz，1H)， 2.72(q，J=7.6Hz，2H)，1.94-1.75(m，12H)，1.63(m，2H)，1.41(s，6H)，1.26(t，J =7.6Hz，3H).

制备实施例54：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氟-3-氯苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物54)的合成

除了使用2-(4-氟-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.98(dd，J=2，6.4Hz，1H)，7.81(m，1H)， 7.29(t，J=8.8Hz，1H)，6.51(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.62(s，-NH-SO₂)，3.96 (d，J＝7.6Hz，1H)，1.89-1.75(m，12H)，1.67(m，2H)，1.49(s，6H).

制备实施例55：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氟-2-氯苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物55)的合成

除了使用2-(4-氟-2-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J=8.4Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.14 (d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，6.87(s，-NH-SO₂)，5.81(d，J=8Hz，1H)，1.94-1.61 (m，12H)，1.48(m，2H)，1.35(s，6H).

制备实施例56：2-(N-(1-金刚烷-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨磺 酰)苯甲酰胺(化合物56)的合成

除了使用2-(2-氰基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(m，1H)，7.72(m，1H)，7.61(m，2H)，7.53 (s，-NH-SO₂)，6.49(bs，NH₂-CO-)，6.38(d，J=8Hz，-NH-CO-)，4.04(d，J＝7.6 Hz，1H)，1.94-1.72(m，12H)，1.72(m，2H).

制备实施例57：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-异丙基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物57)的合成

除了使用2-(4-异丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.87(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.25(s，-NH-SO₂)，3.97(d，J=8Hz)，2.99 (m，1H)，1.91-1.82(m，12H)，1.67(m，2H)，1.44(s，6H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H).

制备实施例58：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4-二氟代苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物58)的合成

除了使用2-(2，4-二氟代苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(m，1H)，7.01(m，2H)，6.81(d，J＝6.8 Hz，-NH-CO-)，5.54(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=8Hz，1H)，1.94-1.78(m，12H)， 1.44(s，6H).

制备实施例59：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3，5-二甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物59)的合成

除了使用2-(3，5-二甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51(s，2H)，7.21(s，1H)，6.92(d，J=7.67 Hz，-NH-CO-)，5.30(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=7.6Hz，1H)，2.39(s，6H)，1.92- 1.77(m，12H)，1.68(m，12H)，1.44(m，6H).

制备实施例60：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物60)的合成

除了使用2-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.10(d，J=8.4Hz，1H)，7.93(m，2H)，6.67 (d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.97(s，-NH-SO₂)，4.17(s，3H)，3.95(d，J=8Hz，1H)， 1.91-1.77(m，12H)，1.68(m，2H)，1.42(s，6H).

制备实施例61：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氯-3-硝基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物61)的合成

除了使用2-(4-氯-3-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.39(d，J=2Hz，1H)，8.02(dd，J=2.4，8.4 Hz，1H)，7.72(d，J=8.8Hz，1H)，6.28(d，J=6.4Hz，-NH-CO-)，5.85(s，-NH- SO₂)，3.95(d，J=8Hz，1H)，1.89-1.86(m，8H)，1.81(m，2H)，1.70(m，4H)，1.53 (s，6H).

制备实施例62：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-甲基-3-氯苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物62)的合成

除了使用2-(4-甲基-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(dd，J=2，8Hz， 1H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，6.67(d，J=6.4Hz，-NH-CO-)，5.39(s，-NH-SO₂)， 3.96(d，J=7.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.89-1.77(m，12H)，1.67(m，2H)，1.47(s， 6H).

制备实施例63：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(苯基甲基磺酰胺基)丙酰胺 (化合物63)的合成

除了使用2-(苯基甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46(m，2H)，7.42(m，3H)，6.74(d，J＝7.6 Hz，-NH-CO-)，4.62(s，-NH-SO₂)，435(s，2H)，4.02(d，J＝8Hz，1H)，1.95-1.73 (m，12H)，1.66(m，2H)，1.57(s，6H).

制备实施例64：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-溴苯磺酰胺基)丙酰胺(化 合物64)的合成

除了使用2-(3-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(t，J=1.6Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.72 (m，1H)，7.41(t，J=8Hz，1H)，6.62(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.56(s，-NH-SO₂)， 3.97(d，J=8Hz，1H)，1.91-1.77(m，12H)，1.67(m，2H)，1.47(s，6H).

制备实施例65：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-溴苯磺酰胺基)丙酰胺(化 合物65)的合成

除了使用2-(4-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.76(dd，J=1.6，8.4Hz，2H)，7.66(dd，J＝ 2.4，11.2Hz，2H)，6.60(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，5.51(s，-NH-SO₂)，3.94(d，J＝ 7.6Hz，1H)，1.89-1.76(m，12H)，1.67(m，2H)，1.46(s，6H).

制备实施例66：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-硝基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物66)的合成

除了使用2-(3-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.75(t，J=2Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.24(m， 1H)，7.76(t，J=8Hz，1H)，6.42(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.82(s，-NH-SO₂)， 3.95(d，J＝8Hz，1H)，1.95-1.86(m，8H)，1.81-1.73(m，4H)，1.66(m，2H)，1.51 (s，6H).

制备实施例67：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-丙基苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物67)的合成

除了使用2-(4-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例1的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝6.8Hz，2H)，7.32(d，J=8.4Hz， 2H)，6.88(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.26(s，-NH-SO₂)，3.97(d，J＝7.6Hz，1H)， 2.67(t，J=7.6Hz，2H)，1.91-1.76(m，14H)，1.71-1.63(m，3H).

制备实施例68：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-甲氧基-3-硝基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物68)的合成

除了使用2-(4-甲氧基-3-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.38(d，J=2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，8.8 Hz，1H)，7.22(d，J=8.8Hz，1H)，6.50(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.61(s，-NH- SO₂)，4.01(s，3H)，3.95(d，J=7.6Hz，1H)，1.89-1.66(m，14H)，1.49(s，6H).

制备实施例69：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-氟苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物69)的合成

除了使用2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之外，以 与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(td，J=1.6Hz，16.0Hz，1H)，7.60-7.66 (m，1H)，7.19-7.39(m，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，-NH-CO-)，5.37(s，-NH-SO₂)， 3.97(d，J=8.0Hz，1H)，1.50-1.92(m，13H)，1.43(s，6H)

制备实施例70：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-溴苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物70)的合成

除了使用2-(苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之外，以与实 施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80-7.92(m，2H)，7.59-7.63(m，1H)，7.52- 7.56(m，2H)，6.90(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，5.32(s，-NH-SO₂)，3.96(d，J＝8.0 Hz，1H)，1.53-2.20(m，13H)，1.42(s，6H).

制备实施例71：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物71)的合成

除了使用2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.02(s，-NH-SO₂)，7.73(dd，J=2.0，7.2 Hz，2H)，7.10(dd，J=2.0，7.2Hz，2H)，7.05(d，J=7.2Hz，1H)，4.44(s，-OH)， 3.84(s，3H)，3.52(d，J=6.8Hz，1H)，1.35-2.02(m，13H)，1.22(s，6H)

制备实施例72：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-三氟甲基苯磺酰胺 基)丙酰胺(化合物72)的合成

除了使用2-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.34(s，-NH-SO₂)，8.04-8.12(m，3H)， 7.85(t，J=8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，-NH-CO-)，4.43(s，-OH)，3.45(d，J＝ 6.8Hz，1H)，1.33-2.00(m，13H)，1.26(s，6H)

制备实施例73：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，3-二氯苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物73)的合成

除了使用2-(2，3-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.51(s，-NH-SO₂)，7.99(dd，J=1.6，8Hz， 1H)，7.94(dd，J=1.6，8Hz，1H)，7.57(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J=7.2Hz，-NH- CO-)，4.47(s，-OH)，3.67(d，J=7.2Hz，1H)，2.04-1.61(m，11H)，1.37(m，2H)， 1.23(s，6H).

制备实施例74：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，6-二氟苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物74)的合成

除了使用2-(2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.65(s，-NH-SO₂，1H)，7.71(m，1H)，7.27 (t，2H)，7.04(d，-NH-CO-，1H)，4.46(s，1H)，3.60(s，1H)，1.36-2.02(m，13H)，1.23 (s，6H).

制备实施例75：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(8-喹啉磺酰胺基)丙酰 胺(化合物75)的合成

除了使用2-(8-喹啉磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之外，以 与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(s，-NH-SO₂，1H)，8.56(d，1H)，8.29 (m，1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，2H)，7.24(d，-NH-CO-，1H)，4.45(s，1H)， 3.62(s，1H)，1.23-2.00(m，13H)，1.18(s，6H).

制备实施例76：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯磺酰 胺基)丙酰胺(化合物76)的合成

除了使用2-(2-甲基-5-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺 之外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.54(s，-NH-SO₂，1H)，8.54(s，1H)，8.36 (d，1H)，7.71(d，1H)，7.02(d，-NH-CO-，1H)，4.46(s，1H)，3.61(s，1H)，2.50(s， 3H)，1.35-2.02(m，13H)，1.24(s，6H).

制备实施例77：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-硝基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物77)的合成

除了使用2-(3-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之外， 以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.53(s，-NH-SO₂，1H)，8.47(d，1H)，8.42 (s，1H)，8.21(d，1H)，7.87(t，1H)，6.97(d，-NH-CO-，1H)，4.45(s，1H)，3.62(s， 1H)，1.23-1.99(m，13H)，1.19(s，6H).

制备实施例78：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-硝基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物78)的合成

除了使用2-(4-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之外， 以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.46(s，-NH-SO₂，1H)，8.39(d，2H)，8.04 (d，2H)，6.98(d，-NH-CO-，1H)，4.45(s，1H)，3.63(s，1H)，1.33-2.00(m，13H)， 1.21(s，6H).

制备实施例79：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氯-2-硝基苯磺酰胺 基)丙酰胺(化合物79)的合成

除了使用2-(4-氯-2-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.47(s，-NH-SO₂，1H)，8.28(d，1H)，8.06 (d，1H)，7.94(dd，1H)，7.04(d，-NH-CO-，1H)，4.45(s，1H)，3.64(s，1H)，1.33-2.01 (m，13H)，1.25(s，6H).

制备实施例80：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-氟-2-氯苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物80)的合成

除了使用2-(4-氟-2-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.41(s，-NH-SO₂，1H)，8.03(m，1H)，7.74 (d，1H)，7.40(m，1H)，7.12(d，-NH-CO-，1H)，4.47(s，1H)，3.69(s，1H)，1.23-2.09 (m，13H)，1.21(s，6H).

制备实施例81：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4-二氯苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物81)的合成

除了使用2-(2，4-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基-2-金刚烷胺之 外，以与实施例1的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.45(s，-NH-SO₂，1H)，7.97(d，1H)，7.90 (d，1H)，7.62(dd，1H)，7.10(d，-NH-CO-，1H)，4.47(s，1H)，3.67(s，1H)，1.21- 2.09(m，13H)，1.17(s，6H).

实施例2

制备实施例1：(4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺 (化合物82)

将2-氨基-2-甲基丙酸(3.0g，29.1mmol)和甲醇(45ml)装入100-mL 的烧瓶中，设置冰浴，并且向烧瓶中缓慢加入氯化亚砜(4.25ml， 58.2mmol)。加入完成后，移去冰浴。在室温下，搅拌混合物3小时。真空 蒸馏得到的产物，以除去溶剂，然后添加乙醚(30ml)，在室温下搅拌30 分钟，过滤。将通过过滤得到的固体在60℃的烘箱中干燥，以获得2-氨基- 2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(4.2g，94％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，3H)，3.75(s，3H)，4.05(m，1H)， 1.45(s，6H).

向50-mL烧瓶中，装入2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(400mg，2.61 mmol)和二氯甲烷(10mL)，并且装入三乙胺(1.46ml，10.47mmol)， 然后在室温下搅拌30分钟。向混合物中添加苯磺酰氯(554mg，3.14 mmol)，搅拌过夜，然后添加H₂O(10ml)以终止反应。分离有机层，并 用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤有机层。然后，将洗涤后的有机层分离， 用MgSO₄干燥，并且过滤。接着，通过真空蒸馏去除溶剂。将得到的混合 物采用柱层析进行纯化，以获得2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸甲酯(507mg， 75％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89-7.92(t，2H)，7.52-7.57(m，3H)，5.35(s， -NH-SO₂)，3.67-3.68(d，3H)，1.47-1.48(d，6H).

将2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸甲酯(500mg，1.94mmol)装入50-mL烧 瓶中，并且通过添加THF(6ml)和甲醇(6ml)溶解。向烧瓶中添加 LiOH·H₂O的H₂O(6ml)溶液，随后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时 后，将得到的溶液进行真空蒸发、采用2N-NCl酸化至pH1～2，并且添加EA (20ml)进行萃取。有机层采用MgSO₄干燥，并且过滤。然后，通过真空 蒸馏去除溶剂，以便获得甲基-2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸化合物(402 mg，85％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91-7.94(m，2H)，7.50-7.61(m，3H)，5.52(s， -NH-SO₂)，1.51(s，6H).

在250-mL烧瓶中，将4-氧代-金刚烷-1-羧酸(10g，51.5mmol)溶解于 7N NH₃的MeOH溶液(50mL)中，向得到的溶液中添加10％Pd／C(1g， 10％)，然后在氢气下搅拌12小时。反应完成后，向得到的产物中添加 H₂O，并且过滤，以获得4-氨基-金刚烷-1-羧酸(8.17g，81％)。

¹H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ3.36(m，1H)，2.03-1.53(m，13H).

在0℃下，将MeOH(85ml)和AcCl(16.08g，204.85mmol)装入 250-mL的烧瓶中，然后在室温下，向烧瓶中加入4-氨基-金刚烷-1-羧酸 (8.0g，40.97mmol)。在45℃下，搅拌混合物12小时。反应完成后，通过 乙腈过滤固体，以获得4-氨基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(8.17g，81％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.61(m，3H)，3.68(s，3H)，3.50(s，1H)，2.34- 1.64(m，13H).

向50-mL的烧瓶中，装入甲基-2-氨基-2-(苯磺酰胺基)丙酸(100mg， 0.39mmol)、4-氨基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(8.17g，81％)和EDCI (100mg，0.39mmol)，并且装入CH₂Cl₂(3ml)，然后在室温下搅拌30 分钟。向烧瓶中加入DMAP(82mg，0.39mmol)，然后在室温下搅拌12小 时。反应完成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，用MgSO₄进行干燥，并且 过滤。然后，采用柱层析(EA／n-Hex=1∶4)纯化得到的混合物，以便获得 4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯(120mg，75％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89-7.96(m，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7.53- 7.40(m，3H)，6.95-6.97(d，-NH-CO-)，6.73-6.75(d，-NH-SO₂)，3.93-3.97(m， 1H)，3.63-3.74(m，3H)，1.58-2.07(m，13H)，1.41-1.43(m，6H).

向50-mL烧瓶中，装入4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧 酸酯(500mg，1.94mmol)，通过添加THF(6ml)和甲醇(6ml)溶 解。向烧瓶中添加LiOH·H₂O的H₂O(6ml)溶液，然后在室温下搅拌12小 时。搅拌12小时之后，真空蒸发得到的溶液，采用2N-HCl酸化至pH1～2， 并且添加EA(20ml)进行萃取。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。然 后，通过真空蒸馏除去溶剂，以获得4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酸化合物(402mg，85％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89-7.92(m，2H)，7.51-7.62(m，3H)，7.53- 7.40(m，3H)，6.84-6.86(d，-NH-CO-)，5.82(d，-NH-SO₂)，3.96-3.98(m，1H)， 1.84-2.09(m，13H)，1.42(s，6H).

在50-mL烧瓶中，将4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸 (3.49g，10.47mmol)溶解于THF(20ml)和MeOH(20ml)中，向烧瓶 中添加LiOH(2.45g，58.35mmol)的H₂O(29ml)溶液，然后在室温下搅 拌12小时。通过真空蒸馏浓缩得到的溶液，采用2N-HCl水溶液酸化至pH 2，采用CH₂Cl₂萃取。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。然后，通过真空 蒸馏去除溶剂以在50-mL烧瓶中获得4-(2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(3.25g，10.16mmol，97％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90-7.93(m，2H)，7.54-7.63(m，3H)， 7.16(s，-NH-CO-)，6.38-6.40(d，-NH-SO₂)，6.01(s，NH₂-CO-)，5.84(s，NH₂-CO-)， 3.99(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，1.41(s，6H).

制备实施例2：N-4-(2-(2-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物83)的合成

除了使用2-(2-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，-NH-SO₂-)，8.00(dd，J=1.2Hz， 13.6Hz，1H)，7.60-7.73(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.22(d，J=6.4Hz，-NH- CO-)，7.02(s，-NH₂-CO-，1H)，6.75(s，-NH₂-CO-，1H)，3.75(d，J=6.8Hz，1H)， 1.48-1.99(m，13H)，1.22(s，6H).

制备实施例3：N-4-(2-(2-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物84)的合成

除了使用2-(2-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(dd，J=2.8Hz，7.6Hz，1H)，7.78(dd，J ＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.14(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.80(s， -NH-SO₂)，5.61(s，-NH₂-CO-，1H)，5.26(s，-NH₂-CO-，1H)，4.02(d，J＝7.6Hz， 1H)，1.60-2.20(m，13H)，1.44(s，6H)

制备实施例4：N4-(2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷基-1-羧 酰胺(化合物85)的合成

除了使用2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.43(s，-NH-SO₂-)，7.79(m，1H)，7.69- 7.74(m，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.15(s，-NH-CO-)，7.02(s，-NH₂-CO-，1H)， 6.75(s，-NH₂-CO-，1H)，3.67(d，J=7.2Hz，1H)，1.46-1.92(m，13H)，1.24(s， 6H)

制备实施例5：N-4-(2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物86)的合成

除了使用2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.82(m，2H)，7.19(d，J=8.0Hz-NH-CO-)， 6.99-7.02(m，2H)，6.02(s，-NH₂-CO-，1H)，5.80(s，-NH-SO₂)，5.61(s，-NH₂- CO-，1H)，3.97(d，J=8.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.76-2.20(m，13H)，1.42(s，6H).

制备实施例6：N-4-(2-(2，3-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物87)的合成

除了使用2-(2，3-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04-8.08(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.36- 7.43(m，1H)，7.01(s，-NH-CO-)，5.83(d，J=9.6Hz-NH-SO₂)，5.61(s，-NH₂- CO-，1H)，5.29(s，-NH₂-CO-，1H)，4.03(s，1H)，3.90(s，3H)，1.59-2.13(m，13H)， 1.41(s，6H)

制备实施例7：N-4-(2-(2，4-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物88)的合成

除了使用2-(2，4-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.43(s，-NH-SO₂-)，7.99(dd，J=5.2Hz， 11.0Hz，1H)，7.91(d，J=2.0Hz，1H)，7.63(dd，J=2.0Hz，8.6Hz，1H)，7.20(s， -NH-CO-)，7.03(s，-NH₂-CO-，1H)，6.76(s，-NH₂-CO-，1H)，3.74(d，J=7.2Hz， 1H)，1.47-1.93(m，13H)，1.22(s，6H)

制备实施例8：N-4-(2-(2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物89)的合成

除了使用2-(2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.67(s，-NH-SO₂)，7.69-7.77(m，1H)， 7.30(t，J＝18.0Hz，2H)，7.02(s，-NH-CO-)，6.98(s，-NH₂-CO-，1H)，6.76(s，- NH₂-CO-，1H)，3.65(d，J=6.8Hz，1H)，1.46-1.93(m，13H)，1.30(s，6H)

制备实施例9：N-4-(2-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物90)的合成

除了使用2-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04-8.08(dd，J=1.6Hz，7.6Hz，1H)，7.66- 7.70(m，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.05(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.60(s，-NH₂- CO-，1H)，5.30(s，-NH-SO₂)，5.22(s，-NH₂-CO-，1H)，4.02(d，J=6.8Hz，1H)， 1.63-2.13(m，13H)，1.39(s，6H)

制备实施例10：N-4-(2-(3，5-二甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物91)的合成

除了使用2-(3，5-二甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.08(s，-NH-SO₂-)，7.42(s，2H)，7.26(s， 1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，7.02(s，-NH₂-CO-，1H)，6.76(s，-NH₂-CO-， 1H)，3.59(d，J=6.8Hz，1H)，2.35(s，6H)，1.45-1.91(m，13H)，1.24(s，6H)

制备实施例11：N-4-(2-(3-氟-4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷_-1-羧酰胺(化合物92)的合成

除了使用2-(3-氟-4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.22(s，-NH-SO₂-)，7.49-7.56(m，3H)， 7.11(s，-NH-CO-)，7.02(s，-NH₂-CO-，1H)，6.76(s，-NH₂-CO-，1H)，3.56(d，J＝ 6.0Hz，1H)，2.31(d，J=1.6Hz，3H)，1.44-1.91(m，13H)，1.25(s，6H)

制备实施例12：N-4-(2-(4-二氟甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物93)的合成

除了使用2-(4-二氟甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.34(s，-NH-SO₂-)，7.87(dd，J=2.0Hz， 6.8Hz，2H)，7.36(d，J=8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，7.03(s，- NH₂-CO-，1H)，6.78(s，-NH₂-CO-，1H)，3.60(d，J=6.4Hz，1H)，1.45-1.95(m， 13H)，1.24(s，6H)

制备实施例13：N-4-(2-(2-氟-5-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物94)的合成

除了使用2-(2-氟-5-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.38(s，-NH-SO₂-)，7.59(d，J=6.8Hz， 1H)，7.49(s，1H)，7.32(t，J=18.8Hz，1H)，7.16(s，-NH-CO-)，7.03(s，-NH₂- CO-，1H)，6.76(s，-NH₂-CO-，1H)，3.67(d，J=7.2Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.46- 1.92(m，13H)，1.24(s，6H)

制备实施例14：N-4-(2-(2-甲基-5-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物95)的合成

除了使用2-(2-甲基-5-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(s，-NH-SO₂-)，7.61(s，1H)，7.45(m， 2H)，7.17(s，-NH-CO-)，7.03(s，-NH₂-CO-，1H)，6.76(s，-NH₂-CO-，1H)，3.73(s， 1H)，2.58(d，J=4.4Hz，3H)，1.47-1.93(m，13H)，1.22(s，6H)

制备实施例15：N-4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷- 1_-羧酰胺(化合物96)的合成

除了使用2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(s，-NH-SO₂)，8.61(m，1H)，8.41(d， J=7.6Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.31(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.09(br，NH₂-CO-)， 6.81(br，NH₂-CO-)，3.73(d，J=6.8Hz，1H)，1.93-1.76(m，11H)，1.51(m，2H)， 1.23(s，6H).

制备实施例16：N-4-(2-(2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物97)的合成

除了使用2-(2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.38(s，-NH-SO₂)，7.87(dd，J=0.8，8Hz， 1H)，7.73(d，J=8Hz，1H)，7.41(t，J=8Hz，1H)，7.14(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)， 7.02(br，NH₂-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.72(d，J＝7.2Hz，1H)，2.66(s，3H)， 1.92-1.77(m，11H)，1.45(m，2H)，1.22(s，6H).

制备实施例17：N-4-(2-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物98)的合成

除了使用2-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.74(s，-NH-SO₂)，7.53(m，2H)，7.39(m， 2H)，7.06(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，6.89(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)， 4.51(s，2H)，3.74(d，J=6.4Hz，1H)，1.88(m，5H)，1.65(m，8H)，1.43(s，6H).

制备实施例18：N-4-(2-(4-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物99)的合成

除了使用2-(4-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.15(s，-NH-SO₂)，7.74(d，J=8Hz，2H)， 7.39(d，J=8Hz，2H)，7.13(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂-CO-)，6.77 (br，NH₂-CO-)，3.57(d，J=6.8Hz，1H)，2.63(t，J=7.2Hz，2H)，1.91-1.79(m， 11H)，1.62(sex，J=8.4Hz，2H)，1.47(m，2H)，1.22(s，6H)，0.89(t，J=7.2Hz， 3H).

制备实施例19：N-4-(2-(2-三氟甲氧基-4-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物100)的合成

除了使用2-(2-三氟甲氧基-4-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施 例2的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)8.42(s，-NH-SO₂)，7.82(m，1H)，7.71(m， 2H)，7.25(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)， 3.72(d，J＝7.2Hz，1H)，1.92-1.78(m，11H)，1.47(m，2H)，1.23(s，6H).

制备实施例20：N-4-(2-(2-溴-4-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物101)的合成

除了使用2-(2-溴-4-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.42(s，-NH-SO₂)，8.11(m，1H)，7.89(m， 1H)，7.45(t，J=7.2Hz，1H)，7.25(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.09(br，NH₂-CO-)， 6.76(br，NH₂-CO-)，3.76(d，J=7.2Hz，1H)，1.95-1.77(m，11H)，1.48(m，2H)， 1.22(s，6H).

制备实施例21：N-4-(2-(2-氟-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物102)的合成

除了使用2-(2-氟-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.59(s，-NH-SO₂)，7.91(t，J=6.4Hz， 1H)，7.78(m，1H)，7.41(t，J=8Hz，1H)，7.11(d，J＝6Hz，-NH-CO-)，7.01(br， NH₂-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)，3.61(d，J=6.8Hz，1H)，1.99-1.78(m，11H)， 1.48(m，2H)，1.27(s，6H).

制备实施例22：N-4-(2-(3-氯-4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷_-1_-羧酰胺(化合物103)的合成

除了使用2-(3-氯-4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.20(s，-NH-SO₂)，7.77(d，J＝2Hz，1H)， 7.69(m，1H)，7.57(m，1H)，7.05(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)， 6.75(br，NH₂-CO-)，3.53(d，J=6.8Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.82-1.78(m，11H)， 1.47(m，2H)，1.26(s，6H).

制备实施例23：N-4-(2-(2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物104)的合成

除了使用2-(2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.21(s，-NH-SO₂)，7.85(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，2H)，7.21(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂- CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.74(d，J＝7.2Hz，1H)，2.67(s，3H)，1.99-1.77(m， 11H)，1.48(m，2H)，1.19(s，6H).

制备实施例24：N-4-(2-(喹啉-8-磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物105)的合成

除了使用2-(喹啉-8-磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(dd，J=1.6，4Hz，1H)，8.58(dd，J＝ 1.6，8.4Hz，1H)，8.31(m，2H)，7.93(s，-NH-SO₂)，7.75(m，2H)，7.32(d，J＝7.2 Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.68(d，J=6Hz，1H)， 1.91-1.75(m，11H)，1.44(m，2H)，1.19(s，6H).

制备实施例25：N-4-(2-(2-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物106)的合成

除了使用2-(2-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.39(s，-NH-SO₂)，8.09(m，1H)，8.02(m， 1H)，7.87(m，2H)，7.17(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.69(br， NH₂-CO-)，3.72(d，J=6Hz，1H)，1.91-1.75(m，11H)，1.45(m，2H)，1.32(s，6H).

制备实施例26：N-4-(2-(3-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物107)的合成

除了使用2-(3-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.54(t，J=2Hz，-NH-SO₂)，8.47(m，2H)， 8.22(m，1H)，7.89(t，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，7.03(br， NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，3.41(d，J=6.4Hz，1H)，1.83-1.74(m，11H)， 1.43(m，2H)，1.27(s，6H).

制备实施例27：N-4-(2-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物108)的合成

除了使用2-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(s，-NH-SO₂)，8.26(d，J=7.6Hz， 1H)，7.98(d，J=7.6Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.21(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.04 (br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，3.75(d，J=7.2Hz，1H)，1.98-1.77(m，11H)， 1.47(m，2H)，1.25(s，6H).

制备实施例28：N-4-(2-(2，5-双三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基) 金刚烷-1-羧酰胺(化合物109)的合成

除了使用2-(2，5-双三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.59(s，-NH-SO₂)，8.43(m，1H)，8.24(m， 2H)，7.28(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，6.98(br，NH₂-CO-)，6.69(br，NH₂-CO-)， 3.73(d，J＝7.6Hz，1H)，1.92-1.62(m，11H)，1.46(m，2H)，1.27(s，6H).(E／Z＝ 4／1)

制备实施例29：N-4-(2-(2-溴-5-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基) 金刚烷-1-羧酰胺(化合物110)的合成

除了使用2-(2-溴-5-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 2的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.56(s，-NH-SO₂)，8.21(m，2H)，7.94(m， 1H)，7.19(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)， 3.74(d，J=7.6Hz，1H)，1.94-1.67(m，11H)，1.49(m，2H)，1.23(s，6H).

制备实施例30：N-4-(2-(3-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基) 金刚烷-1-羧酰胺(化合物111)的合成

除了使用2-(3-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 2的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.23(s，-NH-SO₂)，8.28(d，J＝2Hz，1H)， 8.05(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.09(d，J=5.6Hz，-NH-CO-)，7.03 (br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，4.02(s，3H)，3.55(d，J=6.4Hz，1H)，1.84- 1.74(m，11H)，1.43(m，2H)，1.27(s，6H).

制备实施例31：N-4-(2-(2，4，6-三氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷 _-1_-羧酰胺(化合物112)的合成

除了使用2-(2，4，6-三氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.62(s，-NH-SO₂)，7.91(s，2H)，7.15(d，J =6Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.75(d，J=6.8Hz， 1H)，1.93-1.77(m，11H)，1.51(m，2H)，1.22(s，6H).

制备实施例32：N-4-(2-(3-三氟甲基-4-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物113)的合成

除了使用2-(3-三氟甲基-4-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施 例2的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.53(s，-NH-SO₂)，8.33(m，3H)，7.05(d， J＝7.6Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.43(d，J=7.6 Hz，1H)，1.82-1.73(m，11H)，1.41(m，2H)，1.32(s，6H).

制备实施例33：N-4-(2-(3-硝基-4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物114)的合成

除了使用2-(3-硝基-4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(s，-NH-SO₂)，8.33(d，J=2Hz，1H)， 7.99(dd，J=2，8Hz，1H)，7.73(d，J=8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)， 7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，2.61(s，3H)， 1.83-1.74(m，11H)，1.43(m，2H)，1.28(s，6H).

制备实施例34：N-4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物115)的合成

除了使用2-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.13(s，-NH-SO₂)，7.61(dd，J=2，7.6Hz， 1H)，7.88(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.07(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 7.03(br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，3.92(s，3H)，3.56(d，J=6Hz，1H)， 1.90-1.75(m，11H)，1.46(m，2H)，1.24(s，6H).

制备实施例35：N-4-(2-(2，3，4-三氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷 _-1-羧酰胺(化合物116)的合成

除了使用2-(2，3，4-三氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.63(s，-NH-SO₂，1H)，7.67(s，1H)， 7.50(s，1H)，7.09(s，-NH-CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)， 3.63(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，1.18(s，6H).

制备实施例36：N-4-(2-(3，5-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物117)的合成

除了使用2-(3，5-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，-NH-SO₂，1H)，7.66(t，1H)， 7.51(d，2H)，7.06(d，-NH-CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-， 1H)，3.56(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，1.18(s，6H).

制备实施例37：N-4-(2-(3，4，5-三氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物118)的合成

除了使用2-(3，4，5-三氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(s，-NH-SO₂，1H)，7.79(t，2H)， 7.08(d，-NH-CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)，3.60(s，1H)， 1.59-2.15(m，13H)，1.18(s，6H).

制备实施例38：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4-二氟苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物119)的合成

除了使用2-(2，4-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.1(d，J=3.2Hz，1H)，7.50(d，J=3.2Hz， 2H)，6.78(s，-NH-CO-)，5.92(s，-NH-SO₂)，4.00(d，J=4Hz，1H)，1.65-1.95(m， 14H)，1.44(s，6H).

制备实施例39：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，5-二氟苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物120)的合成

除了使用2-(2，5-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.54(s，-NH-SO₂)，7.51-7.63(m，3H)， 7.10(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.01(s，-NH₂-CO)，6.74(s，-NH₂-CO)，3.65(d，J =7.2Hz，1H)，1.46-1.99(m，13H)，1.28(s，6H).

制备实施例40：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，6-二氯苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物121)的合成

除了使用2-(2，6-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.56(s，-NH-SO₂)，7.67(m，2H)，7.56(m， 1H)，7.21(br，-NH-CO-)，7.04(br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，3.77(d，J=6 Hz，1H)，1.95-1.78(m，11H)，1.49(m，2H)，1.27(s，6H).

制备实施例41：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3，5-二氯苯磺酰胺基)丙酰胺 (化合物122)的合成

除了使用2-(3，5-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.33(s，-NH-SO₂)，7.97(t，J＝1.6Hz， 1H)，7.76(d，J=2Hz，2H)，7.02(br，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.75(br， NH₂-CO-)，3.49(d，J=6.4Hz，1H)，1.89-1.74(m，11H)，1.43(m，2H)，1.31(s， 6H).

制备实施例42：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-溴苯磺酰胺基)丙酰胺(化 合物123)的合成

除了使用2-(3-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备实施 例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.27(s，-NH-SO₂)，7.93(t，J=1.6Hz， 1H)，7.87(m，1H)，7.79(m，1H)，7.55(t，J=7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)， 7.05(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.52(d， J=6.4Hz，1H)，1.90-1.75(m，11H)，1.44(m，2H)，1.27(s，6H).

制备实施例43：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-溴苯磺酰胺基)丙酰胺(化 合物124)的合成

除了使用2-(4-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.25(s，-NH-SO₂)，7.80(m，2H)，7.72(m， 2H)，7.05(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)， 3.54(d，J=6.8Hz，1H)，1.91-1.74(m，11H)，1.45(m，2H)，1.25(s，6H).

制备实施例44：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(5-氯-3-溴苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物125)的合成

除了使用2-(5-氯-3-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.46(s，-NH-SO₂)，8.02(m，1H)，7.89(m， 1H)，7.76(m，1H)，7.16(d，J=6.4Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂-CO-)，6.76(br， NH₂-CO-)，3.74(d，J=6.8Hz，1H)，1.93-1.76(m，11H)，1.47(m，2H)，1.22(s， 6H).

制备实施例45：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物126)的合成

除了使用2-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.04(d，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)， 6.68(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.57(m，-NH₂-CO-，-NH-SO₂，2H)，5.22(s，-NH- SO₂)，3.98(d，J=8.0Hz，1H)，1.64-2.12(m，13H)，1.47(s，6H).

制备实施例46：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(3-三氟甲基苯磺酰胺基)丙酰 胺(化合物127)的合成

除了使用2-(3-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.18(s，1H)，8.11(d，J=8.0Hz，1H)， 7.87(d，J=8.0Hz，1H)，7.71(t，J=8.0Hz，1H)，6.72(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)， 5.59(s，-NH₂-CO-，1H)，5.54(s，-NH-SO₂)，5.27(s，-NH₂-CO-，1H)，3.99(d，J= 8.0Hz，1H)，1.65-2.10(m，13H)，1.47(s，6H).

制备实施例47：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰胺基) 丙酰胺(化合物128)的合成

除了使用2-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 2的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.17(s，-NH-SO₂，1H)，7.98(m，2H)，7.91 (dd，1H)，7.21(d，-NH-CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)， 4.08(s，1H)，3.72(s，1H)，1.21-1.92(m，13H)，1.21(s，6H).

制备实施例48：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(2，4-二甲氧基苯磺酰胺基)丙 酰胺(化合物129)的合成

除了使用2-(2，4-二甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.68(s，-NH-SO₂，1H)，7.62(d，1H)，7.29(d，- NH-CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)，6.72(d，1H)， 6.61(dd，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)，3.71(s，1H)，1.23-1.99(m，13H)，1.17(s， 6H).

实施例3

制备实施例1：4-[2-(2-氰基-苯磺酰胺基)-2-甲基-丙酰胺基]-金刚烷-1-羧 酸酰胺(化合物130)的合成

在100-mL烧瓶中，装入2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(1.0g，6.53 mmol)和二氯甲烷(50mL)，然后通过添加吡啶(1.1mL，13.0mmol)和 二甲基氨基比啶(1.6g，13.0mmol)完全溶解。在室温下，向得到的溶液 中缓慢加入二三丁氧基羰基(2.9g，13.0mmol)，搅拌12小时，反应终 止。在35℃下，通过浓缩，除去溶剂。向得到的产物中添加纯化水 (30mL)，并且采用2N的盐酸水溶液中和。采用二氯甲烷(50mL)的水 溶液萃取产物两次，通过添加硫酸镁除去有机层中的水分。过滤之后，通 过真空蒸发，除去溶剂，以便获得2-氨基丁氧基羰基-2-甲基丙酸甲酯 (327mg，23％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.75(s，3H)，1.5(s，6H)，1.46(s，C₃H₉-O-， 9H)

在50-mL烧瓶中，装入2-氨基丁氧基羰基-2-甲基丙酸甲酯(327mg， 1.50mmol)，并且通过添加四氢呋喃(15ml)和甲醇(15ml)将其溶 解。向烧瓶中加入氢氧化锂的纯化水溶液(15ml)，然后在室温下搅拌12 小时。搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N的盐酸水溶液 中和，并采用乙酸乙酯(20mL)萃取。采用硫酸镁干燥有机层，并且过 滤。通过真空蒸馏除去溶剂，以便获得甲基-2-氨基丁氧基羰基-2-甲基丙酸 化合物(335mg，99％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.1(s，HO-CO-，1H)，7.05(s，-NH-CO₂-， 1H)，1.40(s，C₃H₉-O-，9H)，1.25(s，6H).

在50-mL烧瓶中，装入甲基-2-氨基丁氧基羰基-2-甲基丙酸(335mg， 1.746mmol)和二氯甲烷(20mL)，然后依次装入1-乙基-3-(3-二甲基氨基 丙基)碳化二亚胺盐酸盐(914mg，4.77mmol)和二甲基氨基吡啶 (388mg，3.18mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。向得到的溶液中添加2- 金刚烷胺盐酸盐(388mg，1.589mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应 完成后，向烧瓶中加入纯化水(20mL)，采用二氯甲烷(30mL)洗涤水 溶液层两次。向得到的有机层中添加硫酸镁，以便除去残余的水分。通过 过滤和真空蒸发，获得滤渣。采用柱层析(EA／n-Hex=1∶2)纯化混合物， 以便获得4-(2-甲基-2-(丁氧基羰基酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯(434 mg，62％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ5.31(s，-NH-CO₂-，1H)，4.91(s，-NH-CO-， 1H)，3.99(s，1H)，3.74(s，CH₃-CO₂-，3H)，1.57-2.03(m，13H)，1.50(s，6H)，1.45 (s，C₃H₉-CO₂-，9H)

在50-mL的烧瓶中，装入4-(2-甲基-2-(丁氧基羰基酰胺基)丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酸酯(430mg，1.09mmol)，并且通过添加四氢呋喃(15ml) 和甲醇(15ml)将其溶解。向烧瓶中添加氢氧化锂的纯化水溶液(15 ml)，在室温下搅拌12小时。搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸 发，采用2N的盐酸水溶液进行中和，并且采用乙酸乙酯(30ml)进行萃 取。采用硫酸镁干燥有机层，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂，以便获 得4-(2-甲基-2-(丁氧基羰基酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸化合物(172mg， 41％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.1(s，HO-CO₂-，1H)，7.04(s，-NH-CO₂-， 1H)，6.96(s，-NH-CO-，1H)，3.71(d，1H)，1.43-1.99(m，13H)，1.38(s，C₃H₉-CO₂-， 9H)，1.71(s，6H)

在50-mL烧瓶中，装入4-(2-甲基-2-(丁氧基羰基酰胺基)丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酸(170mg，0.449mmol)和二氯甲烷(20mL)，并且依次装入1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(171mg，0.893mmol)和1- 羟基苯并三唑(120mg，3.18mmo)，然后在室温下搅拌5分钟。向得到的 溶液中添加35％的氨的水溶液(2.5mL)，然后在室温下搅拌12小时。反应 完成后，向烧瓶中添加纯化水(10mL)，并且采用二氯甲烷(30mL)洗 涤水溶液层两次。向得到的有机层中添加硫酸镁以便除去残余的水分。通 过过滤和真空蒸发，得到滤渣。采用柱层析(MC／MeOH=15∶1)纯化混合 物，以便获得4-(2-甲基-2-(丁氧基羰基酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸酰胺 (151mg，89％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.97-7.01(m，-NH-CO₂-，-NH-CO-，NH₂- CO-，3H)，6.74(s，NH₂-CO-，1H)，1.73-1.92(m，13H)，1.44(s，C₃H₉-CO₂-，9H)， 1.09(s，6H).

在25-mL的烧瓶中，装入4-(2-甲基-2-(丁氧基羰基酰胺基)丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酸酰胺(150mg，0.395mmo)和35％的盐酸水溶液，然后在室温 下搅拌4小时。反应完成后，在50℃下，通过真空蒸发，以残渣的形式获得 N-(5-乙酰基-金刚烷-2-烯基)-2-氨基-2-甲基-丙酰胺(140mg)。

浓缩后，在25-mL烧瓶中，装入N-(5-乙酰基-金刚烷-2-烯基)-2-氨基-2- 甲基-丙酰胺(140mg)和二氯甲烷(20mL)，并且装入三乙胺 (0.27mL，1.97mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。向烧瓶中添加2-氰基- 苯磺酰氯(96mg，0.474mmol)，然后在室温下搅拌12小时。然后，向烧 瓶中添加纯化水(10ml)，以终止反应。分离有机层，并且采用饱和氯化 铵溶液(15ml)洗涤有机层。然后，将洗涤后的有机层分离，添加硫酸 镁，以便除去残余的水分。然后，通过过滤和真空蒸馏，除去溶剂以便获 得残渣。采用柱层析(MC／MeOH=15∶1)纯化混合物，以便获得4-[2-(2-氰 基-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺(70mg，40％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.59(s，-NH-SO₂，1H)，8.13(dd，1H)， 8.05(dd，1H)，7.93(td，1H)，7.81(td，1H)，7.25(d，-NH-CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-， 1H)，6.75(s，NH₂-CO-，1H)，3.20(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，1.22(s，6H).

实施例4

制备实施例1：N-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物131)的合成

在0℃下，将1-氨基甲酰基环丙基羧酸(3.97g，30.76mmol)加入20％ 的NaOH(6.15g，153.82mmol)水溶液，然后搅拌10分钟。向混合物中缓 慢加入溴(1.7ml，33.84mmol)，并且加热至40℃，然后搅拌18h。在0℃ 下，采用CONC.HCl调节得到的混合物至pH5.4，并进行浓缩。将浓缩的沉 淀物过滤(X2)时采用乙酸进行洗涤。将过滤后得到的溶液进行浓缩。向 得到的沉淀物中添加乙醇，在0℃下结晶，并且过滤。通过真空蒸馏，除去 溶剂以获得1-氨基环丙基羧酸(1.46g，30.76mmol，47％)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ1.05(dd，J＝1.2，5.6Hz，2H)，1.59(dd，J＝ 1.2，5.2Hz，2H).

装入1-氨基环丙基羧酸(1.46g，14.45mmol)和甲醇(50ml)。设置 冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(2.6ml，36.12mmol)。然后，移去冰 浴，在室温下搅拌混合物4小时。真空蒸馏得到的产物，以除去溶剂，在 60℃的烘箱中干燥，以便获得1-氨基环丙基羧酸甲酯盐酸盐(2.08g，13.72 mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.99(br，3H)，3.72(s，3H)，1.46(m，1H)， 1.41(m，2H)，1.38(m，1H).

将1-氨基环丙基羧酸甲酯盐酸盐(300mg，1.979mmol)溶解于CH₂Cl₂(7ml)中，加入2-溴苯基-1-磺酰氯(550mg，2.17mmol)和三乙胺(1.1 ml，7.92mmol)，并且在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加H₂O， 采用CH₂Cl₂萃取(X2)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏，除 去溶剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙 基羧酸甲酯(560mg，1.68mmol，85％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(dd，J=2，7.6Hz，1H)，7.78(dd，J=1.2， 7.6Hz，1H)，7.45(m，2H)，5.99(s，-NH-SO₂)，1.49(m，2H)，1.44(m.2H).

装入1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酸甲酯(500mg，1.49mmol)，通过 添加THF(3ml)和甲醇(3ml)将其溶解。向其中加入LiOH·H₂O的H₂O (3ml)溶液，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时后，将得到的溶液 进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，采用EA萃取(X2)。采用 MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂，以便获得1-(2-溴 苯磺酰胺基)环丙基羧酸(469mg，1.46mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.51(bs，-COOH)，8.82(s，-NH-SO₂)， 7.94(dd，J=2，8Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，1.23(q，J ＝4.8，2H)，0.94(q，J=4.4Hz，2H).

装入1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酸(208mg，0.65mmol)、4-氨基-金 刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(176mg，0.71mmol)和EDCI(375mg，1.95 mmol)，并且向其中添加CH₂Cl₂(4ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向 其中加入DMAP(160mg，1.30mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完 成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，采用MgSO₄干燥，并且过滤。然后， 通过真空蒸馏除去溶剂，采用柱层析纯化得到的产物，以获得N-甲基-4-(1- (2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯(299mg，0.58mmol， 90％)。

(1s，3R，5S，7s)-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸

装入N-甲基-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯 (241mg，0.47mmol)，并且通过添加THF(4ml)和甲醇(4ml)将其 溶解。向其中加入LiO H·H₂O的H₂O(4ml)溶液，然后在室温下搅拌12小 时。搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH 2～3，并且采用EA萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过 真空蒸馏除去溶剂，以便获得N-甲基-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺 基)金刚烷-1-羧酸(229mg，0.46mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.15(bs，-COOH)，9.15(s，-NH-SO₂)， 8.01(dd，J=2.4，7.6Hz，1H)，7.87(dd，J=1.6，7.6Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.29 (d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，3.75(d，J=7.2Hz，1H)，1.99-1.82(m，11H)，1.53(m， 2H)，1.11(q，J=4Hz，2H)，0.67(q，J=4.4Hz，2H).

将N-甲基-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸(222 mg，0.45mmol)溶解于CH₂Cl₂(8ml)中，添加EDCI(171mg，0.89 mmol)和HOBT(121mg，0.89mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加入 30％的NH₄OH水溶液(4ml)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶液 中添加H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X3)，通过MgSO₄干燥，并且过滤。通过 真空蒸馏除去溶剂，采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得N-甲基-4-(1- (2-溴苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺(177mg，0.36mmol， 80％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.15(s，-NH-SO₂)，8.01(dd，J=2，7.6Hz， 1H)，7.88(dd，J=1.2，7.2Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.29(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 7.03(br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，3.76(d，J=7.2Hz，1H)，1.95-1.78(m， 11H)，1.49(m，2H)，1.12(q，J=4.4Hz，2H)，0.67(q，J=4Hz，2H).

制备实施例2：N-4-(1-(2-氯苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物132)的合成

除了使用1-(2-氯苯磺酰胺基)环丙基羧酸之外，以与实施例4的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.27(s，-NH-SO₂)，7.97(d，J=7.2Hz， 1H)，7.65(m，2H)，7.57(m，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂- CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.75(d，J=6.8Hz，1H)，1.98-1.67(m，12H)，1.52(m， 2H)，1.12(q，J=4.4Hz，2H)，0.71(q，J=4Hz，2H).

制备实施例3：N-4-(1-(2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物133)的合成

除了使用1-(2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)环丙基羧酸之外，以与实施例4的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，-NH-SO₂)，7.82(dd，J=1.2，8Hz， 1H)，7.78(m，1H)，7.44(t，J=8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，-NH-CO-)，7.03(br， NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.72(d，J＝7.6Hz，1H)，2.77(s，3H)，1.94-1.76 (m，11H)，1.48(m，2H)，1.13(q，J=4.4Hz，2H)，0.76(q，J=4.4Hz，2H).

制备实施例4：N-4-(1-(2，6-二氯苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物134)的合成

除了使用1-(2，6-二氯苯磺酰胺基)环丙基羧酸之外，以与实施例4的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.37(s，-NH-SO₂)，7.68(m，2H)，7.58(m， 1H)，7.20(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)， 3.75(d，J=7.6Hz，1H)，1.95-1.77(m，11H)，1.51(m，2H)，1.19(q，J=4.8Hz， 2H)，0.73(q，J=4.4Hz，2H).

制备实施例5：N-4-(1-(喹啉-8-磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物135)的合成

除了使用1-(喹啉-8-磺酰胺基)环丙基羧酸之外，以与实施例4的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.07(dd，J=2，4.4Hz，1H)，8.65(s，-NH- SO₂)，8.56(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，8.32(m，2H)，7.53(m，2H)，7.35(d，J=8Hz， -NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.67(d，J=7.6Hz，1H)， 1.88-1.75(m，11H)，1.43(m，2H)，1.07(q，J=4.4Hz，2H)，0.63(q，J＝4Hz，2H).

制备实施例6：N-4-(1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环丙基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物136)的合成

除了使用2-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环丙基羧酸之外，以与实施例4的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.95(m，2H)，7.62(s，-NH-SO₂)，7.56(t，J ＝8Hz，1H)，7.29(d，J=8Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂- CO-)，3.71(d，J=7.6Hz，1H)，1.93-1.77(m，11H)，1.48(m，2H)，1.12(q，J=4.4 Hz，2H)，0.76(q，J=4.4Hz，2H).

实施例5

制备实施例1：N-(金刚烷-2-基)-1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺 (化合物137)的合成

装入1-氨基环丁基羧酸盐酸盐(5.2g，34.5mmol)和甲醇(120 ml)。设置冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(3.7ml，51.7mmol)。然 后，移去冰浴，在室温下搅拌混合物3小时。将得到的产物进行真空蒸馏， 以除去溶剂，在60℃的烘箱中干燥，以便获得1-氨基环丁基羧酸甲酯盐酸 盐(5.62g，37.1mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.94(br，3H)，3.79(s，3H)，2.47(m，4H)， 2.07(m，2H).

将1-氨基环丁基羧酸甲酯盐酸盐(300mg，1.81mmol)溶解于CH₂Cl₂ (7ml)中，加入2-硝基苯基-1-磺酰氯(441mg，1.99mmol)和三乙胺(1 ml，7.24mmol)，并且在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加H₂O，采 用CH₂Cl₂萃取(X2)，通过MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶 剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基 羧酸甲酯(512mg，1.63mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ18.03(m，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m， 2H)，6.14(s，-NH-SO₂)，3.48(s，3H)，2.61(m，2H)，2.51(m，2H)，2.03(m，2H).

装入1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸甲酯(500mg，1.59mmol)，通 过添加THF(5ml)和甲醇(5ml)将其溶解。向其中加入LiO H·H₂O的H₂O 溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时后，将得到的溶液 进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，采用EA萃取(X2)。采用 MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂，以便获得1-(2-硝 基苯磺酰胺基)环丁基羧酸(468mg，1.56mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.71(bs，-COOH)，8.71(s，-NH-SO₂)， 8.03(m，1H)，7.97(m，1H)，7.86(m，2H)，2.38(m，2H)，2.19(m，2H)，1.79(m， 2H).

在10-mL的烧瓶中，装入1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸(200mg， 0.666mmol)、2-金刚烷胺盐酸盐(150mg，0.799mmol)和BOP(295 mg，0.667mmol)，并且装入CH₂Cl₂(3ml)，然后在室温下搅拌30分 钟。向烧瓶中加入DIPEA(0.28ml，1.60mmol)，然后在室温下搅拌12小 时。反应完成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，采用MgSO₄干燥有机层， 并且过滤。采用柱层析(EA／n-Hex=1∶2)纯化得到的混合物，以获得N- (金刚烷-2-基)-1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺(282mg，97％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15-8.21(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，7.76- 7.80(m，2H)，6.80(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，6.16(s，-NH-SO₂)，4.02(d，J＝8.4 Hz，1H)，2.61-2.68(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.6-1.95(m， 14H).

制备实施例2：N-(金刚烷-2-基)-1-(2-溴苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺(化 合物138)的合成

除了使用1-(2-溴苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13-8.15(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.45- 7.54(m，2H)，6.98(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，5.81(s，-NH-SO₂)，5.62(s，-NH₂- CO-，1H)，4.01(d，J=8.0Hz，1H)，2.53-2.59(m，2H)，2.01-2.08(m，4H)，1.59- 1.95(m，14H)

制备实施例3：N-(金刚烷-2-基)-4-(苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺(化合物 139)的合成

除了使用1-(苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5的制备实施例1 所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91-7.94(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.53- 7.57(m，2H)，6.83(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，5.34(s，-NH-SO₂)，3.98(d，J=8.0 Hz，1H)，2.49-2.55(m，2H)，2.17-2.24(m，2H)，1.60-1.94(m，16H)

制备实施例4：N-(金刚烷-2-基)-1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酰 胺(化合物140)的合成

除了使用1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24-8.26(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.72- 7.78(m，2H)，6.82(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，5.40(s，-NH-SO₂)，4.01(d，J=8.0 Hz，1H)，2.53-2.60(m，2H)，1.99-2.12(m，4H)，1.6-1.94(m，14H).

制备实施例5：N-(金刚烷-2-基)-1-(喹啉-8-磺酰胺基)环丁基羧酰胺(化 合物141)的合成

除了使用1-(喹啉-8-磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.12(dd，J=1.6，4.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝ 1.2，7.6Hz，1H)，8.37(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，8.12(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)， 7.64-7.72(m，2H)，7.34(s，-NH-SO₂)，7.24(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，4.04(d，J＝ 7.6Hz，1H)，2.54-2.61(m，2H)，1.67-1.99(m，16H)，1.31-1.32(m，2H).

制备实施例6：N-(金刚烷-2-基)-1-(3-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺 (化合物142)的合成

除了使用1-(3-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.75(t，J＝1.6Hz，1H)，8.45-8.48(m，1H)， 8.22-8.25(m，1H)，7.77(t，J=8.0Hz，1H)，6.65(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.67 (s，-NH-SO₂)，3.93(d，J=8.0Hz，1H)，2.48-2.55(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)， 1.66-1.95(m，16H).

制备实施例7：N-(金刚烷-2-基)-1-(4-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺 (化合物143)的合成

除了使用1-(4-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.8(dt，J=2.4，8.8Hz，2H)，8.10(dt，J=2.4， 9.2Hz，2H)，6.61(d，J＝7.6Hz，-NH-CO-)，5.60(s，-NH-SO₂)，3.93(d，J=8.0 Hz，1H)，2.46-2.53(m，2H)，2.31-2.38(m，2H)，1.66-1.95(m，16H)

制备实施例8：N-(金刚烷-2-基)-1-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)环丁基羧 酰胺(化合物144)的合成

除了使用1-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例5 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(dd，J=2，8Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.46 (m，2H)，6.89(d，J=8Hz，-NH-CO-)，5.36(s，-NH-SO₂)，3.99(d，J＝8.4Hz， 1H)，2.57(m，2H)，2.04(m，2H)，1.96-1.86(m，12H)，1.74-1.67(m，4H).

实施例6

制备实施例1：N-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物145)的合成

装入1-氨基环丁基羧酸盐酸盐(5.2g，34.5mmol)和甲醇(120 ml)。设置冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(3.7ml，51.7mmol)。然 后，移去冰浴，在室温下搅拌混合物3小时。真空蒸馏得到的产物，以除去 溶剂，在60℃的烘箱中干燥，以便获得1-氨基环丁基羧酸甲酯盐酸盐(5.62 g，37.1mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.94(br，3H)，3.79(s，3H)，2.47(m，4H)， 2.07(m，2H).

将1-氨基环丁基羧酸甲酯盐酸盐(300mg，1.81mmol)溶解于CH₂Cl₂(7ml)中，加入2-硝基苯-1-磺酰氯(441mg，1.99mmol)和三乙胺(1 ml，7.24mmol)，并且在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加H₂O， 采用CH₂Cl₂萃取(X2)，通过MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去 溶剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁 基羧酸甲酯(512mg，1.63mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(m，1H)，7.95(m，1H)，7.75(m，2H)， 6.14(s，-NH-SO₂)，3.48(s，3H)，2.61(m，2H)，2.51(m，2H)，2.03(m，2H).

装入1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸甲酯(500mg，1.59mmol)，通 过添加THF(5ml)和甲醇(5ml)将其溶解。向其中加入LiOH·H₂O的H₂O 溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时后，将得到的溶液 进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，采用EA萃取(X2)。采用 MgSO₄干燥有机层，并且过滤。然后，通过真空蒸馏除去溶剂，以便获得 甲基-1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸(468mg，1.56mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.71(bs，-COOH)，8.71(s，-NH-SO₂)， 8.03(m，1H)，7.97(m，1H)，7.86(m，2H)，2.38(m，2H)，2.19(m，2H)，1.79(m， 2H).

装入甲基-1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸(452mg，1.51mmol)、 4-氨基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(406mg，1.65mmol)和EDCI(868mg， 4.53mmol)，并且向其中添加CH₂Cl₂(6ml)，然后在室温下搅拌30分 钟。向其中添加DMAP(369mg，3.02mmol)，然后在室温下搅拌12小 时。反应完成后，采用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，采用MgSO₄干燥，并且过 滤。然后，通过真空蒸馏除去溶剂，并且采用柱层析纯化得到的产物，以 便获得N-甲基-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯 (680mg，1.38mmol，92％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(m，1H)，7.97(m，1H)，7.79(m，2H)， 6.79(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，6.15(s，-NH-SO₂)，4.02(d，J=8.4Hz，1H)，3.68 (s，3H)，2.63(m，2H)，2.15-1.83(m，15H)，1.62(m，2H).

装入N-甲基-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯 (650mg，1.32mmol)，通过添加THF(6ml)和甲醇(6ml)将其溶解。 向其中加入LiOH·H₂O的H₂O溶液(6ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌 12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，采用 EA萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。然后，通过真空蒸馏 除去溶剂，以便获得N-甲基-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酸(618mg，1.29mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15(m，1H)，7.98(m，1H)，7.79(m，2H)， 6.82(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，6.18(s，-NH-SO₂)，4.03(d，J=8Hz，1H)，2.64(m， 2H)，2.15-1.82(m，15H)，1.66(m，2H).

将N-甲基-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸 (600mg，1.25mmol)溶解于CH₂Cl₂中(14ml)，添加EDCI(479mg， 2.5mmol)和HOBT(337mg，2.5mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加入 30％的NH₄OH水溶液(7ml)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶液 中添加H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X3)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过 真空蒸馏除去溶剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得N-甲基-4-(1- (2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺(508mg，1.06 mmol，85％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.59(s，-NH-SO₂)，7.98(m，2H)，7.88(m， 2H)，7.06(d，J=6.4Hz，-NH-CO-)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.73(br，NH₂-CO-)， 3.55(d，J=6Hz，1H)，2.42(m，2H)，2.11(m，2H)，1.91-1.68(m，13H)，1.38(m， 2H).

制备实施例2：N-4-(1-(喹啉-8-磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物146)的合成

除了使用1-(喹啉-8-磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.13(dd，J=2，4.4Hz，1H)，8.58(dd，J= 1.6，8.4Hz，1H)，8.29(dd，J=1.2，8Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，8.17 (s，-NH-SO₂)，7.75(m，2H)，7.05(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，6.99(br，NH₂-CO-)， 6.74(br，NH₂-CO-)，3.41(d，J=8Hz，1H)，2.31(m，2H)，2.01(m，2H)，1.83-1.58 (m，11H)，1.48(m，2H)，1.32(m，2H).

制备实施例3：N-4-(1-(3-三氟甲基-4-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基) 金刚烷-1-羧酰胺(化合物147)的合成

除了使用1-(3-三氟甲基-4-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施 例6的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，-NH-SO₂)，8.39(d，J=8.4Hz， 1H)，8.24(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，8.16(m，1H)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.86(d，J ＝7.2Hz，-NH-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.33(d，J=J=5.2Hz，1H)，2.42(m， 2H)，2.23(m，2H)，1.83-1.54(m，13H)，1.34(m，2H).

制备实施例4：N-4-(1-(苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺 (化合物148)的合成

除了使用1-(苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备实施例1 所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.42(s，-NH-SO₂)，7.78(m，2H)，7.61(m， 3H)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.89(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)， 3.43(d，J=7.6Hz，1H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.76-1.63(m，13H)，1.41(m， 2H).

制备实施例5：N-4-(1-(2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物149)的合成

除了使用1-(2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.58(s，-NH-SO₂)，7.81(dd，J=0.8，8Hz， 1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.97 (d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.53(d，J=6.8Hz，1H)，2.71(s， 3H)，2.37(m，2H)，2.08(m，2H)，1.91-1.62(m，13H)，1.43(m，2H).

制备实施例6：N-4-(1-(3-硝基-4-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物150)的合成

除了使用1-(3-硝基-4-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.56(s，-NH-SO₂)，8.26(d，J=2Hz，1H)， 7.92(dd，J=2，8Hz，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，1H)，7.00(br，NH₂-CO-)，6.88(d，J ＝7.2Hz，-NH-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.32(d，J=6.8Hz，1H)，2.61(s，3H)， 2.39(m，2H)，2.17(m，2H)，1.84-1.59(m，13H)，1.34(m，2H).

制备实施例7：N-4-(1-(3-氟-4-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物151)的合成

除了使用1-(3-氟-4-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.43(s，-NH-SO₂)，7.49(m，3H)，7.01(br， NH₂-CO-)，6.88(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，6.75(br，NH₂-CO-)，3.44(d，J＝6.8 Hz，1H)，2.33(m，5H)，2.14(m，2H)，1.86-1.62(m，13H)，1.38(m，2H).

制备实施例8：N-4-(1-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物152)的合成

除了使用1-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.67(s，-NH-SO₂)，7.95(dd，J＝1.2，7.6 Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.54(m，1H)，7.05(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.02(br， NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.64(d，J＝6Hz，1H)，2.34(m，2H)，2.01(m， 2H)，1.98-1.75(m，11H)，1.61(m，2H)，1.44(m，2H).

制备实施例9：N-4-(1-(2，4-二氯苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物153)的合成

除了使用1-(2，4-二氯苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(s，-NH-SO₂)，7.92(m，2H)，7.64(dd， J=2.8，8.4Hz，1H)，7.03(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.77(br， NH₂-CO-)，3.61(d，J=6.8Hz，1H)，2.38(m，2H)，2.01(m，2H)，1.92-1.76(m， 11H)，1.62(m，2H).

制备实施例10：N-4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物154)的合成

除了使用1-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.33(s，-NH-SO₂)，7.53(m，2H)，7.35(t，J =8.4Hz，1H)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.89(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，6.76(br，NH₂- CO-)，3.92(s，3H)，3.46(d，J=6Hz，1H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.86-1.64 (m，13H)，1.39(m，2H).

制备实施例11：N-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物155)的合成

除了使用1-(2-溴苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.64(s，-NH-SO₂)，7.98(dd，J=2，7.6Hz， 1H)，7.88(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.07(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 7.03(br，NH₂-CO-)，6.77(br，NH₂-CO-)，3.67(d，J=7.2Hz，1H)，2.33(m，2H)， 1.94-1.84(m，11H)，1.75(m，2H)，1.61(m，2H)，1.45(m，2H).

制备实施例12：N-4-(1-(2-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物156)的合成

除了使用1-(2-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.45(s，-NH-SO₂)，7.79(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.53(m，1H)，7.41(m，2H)，7.02(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂- CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.61(d，J=7.2Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.33(m，2H)， 1.98(m，2H)，1.98-1.74(m，11H)，1.62(m，2H)，1.43(m，2H).

制备实施例13：N-4-(1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物157)的合成

除了使用1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.53(s，-NH-SO₂)，8.14(d，J=7.6Hz， 1H)，7.97(m，1H)，7.88(m，2H)，7.03(br，NH₂-CO-)，7.02(br，-NH-CO-)，6.76 (br，NH₂-CO-)，3.61(d，J＝7.2Hz，1H)，2.37(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88-1.65 (m，13H)，1.42(m，2H).

制备实施例14：N-4-(1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物158)的合成

除了使用1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.83(s，-NH-SO₂)，7.94(m，2H)，7.56(t，J =8Hz，1H)，7.02(br，-NH-CO-)，6.96(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.54 (d，J=6.8Hz，1H)，2.38(m，2H)，2.15(m，2H)，1.84-1.78(m，11H)，1.62(m，2H)， 1.35(m，2H).

制备实施例15：N-4-(1-(2-氟-3-氯苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物159)的合成

除了使用1-(2-氟-3-氯苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.78(s，-NH-SO₂)，7.91(m，1H)，7.69(m， 1H)，7.41(t，J=8Hz，1H)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.98(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)， 6.76(br，NH₂-CO-)，3.38(d，J=6.8Hz，1H)，2.38(m，2H)，2.37(m，2H)，1.79- 1.61(m，13H)，1.41(m，2H).

制备实施例16：N-4-(1-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物160)的合成

除了使用1-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(dd，J=1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.66-7.72 (m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，6.93(d，J=8.0Hz，-NH-CO-)，5.60(s，-NH₂-CO-， 1H)，5.38(s，-NH-SO₂)，5.24(s，-NH₂-CO-，1H)，4.01(d，J=8.8Hz，1H)，2.57- 2.61(m，2H)，1.63-2.20(m，17H).

制备实施例17：N-4-(1-(2，4，5-三氯苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物161)的合成

除了使用1-(2，4，5-三氯苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.81(s，-NH-SO₂，1H)，8.17(s，1H)， 8.01(s，1H)，7.02(s，-NH-CO-，NH₂-CO-，2H)，6.77(s，NH₂-CO-，1H)，3.57(s，1H)， 1.59-2.15(m，13H)，1.45-2.46(m，6H).

制备实施例18：N-4-(1-(2-氯-4-溴苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物162)的合成

除了使用1-(2-氯-4-溴苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(s，-NH-SO₂，1H)，8.03(s，1H)， 7.84(d，1H)，7.76(d，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.99(d，-NH-CO-，1H)，6.76(s， NH₂-CO-，1H)，3.61(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，1.45-2.46(m，6H).

制备实施例19：N-4-(1-(2，5-二氟苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物163)的合成

除了使用1-(2，5-二氟苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58-7.62(m，1H)，7.25-7.42(m，2H)，6.85(d， J=7.6Hz，-NH-CO-)，5.67(s，-NH-SO₂)，5.62(s，-NH₂-CO-，1H)，5.31(s，-NH₂- CO-，1H)，3.98(d，J=7.6Hz，1H)，2.56-2.62(m，2H)，1.60-2.20(m，17H).

制备实施例20：N-4-(1-(2-氟-5-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物164)的合成

除了使用1-(2-氟-5-甲基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.63(s，-NH-SO₂-)，7.49-7.54(m，2H)， 7.33(dd，J=8.4Hz，10.0Hz，1H)，7.02(s，-NH₂-CO-，1H)，6.97(d，J=8.4Hz，- NH-CO-)，6.76(s，-NH₂-CO-，1H)，3.55(d，J=6.4Hz，1H)，2.34(m，7H)，2.04- 2.11(m，2H)，1.42-1.89(m，13H).

制备实施例21：N-4-(1-(2-甲基-5-氟苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物165)的合成

除了使用1-(2-甲基-5-氟苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.60(s，-NH-SO₂-)，7.54(dd，J=2.8Hz， 8.8Hz，1H)，7.31-7.48(m，2H)，7.02(m，2H)，6.76(s，-NH₂-CO-，1H)，3.57(d，J =6.4Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.31-2.38(m，4H)，2.01-2.08(m，2H)，1.45-1.89(m， 13H)

制备实施例22：N-4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物166)的合成

除了使用1-(4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例6 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.42(s，-NH-SO₂)，7.76-7.83(m，2H)， 7.37(s，1H)，7.34(d，J=2.8Hz，2H)，6.99(s，NH₂-CO-)，6.89(d，J=7.2Hz，- NH-CO-)，6.73(s，NH₂-CO-)，3.51(d，J＝7.2Hz，1H)，2.31-2.38(m，2H)，2.05- 2.15(m，2H)，1.39-1.87(m，15H).

实施例7

制备实施例1：N-4-(1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物167)的合成

装入1-氨基环戊基羧酸(3.5g，26.9mmol)和甲醇(100ml)。设置 冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(3.9ml，53.9mmol)。然后，移去冰 浴，在室温下搅拌混合物3小时。将得到的产物进行真空蒸馏，以除去溶 剂，在60℃的烘箱中干燥，以便获得1-氨基环戊基羧酸甲酯盐酸盐(4.74 g，26.4mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76(br，3H)，3.75(s，3H)，2.12(m，2H)， 1.88(m，4H)，1.72(m，2H).

将1-氨基环戊基羧酸甲酯盐酸盐(300mg，1.67mmol)溶解于CH₂Cl₂(7ml)中，加入3-氯-2-甲基苯基-1-磺酰氯(413mg，1.83mmol)和三乙 胺(0.9ml，6.68mmol)，并且在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添 加H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X2)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空 蒸馏除去溶剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得1-(3-氯-2-甲基苯 磺酰胺基)环戊基羧酸甲酯(554mg，1.67mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.95(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.59(dd，J=0.8， 8Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，5.14(s，-NH-SO₂)，3.69(s，3H)，2.73(s，3H)， 2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.68(m，2H)，1.59(m，2H).

装入1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酸甲酯(550mg，1.65 mmol)，通过添加THF(5ml)和甲醇(5ml)将其溶解。向其中加入 LiO H·H₂O的H₂O溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时 后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl调节至pH5～6，采用EA萃取 (X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。然后，通过真空蒸馏除去溶 剂，以便获得1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酸(516mg，1.62mmol， 98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.59(bs，-COOH)，8.32(s，-NH-SO₂)， 7.84(dd，J=0.8，8Hz，1H)，7.69(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.39(t，J=8Hz，1H)， 2.62(s，3H)，1.85(m，4H)，1.51(m，2H)，1.23(m.2H).

装入1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酸(253mg，0.79mmol)、4-氨 基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(215mg，2.87mmol)和EDCI(457mg，2.38 mmol)，并且添加CH₂Cl₂(4ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向其中添 加DMAP(194mg，1.59mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成 后，采用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，并采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。 然后，通过真空蒸馏除去溶剂，并且采用柱层析纯化得到的产物，以便获 得N-甲基-4-(1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯 (364mg，0.72mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.98(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.62(dd，J=0.8， 8Hz，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J=8Hz，-NH-CO-)，5.01(s，-NH-SO₂)， 3.99(d，J=8Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.69(s，3H)，2.19(m，2H)，2.06-1.86(m， 13H)，1.67(m，4H)，1.26(m，2H).

装入N-甲基-4-(1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酸酯(360mg，0.71mmol)，通过添加THF(4ml)和甲醇(4ml)将其溶 解。向其中加入LiOH·H₂O的H₂O溶液(4ml)，然后在室温下搅拌12小时。 搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3， 采用EA萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空蒸馏除 去溶剂，以便获得N-甲基-4-(1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金 刚烷-1-羧酸(343mg，0.69mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.26(bs，-COOH)，8.39(s，-NH-SO₂)， 7.88(dd，J=0.8，8Hz，1H)，7.75(dd，J=0.8，8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)， 7.17(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，3.70(d，J＝6.8Hz，1H)，2.54(s，3H)，1.95-1.76 (m，13H)，1.53(m，4H)，1.29(m，2H)，1.17(m，2H).

将N-甲基-4-(1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酸 (337mg，0.68mmol)溶解于CH₂Cl₂中(10ml)，添加EDCI(261mg， 1.36mmol)和HOBT(184mg，1.36mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加 入30％的NH₄OH水溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶 液中添加H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X3)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通 过真空蒸馏除去溶剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得N-甲基-4- (1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺(286mg， 0.58mmol，85％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.39(s，-NH-SO₂)，7.86(dd，J=0.8，8Hz， 1H)，7.74(d，J=8Hz，1H)，7.42(t，J=8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)， 7.04(br，NH₂-CO-)，6.78(br，NH₂-CO-)，3.71(d，J=7.2Hz，1H)，2.71(s，3H)， 1.94-1.66(m，15H)，1.47(m，4H)，1.12(m，2H).

制备实施例2：N-4-(1-(喹啉-8-磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物168)的合成

除了使用1-(喹啉-8-磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.11(dd，J＝1.2，4Hz，1H)，8.58(dd，J= 2，8.4Hz，1H)，8.31(m，2H)，7.84(s，-NH-SO₂)，7.75(m，2H)，7.42(d，J=7.6Hz， -NH-CO-)，7.05(br，NH₂-CO-)，6.78(br，NH₂-CO-)，3.76(d，J=7.2Hz，1H)， 2.02-1.78(m，15H)，1.51(m，2H)，1.22(m，2H).

制备实施例3：N-4-(1-(2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物169)的合成

除了使用1-(2-甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.19(s，-NH-SO₂)，7.83(d，J=8Hz，1H)， 7.52(m，1H)，7.39(m，2H)，7.23(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.05(br，NH₂-CO-)， 6.78(br，NH₂-CO-)，3.75(d，J=7.6Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.89-1.79(m，15H)， 1.43(m，4H)，0.98(m，2H).

制备实施例4：N-4-(1-(2-氯苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物170)的合成

除了使用1-(2-氯苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(s，-NH-SO₂)，7.99(d，J=6.8Hz， 1H)，7.67(m，2H)，7.55(m，1H)，7.24(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.05(br，NH₂- CO-)，6.78(br，NH₂-CO-)，3.78(d，J=7.2Hz，1H)，1.99-1.68(m，15H)，1.48(m， 4H)，1.02(m，2H).

制备实施例5：N-4-(1-(苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺 (化合物171)的合成

除了使用1-(苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备实施例1 所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.82(m，2H)，7.65(s，-NH-SO₂)，7.62(m， 3H)，7.14(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)， 3.56(d，J=6.4Hz，1H)，1.89-1.75(m，15H)，1.45(m，4H)，1.21(m，2H).

制备实施例6：N-4-(1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物172)的合成

除了使用1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.26(s，-NH-SO₂)，8.19(d，J=7.6Hz， 1H)，7.98(d，J=7.2Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.19(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，7.03 (br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.75(d，J=7.2Hz，1H)，1.96-1.77(m，15H)， 1.46(m，4H)，1.21(m，2H).

制备实施例7：N-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物173)的合成

除了使用1-(2-硝基苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.35(s，-NH-SO₂)，8.07(m，1H)，8.01(m， 1H)，7.87(m，2H)，7.17(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.02(br，NH₂-CO-)，6.75(br， NH₂-CO-)，3.71(d，J=6.8Hz，1H)，1.99-1.76(m，15H)，1.48(m，4H)，1.27(m， 2H).

制备实施例8：N-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物174)的合成

除了使用1-(2-溴苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.31(s，-NH-SO₂)，8.03(dd，J=2，7.6Hz， 1H)，7.88(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.26(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 7.03(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.79(d，J=7.2Hz，1H)，2.01-1.78(m， 15H)，1.48(m，4H)，1.12(m，2H).

制备实施例9：N-4-(1-(2，6-二氯苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物175)的合成

除了使用1-(2，6-二氯苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.57(s，-NH-SO₂)，7.68(m，2H)，7.57(m， 1H)，7.18(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，7.04(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)， 3.79(d，J＝7.2Hz，1H)，1.98-1.78(m，15H)，1.49(m，4H)，1.08(m，2H).

制备实施例10：N-4-(1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物176)的合成

除了使用1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.48(s，-NH-SO₂)，7.98(m，2H)，7.57(t，J ＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂- CO-)，3.74(d，J=7.2Hz，1H)，1.96-1.77(m，15H)，1.49(m，4H)，1.12(m，2H).

制备实施例11：N-4-(1-(2-氟-3-氯苯磺酰胺基)环戊基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物177)的合成

除了使用1-(2-氟-3-氯苯磺酰胺基)环戊基羧酸之外，以与实施例7的制 备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.62(s，-NH-SO₂)，7.92(m，1H)，7.76(m， 1H)，7.42(t，J=7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，7.03(br，NH₂-CO-)， 6.77(br，NH₂-CO-)，3.57(d，J=6.8Hz，1H)，1.91-1.76(m，15H)，1.46(m，4H)， 1.23(m，2H).

实施例8

制备实施例1：N-4-(1-(2-溴苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物178)的合成

在100-mL的烧瓶中，装入1-氨基-环己基羧酸(3.0g，20.9mmol)和甲 醇(50mL)。将混合物通过冰浴冷却至0～5℃，缓慢向其中加入氯化亚砜 (7.6mL，104mmol)。添加完成后，移去冰浴。在室温下，搅拌混合物2 天。将得到的产物进行真空蒸馏以除去溶剂，然后添加乙醚(50ml)，在 室温下搅拌30分钟，并且过滤。将通过过滤获得的固体在60℃的烘箱中干 燥，以获得1-氨基-环己基羧酸甲酯盐酸盐(3.2g，79％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.73(s，3H)，3.75(s，CH₃-CO₂-，3H)， 1.40-1.97(m，10H).

在50-mL的烧瓶中，装入1-氨基-环己基羧酸甲酯盐酸盐(350mg， 1.80mmol)和二氯甲烷(20mL)，然后加入三乙胺(0.836mL， 5.99mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。向烧瓶中加入2-溴-苯磺酰氯 (383mg，1.49mmol)，然后在室温下搅拌12小时。然后，向烧瓶中加入 纯化水(10ml)，以终止反应。分离有机层，采用饱和氯化铵溶液(20 ml)进行洗涤。然后，分离洗涤后的有机层，向有机层中添加硫酸镁以除 去残余的水分。然后，通过过滤和真空蒸馏除去溶剂，以便获得残渣。采 用柱层析(EA／n-Hex=1∶5)纯化混合物，以便获得1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环 己基羧酸甲酯(285mg，51％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.39-7.49(m， 2H)，3.59(s，CH₃-CO₂-，3H)，1.25-2.19(m，10H).

在50-mL的烧瓶中，装入1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羧酸甲酯 (280mg，0.744mmol)，通过添加四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)将其 溶解。向烧瓶中添加溶解于纯化水(5mL)中的氢氧化锂，然后在40～45℃ 下搅拌12小时。反应完成后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N盐酸水 溶液酸化至pH1～2，添加乙酸乙酯(20ml)进行萃取。向有机层中添加硫 酸镁以除去残余的水分。通过过滤和真空蒸馏除去溶剂，以便获得1-(2-溴- 苯磺酰氨基)-环己基羧酸(256mg，94％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.4(s，HO-CO-，1H)，8.37(s，-NH-SO₂， 1H)，7.98(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.48-7.56(m，2H)，0.89-1.91(m，10H).

在50-mL烧瓶中，装入1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羧酸(163mg， 0.450mmol)和二氯甲烷(20mL)，并且依次向烧瓶中加入1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(235mg，1.22mmol)和二甲基氨基吡啶 (100mg，0.818mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。向烧瓶中加入2-金刚烷 胺盐酸盐(100mg，0.409mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成 后，向烧瓶中加入纯化水(20mL)，采用二氯甲烷(30mL)洗涤水溶液 层两次。向得到的有机层中添加硫酸镁以除去残余的水分。通过过滤和真 空蒸发得到残渣。采用柱层析(EA/n-Hex=1∶2)纯化混合物，以便获得4- {[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸甲酯(141mg， 62％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.12(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.43-7.50(m， 2H)，6.94(d，-NH-SO₂-，1H)，5.59(s，-NH-CO-，1H)，4.01(m，1H)，3.68(s，CH₃- CO₂-，1H)，0.98-2.09(m，23H).

在25-mL的烧瓶中，装入4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羰基]-氨基}- 金刚烷-1-羧酸甲酯(140mg，0.253mmol)，通过添加四氢呋喃(5mL)和 甲醇(5mL)将其溶解。向烧瓶中添加溶解于纯化水(5mL)中的氢氧化 锂，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，将得到的溶液进行真空蒸 发，采用2N盐酸水溶液酸化至pH1～2，添加乙酸乙酯(20ml)进行萃取。 向有机层中添加硫酸镁以便除去残余的水分。通过过滤和真空蒸馏除去溶 剂，以便获得4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸 (106mg，79％)。

在25-mL的烧瓶中，装入4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羰基]-氨基}- 金刚烷-1-羧酸(106mg，0.196mmol)和二氯甲烷(20mL)，然后向烧瓶 中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76mg， 0.392mmol)和1-羟基苯并三唑(54mg，0.392mmol)，然后在室温下搅拌5 分钟。向得到的溶液中添加35％的氨的水溶液(1.1mL)，然后在室温下搅 拌12小时。反应完成后，向烧瓶中添加纯化水(10mL)，采用二氯甲烷 (30mL)洗涤水溶液层两次。向得到的有机层中添加硫酸镁以除去残余的 水分。通过过滤和真空蒸发得到残渣。采用柱层析(MC／MeOH=20∶1)纯 化混合物，以便获得4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-环己基羰基]-氨基}-金刚烷-1- 羧酸酰胺(62mg，59％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.07(s，-NH-SO₂，1H)，7.99(d，1H)， 7.89(d，1H)，7.58(m，2H)，7.14(d，-NH-CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.75(s， NH₂-CO-，1H)，3.80(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例2：N-4-(1-(2-氯苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物179)的合成

除了使用1-(2-氯苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.15(s，-NH-SO₂，1H)，7.95(d，1H)，7.64- 7.70(m，2H)，7.54(d，1H)，7.09(d，-NH-CO-，1H)，7.04(s，NH₂-CO-，1H)，6.77(s， NH₂-CO-，1H)，3.78(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例3：N-4-(1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物180)的合成

除了使用1-(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.15(s，-NH-SO₂，1H)，7.83(d，1H)， 7.72(d，1H)，7.42(t，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.96(d，-NH-CO-，1H)，6.77(s， NH₂-CO-，1H)，3.69(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例4：N-4-(1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物181)的合成

除了使用1-(2-三氟甲基苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ830(s，-NH-SO₂，1H)，8.16(d，1H)，7.66- 7.76(m，3H)，7.31(d，-NH-CO-，1H)，7.09(s，NH₂-CO-，1H)，6.77(s，NH₂-CO-， 1H)，3.76(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例5：N-4-(1-(喹啉-8-磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物182)的合成

除了使用1-(喹啉-8-磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，-NH-SO₂，1H)，8.59(d，1H)， 8.30(dd，2H)，7.76(d，2H)，7.65(s，1H)，7.31(d，-NH-CO-，1H)，7.04(s，NH₂-CO-， 1H)，6.77(s，NH₂-CO-，1H)，3.70(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例6：N-4-(1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物183)的合成

除了使用1-(2，3-二氯苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.29(s，-NH-SO₂，1H)，7.95(s，1H)， 7.93(s，1H)，7.57(t，1H)，7.05(s，-NH-CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.75(s， NH₂-CO-，1H)，3.74(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例7：N-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物184)的合成

除了使用1-(2-硝基苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.03(s，-NH-SO₂，1H)，8.01(s，1H)，8.00(s， 1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.09(d，-NH-CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.75(s， NH₂-CO-，1H)，3.73(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例8：N-4-(1-(2-氟苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰 胺(化合物185)的合成

除了使用1-(2-氟苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的制备实 施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.20(s，-NH-SO₂，1H)，7.68-7.76(m，2H)， 7.42(t，1H)，7.34(t，1H)，7.01-7.02(s，-NH-CO-，NH₂-CO-，2H)，6.75(s，NH₂-CO-， 1H)，3.61(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例9：N-4-(1-(2，6-二氯苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺(化合物186)的合成

除了使用1-(2，6-二氯苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的制备 实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.33(s，-NH-SO₂，1H)，7.66(d，2H)，7.54(d， 1H)，7.05(s，-NH-CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)，3.80(s， 1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例10：N-4-(1-(3-氟-4-甲基苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物187)的合成

除了使用1-(3-氟-4-甲基苯磺酰胺基)环己基羧酸之外，以与实施例8的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.87(s，-NH-SO₂，1H)，7.48(s，2H)， 7.42(d，1H)，7.01(s，NH₂-CO-，1H)，6.85(d，-NH-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-， 1H)，3.29(s，1H)，2.30(s，-CH3，3H)1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

实施例9

制备实施例1：N-4-(2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物188)的合成

装入2-氨基-2-甲基丙酸(10g，96.9mmol)和甲醇(330ml)。设置 冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(17.68ml，242.25mmol)。然后移去冰 浴，在室温下搅拌混合物3小时。将得到的产物进行真空蒸馏以除去溶剂， 在60℃的烘箱中干燥，以便获得2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(14.59g， 94.9mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)8.75(br，3H)，3.75(s，3H)，1.45(s，6H).

将2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(5g，32.6mmol)溶解于CH₂Cl₂(110ml)中，加入喹啉-8-磺酰氯(8.18g，35.9mmol)和三乙胺(18 ml，130.6mmol)，在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中加入H₂O，采用 CH₂Cl₂萃取(X2)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶 剂。将得到的混合物采用柱层析纯化，以便获得2-甲基-2-(喹啉-8-磺酰胺 基)丙酸甲酯(8.74g，32.8mmol，95％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.09(dd，J=1.6，4.4Hz，1H)，8.39(dd，J= 1.2，7.2Hz，1H)，8.31(dd，J=2，8.4Hz，1H)，8.05(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.68(t， J=4.4Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.36(s，-NH-SO₂)，3.46(s，3H)，1.48(s，6H).

将2-甲基-2-(喹啉-8-磺酰胺基)丙酸甲酯(699mg，2.26mmol)溶解于 DMF(10ml)中，在0℃添加甲基碘(MeI)(0.49ml，7.93mmol)，在 室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加H₂O，并采用EA萃取(X2)。有 机溶液以H₂O洗涤，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂。 将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺 酰胺基)丙酸甲酯(694mg，2.15mmol，95％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.09(dd，J=1.6Hz，1H)，8.41(dd，J=1.2，7.2 Hz，1H)，8.24(dd，J=2，8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.2，8Hz，1H)，7.68(t，J=4 Hz，1H)，7.54(m，1H)，3.58(s，3H)，3.43(s，3H)，1.52(s，6H).

装入2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酸甲酯(650mg，2.01 mmol)，并且通过添加THF(5ml)和甲醇(5ml)将其溶解。向其中添 加LiOH·H₂O的H₂O溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时 后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl调节至pH5～6，并采用EA萃 取(X2)。有机层采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂， 以便获得2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酸(610mg，1.97mmol， 98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.06(bs，-COOH)，9.07(dd，J＝2，4.4 Hz，1H)，8.58(dd，J=2，8.4Hz，1H)，8.37(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，8.31(dd，J= 1.2，8Hz，1H)，7.74(m，2H)，3.09(s，3H)，1.39(s，3H).

装入2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酸(461mg，1.49mmol)、 4-氨基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(405mg，1.46mmol)和EDCI(861mg， 4.49mmol)，向其中添加CH₂Cl₂(7ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向 其中添加DMAP(365mg，2.99mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应 完成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，采用MgSO₄干燥，并且过滤。然后 通过真空蒸馏除去溶剂。将得到的产物采用柱层析进行纯化，以获得N-4- (2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯(673mg， 1.34mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(dd，J＝1.6，4Hz，1H)，8.55(dd，J=1.6， 7.6Hz，1H)，8.29(dd，J=2，8.4Hz，1H)，8.09(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，7.68(t，J =7.2Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.16(d，J=8Hz，-NH-CO-)，3.97(d，J=7.6Hz， 1H)，3.68(s，3H)，3.34(s，3H)，1.99-1.89(m，9H)，1.58(m，2H)，1.51(m，2H)， 1.39(s，6H).

装入N-4-(2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸酯 (640mg，1.28mmol)，并且通过添加THF(6ml)和甲醇(6ml)将其 溶解。向其中添加LiOH·H₂O的H₂O溶液(6ml)，然后在室温下搅拌12小 时。搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl调节至pH 5～6，采用EA萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空 蒸馏除去溶剂，以便获得N-4-(2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺基) 金刚烷-1-羧酸(610mg，1.25mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.13(bs，-COOH)，8.21(dd，J=2，6.8 Hz，1H)，7.92(dd，J=2，7.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，6.94(d，J=7.2Hz，-NH-CO- )，3.76(d，J=6.8Hz，1H)，2.97(s，3H)，1.91-1.71(m，11H)，1.46(m，2H)，1.38(s， 6H).

将N-4-(2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸 (273mg，0.56mmol)溶解于CH₂Cl₂(8ml)中，添加EDCI(216mg， 1.13mmol)和HOBT(152mg，1.13mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加 入30％的NH₄OH水溶液(4ml)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶 液中添加H₂O水，采用CH₂Cl₂萃取(X3)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。 通过真空蒸馏除去溶剂。将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得 N-4-(2-甲基-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺(232 mg，0.48mmol，85％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.13(dd，J=2，4.4Hz，1H)，8.59(dd，J＝ 2，8.4Hz，1H)，8.46(dd，J=1.2，7.2Hz，1H)，8.35(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.71 (m，2H)，6.69(s，NH₂-CO-)，6.75(s，NH₂-CO-)，6.64(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 3.69(d，J=7.6Hz，1H)，3.14(s，3H)，1.79-1.68(m，9H)，1.33(s，6H)，1.27(m， 2H)，1.17(m，2H).

制备实施例2：N-4-(2-(2-溴-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物189)的合成

除了使用2-(2-溴-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例9的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.21(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.92(dd，J =2，7.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.02(s，NH₂-CO-)，6.94(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)， 6.76(s，NH₂-CO-)，3.76(d，J=6.8Hz，1H)，2.97(s，3H)，1.88-1.69(m，11H)， 1.43(m，2H)，1.38(s，6H).

制备实施例3：N-4-(2-(2-氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物190)的合成

除了使用2-(2-氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例9的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.17(dd，J=1.6，8Hz，1H)，7.74(m，2H)， 7.58(m，1H)，7.02(s，NH₂-CO-)，6.89(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，6.76(s，NH₂- CO-)，3.76(d，J=7.2Hz，1H)，2.96(s，3H)，1.87-1.68(m，11H)，1.44(m，2H)， 1.38(s，6H).

制备实施例4：N-4-(2-(2-甲基-3-氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物191)的合成

除了使用2-(2-甲基-3-氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施 例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.07(d，J=7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.43(t，J=8Hz，1H)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.89(d，J=7.2Hz，-NH- CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)，3.73(d，J=6.8Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.59(s，3H)， 1.84-1.69(m，11H)，1.45(s，6H)，1.37(m，2H).

制备实施例5：N-4-(2-(2，6-二氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物192)的合成

除了使用2-(2，6-二氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.76(m，2H)，7.65(m，1H)，7.03(br， NH₂-CO-)，6.89(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.79(d，J=7.2 Hz，1H)，2.97(s，3H)，1.83-1.68(m，11H)，1.51(m，2H)，1.38(s，6H).

制备实施例6：N-4-(2-(2-三氟甲基-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物193)的合成

除了使用2-(2-三氟甲基-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实 施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.43(d，J=7.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.6， 7.6Hz，1H)，7.88(m，2H)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.83(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)， 6.73(br，NH₂-CO-)，3.72(d，J=6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.83-1.71(m，11H)， 1.51(s，6H)，1.34(m，2H).

制备实施例7：N-4-(2-(2-甲氧基-6-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物194)的合成

除了使用2-(2-甲氧基-6-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与 实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.66(m，1H)，7.14(m，1H)，6.96(m，3H)， 6.75(br，NH₂-CO-)，3.97(s，3H)，3.78(d，J=7.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.92-1.66 (m，11H)，1.49(m，2H)，1.37(s，6H).

制备实施例8：N-4-(2-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物195)的合成

除了使用2-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例9的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.94(dt，J=1.6，8Hz，1H)，7.77(m，1H)， 7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.79(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)， 6.75(br，NH₂-CO-)，3.77(d，J=7.2Hz，1H)，2.92(s，3H)，1.89-1.75(m，11H)， 1.45(m，2H)，138(s，6H).

制备实施例9：N-4-(2-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物196)的合成

除了使用2-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例9的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.03(d，J=8Hz，1H)，7.56(dt，J=1.2， 7.6Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.02(d，J＝6.8Hz，-NH-CO-)，6.98(br，NH₂-CO-)， 6.74(br，NH₂-CO-)，3.75(d，J=7.2Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.59(s，3H)，1.84-1.72 (m，11H)，1.41(s，6H).

制备实施例10：N-4-(2-(2-硝基-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物197)的合成

除了使用2-(2-硝基-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例9 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.31(m，1H)，7.79(m，1H)，7.87(m，2H)， 6.99(br，NH₂-CO-)，6.86(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)，3.76(d， J=6.8Hz，1H)，2.84(s，3H)，1.89-1.73(m，11H)，1.48(s，6H)，1.39(m，2H).

制备实施例11：N-4-(2-(2，6-二氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基) 金刚烷-1-羧酰胺(化合物198)的合成

除了使用2-(2，6-二氯-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.17(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.99(dd，J＝ 1.2，8Hz，1H)，7.59(t，J=12Hz，1H)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.79(d，J=7.6Hz，- NH-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)，3.76(d，J=7.2Hz，1H)，2.97(s，3H)，1.87-1.68 (m，11H)，1.46(m，2H)，1.41(s，6H).

制备实施例12：N-4-(1-(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物199)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酸之外，以与实施例9 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(m，2H)，7.94(m，2H)，7.10(d，J= 7.2Hz，-NH-CO-)，7.04(s，NH₂-CO-)，6.77(s，NH₂-CO-)，3.83(d，J＝8Hz，1H)， 2.98(s，3H)，2，43(m，2H)，2.23(m，2H)，1.92-1.73(m，11H)，1.59(m，2H)，1.49 (m，2H).

制备实施例13：N-(金刚烷-2-基)-2-(3-氯-2-甲基-N-甲基苯磺酰胺基)-2- 甲基丙酰胺(化合物200)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和2-金刚烷胺盐酸盐之 外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.61(dd，J=0.8， 8Hz，1H)，7.39(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，7.31(t，J=8H，1H)，4.04(d，J＝8Hz， 1H)，3.04(s，3H)，2.67(s，3H)，1.93-1.67(m，14H)，1.46(s，6H).

制备实施例14：N-(金刚烷-2-基)-2-(2-三氟甲基-N-甲基苯磺酰胺基)-2- 甲基丙酰胺(化合物201)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和2-金刚烷胺盐 酸盐之外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(m，1H)，7.9(m，1H)，7.74(m，2H)，7.21 (d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，4.03(d，J=8Hz，1H)，3.04(s，3H)，1.94-1.67(m， 14H)，1.54(s，6H).

制备实施例15：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-2- 甲基丙酰胺(化合物202)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚烷胺之 外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.93(dt，J=1.6，7.6Hz，1H)，7.76(m， 1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，1H)，6.74(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，4.46(s，-OH)， 3.71(d，J=7.6Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.98(m，3H)，1.69-1.61(m，8H)，1.33(s， 6H)，1.24(m，2H).

制备实施例16：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2，3-二氯-N-甲基苯磺酰胺 基)-2-甲基丙酰胺(化合物203)的合成

除了使用1-(N-甲基-2，3-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚烷胺 之外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.16(dd，J＝1.2，8Hz，1H)，7.98(dd，J= 1.2，8Hz，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，4.47(s，- OH)，3.69(d，J=6.8Hz，1H)，2.92(s，3H)，1.99(m，3H)，1.67-1.59(m，8H)，1.39 (s，6H)，1.32(m，2H).

制备实施例17：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2-甲基-3-氯-N-甲基苯磺酰胺 基)-2-甲基丙酰胺(化合物204)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚 烷胺之外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.06(d，J=8Hz，1H)，7.76(d，J=8Hz， 1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，6.84(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，4.43(s，-OH)，3.67(d， J=6Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.56(s，3H)，1.89(m，3H)，1.63-1.49(m，8H)，1.44(s， 6H)，1.27(m，2H).

制备实施例18：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2-硝基-N-甲基苯磺酰胺基)- 2-甲基丙酰胺(化合物205)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚烷胺之 外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.28(d，1H)，8.01(d，1H)，7.86(m，2H)， 6.78(d，-NH-CO-，1H)，4.42(s，1H)，3.70(s，1H)，2.91(s，-N-SO₂，3H)，2.55(s， 3H)，1.58-1.93(m，13H)，1.39(s，6H).

制备实施例19：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2-溴-N-甲基苯磺酰胺基)-2- 甲基丙酰胺(化合物206)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-溴苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚烷胺之 外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.19(d，1H)，7.90(d，1H)，7.56(m，2H)， 6.87(d，-NH-CO-，1H)，4.46(s，1H)，3.71(s，1H)，2.95(s，-N-SO₂，3H)，1.60-1.93 (m，13H)，1.33(s，6H).

制备实施例20：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2-甲基-N-甲基苯磺酰胺基)- 2-甲基丙酰胺(化合物207)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚烷胺之 外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.00(d，1H)，7.53(t，1H)，7.38(m，2H)， 6.92(d，-NH-CO-，1H)，4.43(s，1H)，3.69(s，1H)，2.86(s，-N-SO₂，3H)，2.55(s， 3H)，1.58-1.93(m，13H)，1.39(s，6H).

制备实施例21：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(2-三氟甲基-N-甲基苯磺酰胺 基)-2-甲基丙酰胺(化合物208)的合成

除了使用1-(N-甲基-2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸和5-羟基金刚烷 胺之外，以与实施例9的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.41(d，1H)，7.99(d，1H)，7.86(m，2H)， 6.76(d，-NH-CO-，1H)，4.41(s，1H)，3.67(s，1H)，2.90(s，-N-SO₂，3H)，1.57-1.88 (m，13H)，1.49(s，6H).

实施例10

制备实施例1：N-4-(2-(2-甲基-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物209)的合成

装入2-氨基-2-甲基丙酸(10g，96.9mmol)和甲醇(330ml)。设置 冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(17.68ml，242.25mmol)。然后移去冰 浴，在室温下搅拌混合物3小时。将得到的产物进行真空蒸馏，以除去溶 剂，在60℃的烘箱中干燥，以便获得2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(14.59 g，94.9mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(br，3H)，3.75(s，3H)，1.45(s，6H).

将2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(2g，13.1mmol)溶解于CH₂Cl₂(50 ml)中，并且加入2-甲基苯基-1-磺酰氯(2.74g，14.4mmol)和三乙胺 (14ml，52.4mmol)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中加入 H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X2)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸 馏除去溶剂。将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得2-(甲基苯磺 酰胺基)丙酸甲酯(3.2g，11.7mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.99(m，1H)，7.46(dt，J＝1.2，7.2Hz，1H)， 7.32(m，2H)，5.41(s，-NH-SO₂)，3.76(s，3H)，2.69(s，3H)，1.47(s，6H).

将2-(甲基苯磺酰胺基)丙酸甲酯(500mg，1.84mmol)溶解于DMF (10ml)中，在0℃下加入乙基碘(0.52ml，6.45mmol)，在室温下搅拌 12小时。向得到的溶液中添加H₂O，并且采用EA萃取(X2)。将有机溶液 采用H₂O洗涤，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂。将得 到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)- 2-甲基丙酸甲酯(524mg，1.75mmol，95％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.9(m，1H)，7.43(dt，J=1.6，7.6Hz，1H)， 7.3(m，2H)，3.69(s，3H)，3.42(q，J=6.8Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.67(s，6H)，1.28 (t，J=7.2Hz，3H).

装入2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯(524mg，1.75 mmol)，并且通过添加THF(5ml)和甲醇(5ml)将其溶解。向其中添 加LiOH·H₂O的H₂O溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时 候，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，并且采用EA 萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶 剂，以便获得2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸(490mg，1.72 mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.64(bs，-COOH)，7，87(m，1H)，7.51 (dt，J=1.2，7.6Hz，1H)，7.39(m，2H)，3.38(q，J=6.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.49 (s，6H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).

装入2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸(302mg，1.11 mmol)、4-氨基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(301mg，1.23mmol)和BOP (492mg，1.11mmol)，向其中加入CH₂Cl₂(6ml)，然后在室温下搅拌 30分钟。向其中加入DIPEA(0.82ml，3.34mmol)，然后在室温下搅拌12 小时。反应完成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，采用MgSO₄干燥，并且 过滤。然后，通过真空蒸馏除去溶剂，将得到的产物采用柱层析进行纯 化，以获得N-甲基-4-(2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷 -1-羧酸酯(403mg，0.85mmol，80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89(m，2H)，7.48(m，1H)，7.35(m，2H)， 4.04(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，3.69(s，3H)，3.61(q，J=7.2Hz，2H)，2.69(s，3H)， 2.07-1.89(m，11H)，1.62(m，2H)，1.50(s，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).

装入N-甲基-4-(2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷- 1-羧酸酯(400mg，0.84mmol)，通过添加THF(5ml)和甲醇(5ml)将 其溶解。向其中添加LiOH·H₂O的H₂O溶液(4ml)，然后在室温下搅拌12 小时。搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH 2～3，采用EA萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空 蒸馏除去溶剂，以便获得N-甲基-4-(2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙 酰胺基)金刚烷-1-羧酸(380mg，0.82mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.12(bs，-COOH)，7.89(m，1H)，7.54 (m，1H)，7.42(m，2H)，7.21(d，J=7.6Hz，-NH-CO-)，3.78(d，J=6.8Hz，1H)， 3.48(q，J=6.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.91-1.79(m，11H)，1.52(m，2H)，1.48(s， 6H)，1.23(t，J=7.2Hz，3H).

将N-甲基-4-(2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酸(380mg，0.82mmol)溶解于CH₂Cl₂(10ml)中，添加EDCI(314 mg，1.64mmol)和HOBT(222mg，1.64mmol)，然后搅拌30分钟。向其 中添加30％的NH₄OH水溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。向得到 的溶液中添加H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X3)，用MgSO₄干燥，并且过滤。 通过真空蒸馏除去溶剂。将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得 N-甲基-4-(2-(N-乙基-2-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺 (296mg，0.64mmol，78％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.88(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43(m， 2H)，.21(d，J=8Hz，-NH-CO-)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)，3.79 (d，J=7.6Hz，1H)，3.49(q，J=7.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.88-1.76(m，11H)， 1.51(m，2H)，1.47(s，6H)，1.23(t，J=6.8Hz，3H).

制备实施例2：N-4-(2-(2-三氟甲基-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物210)的合成

除了使用1-(N-乙基-2-三氟甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实 施例10的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.25(d，J=8Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.91 (m，2H)，7.00(br，NH₂-CO-)，6.98(d，J=8.4Hz，-NH-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)， 3.78(d，J=6.4Hz，1H)，3.48(q，J＝6.8Hz，2H)，1.89-1.75(m，11H)，1.54(s， 6H)，1.45(m，2H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H).

制备实施例3：N-4-(2-(2-氟-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物211)的合成

除了使用1-(N-乙基-2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例10 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.92(dt，J=1.6，8Hz，1H)，7.75(m，1H)， 7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.01(br，NH₂-CO-)，6.98(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)， 6.75(br，NH₂-CO-)，3.78(d，J=6.8Hz，1H)，3.49(q，J=6.8Hz，2H)，1.92-1.76 (m，11H)，1.51(m，2H)，1.44(s，6H)，1.22(t，J=6.8Hz，3H).

制备实施例4：N-4-(2-(2，6-二氯-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物212)的合成

除了使用1-(N-乙基-2，6-二氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 10的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.11(dd，J=1.2，8Hz，1H)，7.96(dd，J＝ 1.2，8Hz，1H)，7.59(t，J=8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，-NH-CO-)，7.02(br， NH₂-CO-)，6.76(br，NH₂-CO-)，3.77(d，J=6.8Hz，1H)，3.59(q，J=6.8Hz，2H)， 1.88-1.76(m，11H)，1.51(m，2H)，1.48(s，6H)，1.25(t，J=6.8Hz，3H).

制备实施例5：N-4-(2-(2，6-二氟-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物213)的合成

除了使用1-(N-乙基-2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 10的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.74(m，1H)，7.31(t，2H)，7.01(m，-NH- CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)，3.76(s，1H)，3.51(m，- N-SO₂，2H)，1.46-1.93(m，13H)，1.48(s，6H)，1.15(t，3H).

制备实施例6：N-4-(2-甲氧基-6-氟-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物214)的合成

除了使用1-(N-乙基-2-甲氧基-6-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与 实施例10的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.61(m，1H)，7.41(d，1H)，7.10(d，-NH- CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.95(m，1H)，6.76(s，NH₂-CO-，1H)， 3.95(s，1H)，3.80(s，1H)，3.55(m，-N-SO₂，2H)，1.50-1.94(m，13H)，1.39(s，6H)， 1.15(t，3H).

制备实施例7：N-4-(2-甲基-3-氯-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基) 金刚烷-1-羧酰胺(化合物215)的合成

除了使用1-(N-乙基-2-甲基-3-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实 施例10的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.41(t，1H)， 7.05(d，-NH-CO-，1H)，7.01(s，NH₂-CO-，1H)，6.75(s，NH₂-CO-，1H)，3.76(s， 1H)，3.49(m，-N-SO₂，2H)，2.61(s，3H)，1.44-1.90(m，13H)，1.45(s，6H)，1.23(t， 3H).

制备实施例8：N-4-(2-硝基-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷 -1-羧酰胺(化合物216)的合成

除了使用1-(N-乙基-2-硝基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例 10的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.21(m，1H)，7.97(m，1H)，7.87(m，2H)， 7.00(s，NH₂-CO-，1H)，6.86(d，-NH-CO-，1H)，6.74(s，NH₂-CO-，1H)，3.77(s， 1H)，3.42(d，-N-SO₂，2H)，1.44-1.90(m，13H)，1.51(s，6H)，1.19(s，3H).

制备实施例9：N-4-(2-氯-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷- 1-羧酰胺(化合物217)的合成

除了使用1-(N-乙基-2-氯苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸之外，以与实施例10 的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.10(d，1H)，1.65(m，2H)，7.55(m，1H)， 7.20(d，-NH-CO-，1H)，7.01(s，NH₂-CO-，1H)，6.75(s，NH₂-CO-，1H)，3.80(s， 1H)，3.59(s，-N-SO₂，2H)，1.51-1.94(m，13H)，1.43(s，6H)，1.21(s，3H).

实施例11

制备实施例1：N-4-(2-(2-三氟甲基-N-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺 基)金刚烷-1-羧酰胺(化合物218)的合成

装入2-氨基-2-甲基丙酸(10g，96.9mmol)和甲醇(330ml)。设置 冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(17.68ml，242.25mmol)。然后移去冰 浴，在室温下搅拌混合物3小时。将得到的产物进行真空蒸馏，以除去溶 剂，在60℃的烘箱中干燥，以便获得2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(14.59 g，94.9mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(br，3H)，3.75(s，3H)，1.45(s，6H).

将2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(1g，6.53mmol)溶解于CH₂Cl₂(20 ml)中，添加2-(三氟甲基)苯基-1-磺酰氯(1.76g，7.18mmol)和三乙胺 (3.6ml，26.1mmol)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加 H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X2)，用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏 除去溶剂。将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得2-甲基-2-(2-(三 氟甲基)苯磺酰胺基)丙酸甲酯(1.98g，6.08mmol，93％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.25(m，1H)，7.88(m，1H)，7.71(m，2H)， 5.59(s，-NH-SO₂)，3.67(s，3H)，1.49(s，6H).

将2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)丙酸甲酯(310mg，0.95mmol) 溶解于DMF(8ml)中，在0℃下添加丙基碘(0.32ml，3.34mmol)，在 室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加H₂O，采用EA萃取(X2)。将有 机溶液采用H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂。 将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得2-甲基-2-(N-丙基-2-(三氟 甲基)苯磺酰胺基)丙酸甲酯(340mg，0.93mmol，97％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(m，1H)，7.88(m，1H)，7.69(m，2H)， 3.68(s，3H)，3.27(m，2H)，1.82(m，2H)，1.69(s，6H)，0.86(t，J=7.2Hz，3H).

装入2-甲基-2-(N-丙基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)丙酸甲酯(340mg， 0.93mmol)，并且通过添加THF(4ml)和甲醇(4ml)将其溶解。向其 中加入LiO H·H₂O的H₂O溶液(4ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12 小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，用EA萃 取(X2)。将有机层用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂， 以便获得2-甲基-2-(N-丙基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)丙酸(320mg，0.91 mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.74(bs，-COOH)，8.21(m，1H)，7.96 (m，1H)，7.84(m，2H)，3.27(t，J=8Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.55(s，6H)，0.78(t， J＝7.8Hz，3H).

装入2-甲基-2-(N-丙基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)丙酸(320mg，0.91 mmol)、4-氨基-金刚烷-1-羧酸酯盐酸盐(246mg，1.00mmol)和BOP (402mg，0.91mmol)，向其中加入CH₂Cl₂(7ml)，然后在室温下搅拌 30分钟。向其中加入DIPEA(0.45ml，2.73mmol)，然后在室温下搅拌12 小时。反应完成后，使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，用MgSO₄干燥，并且过 滤。然后，通过真空蒸馏除去溶剂，将得到的产物采用柱层析进行纯化， 以获得N-4-(2-(2-三氟甲基-N-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧 酸酯(444mg，0.82mmol，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(m，1H)，7.91(m，1H)，7.73(m，2H)， 7.59(d，J=8.8Hz，-NH-CO-)，4.02(d，J=7.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.45(m， 2H)，2.08-1.92(m，11H)，1.76(m，2H)，1.62(m，2H)，1.55(s，6H)，0.89(t，J＝7.6 Hz，3H).

装入N-4-(2-(2-三氟甲基-N-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酸酯(444mg，0.82mmol)，并且通过添加THF(5ml)和甲醇(5 ml)将其溶解。向其中加入LiOH·H₂O的H₂O溶液(4ml)，然后在室温下 搅拌12小时。搅拌12小时后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸 化至pH2～3，并且采用EA萃取(X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过 滤。通过真空蒸馏除去溶剂，以便获得N-4-(2-(2-三氟甲基-N-丙基苯磺酰胺 基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸(424mg，0.79mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.08(bs，-COOH)，8.24(m，1H)，8.01(m， 1H)，7.88(m，2H)，6.99(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，3.77(d，J＝7.6Hz，1H)，3.35 (m，2H)，1.91-1.72(m，11H)，1.68(m，2H)，1.54(s，6H)，1.52(m，2H)，0.80(t，J ＝3.6Hz，3H).

将N-4-(2-(2-三氟甲基-N-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧 酸(424mg，0.79mmol)溶解于CH₂Cl₂(10ml)中，添加EDCI(303mg， 1.58mmol)和HOBT(213mg，1.58mmol)，然后搅拌30分钟。向其中添 加30％的NH₄OH水溶液(5ml)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶 液中添加H₂O，用CH₂Cl₂萃取(X3)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过 真空蒸馏除去溶剂。将得到的混合物采用柱层析进行纯化，以便获得N-4- (2-(2-三氟甲基-N-丙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺(317 mg，0.59mmol，75％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.24(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，2H)， 7.02(d，J=6.8Hz，-NH-CO-)，6.99(br，NH₂-CO-)，6.74(br，NH₂-CO-)，3.78(d， J=6.8Hz，1H)，3.37(m，2H)，1.89-1.70(m，11H)，1.68(m，2H)，1.53(s，6H)， 1.46(m，2H)，0.81(t，J=7.2Hz，3H)

实施例12

制备实施例1：N-4-(2-(2-氨基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物219)的合成

在25-mL的烧瓶中，装入4-[2-(2-硝基-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金 刚烷-1-羧酸酰胺(30mg，0.0645mmol)和甲醇(5mL)，并且将其溶解， 向其中加入5％的Pd／c(10mg)。在减压下将反应器脱气，并使反应器充满 氢气。在室温下，搅拌3小时，反应完成。然后，通过硅藻土(celite)过 滤，除去Pd。在35℃下，通过真空蒸发，获得4-[2-(2-氨基-苯磺酰氨基)-2- 甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺(21mg，75.0％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.10(s，-NH-SO₂，1H)，7.48(dd，1H)， 7.27(td，1H)，7.20(d，-NH-CO-，1H)，7.03(s，NH₂-CO-，1H)，6.82(d，1H)，6.76(s， NH₂-CO-，1H)，6.60(t，1H)，5.93(s，-NH₂，2H)，3.74(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)， 1.22(s，6H).

制备实施例2：N-4-(1-(2-氨基苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物220)的合成

除了使用N-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环己基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺 之外，以与实施例12的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.93(s，-NH-SO₂，1H)，7.43(d，1H)， 7.21(s，1H)，7.20(s，-NH-CO-，1H，1H)，6.75(s，NH₂-CO-，2H)，6.56(m，1H)， 5.93(s，-NH₂，2H)，3.62(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)，0.87-1.61(m，10H).

制备实施例3：N-4-(1-(2-氨基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧 酰胺(化合物221)的合成

除了使用N-4-(1-(2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1-羧酰胺 之外，以与实施例12的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.39(s，-NH-SO₂，1H)，7.54(dd，1H)， 7.22(td，1H)，7.02-7.06(m，NH₂-CO-，1H，1H)，6.79(d，-NH-CO-，1H)，6.71(s， NH₂-CO-，1H)，6.57(t，1H)，5.93(s，-NH2，2H)，3.64(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)， 1.45-2.46(m，6H).

制备实施例4：N-4-(1-(N-甲基-2-氨基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚 烷-1-羧酰胺(化合物222)的合成

除了使用N-4-(1-(N-甲基-2-硝基苯磺酰胺基)环丁基羧酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺之外，以与实施例12的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化 合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.52(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.23(d，1H)， 6.90(s，NH₂-CO-，1H)，6.78(d，-NH-CO-，1H)，6.71(s，NH₂-CO-，1H)，6.67(t，1H)， 5.77(s，-NH₂，2H)，3.17(s，1H)，2.79(s，3H)，1.59-2.15(m，13H)，1.45-2.46(m， 6H).

制备实施例5：N-4-(2-(2-氨基-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物223)的合成

除了使用N-4-(2-(2-硝基-N-甲基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺之外，以与实施例12的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化 合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.57(d，1H)，7.29(t，1H)，7.01(s，NH₂- CO-，1H)，6.91(d，-NH-CO-，1H)，6.84(d，1H)，6.51(s，NH₂-CO-，1H)，6.63(t，1H)， 6.20(s，2H)，3.77(s，1H)，3.16(s，1H)，2.66(s，-N-SO₂，3H)，1.74-1.93(m，13H)， 1.38(s，6H).

制备实施例6：N-4-(2-(2-氨基-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金 刚烷-1-羧酰胺(化合物224)的合成

除了使用N-4-(2-(2-硝基-N-乙基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1- 羧酰胺之外，以与实施例12的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化 合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.53(d，1H)，7.27(t，1H)，7.02(s，NH₂- CO-，1H)，6.80(d，-NH-CO-，1H)，6.75(d，1H)，6.61(s，NH₂-CO-，1H)，6.32(s， 2H)，3.79(s，1H)，3.20(d，-N-SO₂，2H)，1.44-1.96(m，13H)，1.45(s，6H)，1.03(t， 3H).

制备实施例7：N-4-(2-(2-氨基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金刚烷-1-羟 基酰胺(化合物225)的合成

除了使用4-[2-(2-硝基-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羟基酰 胺之外，以与实施例12的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.54(d，1H)，7.29(t，1H)，6.83(m，1H)， 6.83(d，-NH-CO-，1H)，6.62(t，1H)，6.19(s，2H)，4.74(s，1H)，3.73(s，1H)，2.65(s， -N-SO₂，3H)，1.58-1.93(m，13H)，1.32(s，6H).

实施例13

制备实施例1：4-[2-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1- 羧酸酰胺(化合物226)的合成

在100-mL的烧瓶中，装入2-氨基-(2-溴-苯磺酰氨基)丙酸甲酯(1.9g， 5.65mmol)和甲醇(50mL)，并将其溶解，向其中添加单价碘化铜 (1.1g，5.65mmol)和25％的甲醇钠的甲醇溶液(2.4mL，11.3mmol)。升 温至回流温度，并搅拌6小时直到反应完成。然后降温至室温，向其中添加 纯化水(20mL)。在45℃下，进行真空蒸发。通过添加2N的盐酸水溶液中 和浓缩的残渣。通过硅藻土过滤，除去参与反应的铜。采用乙酸乙酯 (50mL)洗涤水层两次，并采用硫酸镁处理，以除去残余的水分。然后， 过滤和浓缩后，采用柱层析(EA／n-Hex=1∶3)纯化残渣，以获得2-氨基-(2- 甲氧基-苯磺酰氨基)丙酸甲酯(195mg，16.3％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89(dd，1H)，7.55(td，1H)，7.03-7.08(m，2H)， 6.03(s，-NH-SO₂)，4.03(s，CH₃-CO₂-，3H)，3.62(s，CH3-O-，3H)，1.58(s，6H).

除了使用2-氨基-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)丙酸甲酯之外，以与实施例2的 制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.79(s，-NH-SO₂，1H)，7.73(d，1H)， 7.63(t，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.10(t，-NH-CO-，1H)，7.02(s，NH₂-CO-，1H)， 6.75(s，NH₂-CO-，1H)，3.93(s，-O-CH3，3H)，3.74(s，1H)，1.59-2.15(m，13H)， 1.22(s，6H).

实施例14

制备实施例1：4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸 二乙基酰胺(化合物227)的合成

在25-mL的烧瓶中，装入4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚 烷-1-羧酸(100mg，0.22mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐(85mg，0.44mmol)、1-羟基苯并三唑(60mg，0.44mmol)和二 氯甲烷(10mL)，在室温下搅拌15分钟。然后，向其中添加二乙胺(48 mg，0.66mmol)，然后在室温下搅拌12小时。向其中加入纯化水 (5mL)，然后搅拌5分钟。然后分离有机层，添加硫酸镁(50mg)，以便 除去残余的水分。浓缩滤液，获得残渣。采用柱层析(MC／MeOH=20∶1) 纯化混合物，以获得4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧 酸二乙基酰胺(46mg，41.0％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，-NH-SO₂，1H)，7.99(dd，1H)， 7.63-7.70(m，2H)，7.52(m，1H)，7.21(d，-NH-CO-，1H)，3.76(s，1H)，2.00(m，4H)， 1.59-2.00(m，13H)，1.21(s，6H)，0.98(t，6H).

制备实施例2：4-[2-(2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸 异丙基酰胺(化合物228)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-溴苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸和异丙胺 之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(dd，J=2.0，7.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝ 1.2，7.6Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.12(d，J=7.6Hz-NH-CO-)，5.76(s，-NH- SO₂)，5.36(d，J=7.2Hz-NH-CO-)，4.0(d，J=7.6Hz，1H)，1.64-2.12(m，13H)， 1.39(s，6H)，1.16(d，J=6.4Hz，6H).

制备实施例3：4-[2-(2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸 环丙基酰胺(化合物229)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-溴苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸和环丙胺 之外，以实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝ 1.2，8.0Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.12(d，J=8.0Hz-NH-CO-)，5.75(s，-NH- SO₂)，5.67(s，-NH-CO-)，3.99(d，J=7.6Hz，1H)，2.70-2.75(m，1H)，1.63-2.20 (m，13H)，1.57(s，6H)，0.77-0.82(m，2H)，0.46-0.50(m，2H).

制备实施例4：4-({1-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-环丁基羰基}-氨基)-金 刚烷-1-羧酸二乙基酰胺(化合物230)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基酰胺基)金刚烷-1-羧酸和1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐之外，以与实施例14的制备实施 例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.65(s，-NH-SO₂，1H)，7.96(d，1H)，7.64- 7.71(m，2H)，7.52(t，1H)，7.01(d，-NH-CO-，1H)，3.66(s，1H)，1.59-2.50(m，13H)， 1.84-1.98(m，4H)，1.45-2.46(m，6H)，1.05(s，6H)

制备实施例5：4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸 乙醇酰胺(化合物231)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸和2-氨基 乙醇之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(s，-NH-SO₂，1H)，7.99(dd，1H)， 7.63-7.77(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.38(t，NH-CO-，1H)，7.21(d，-NH-CO-， 1H)，4.69(t，1H)，3.76(s，1H)，3.10(m，2H)，1.51-2.00(m，13H)，1.48(d，2H)，1.16 (s，6H).

制备实施例6：4-({1-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-环丁基羰基}-氨基)- 金刚烷-1-羧酸乙醇酰胺(化合物232)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基酰胺基)金刚烷-1-羧酸和2- 氨基乙醇之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标 化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66(s，-NH-SO₂，1H)，7.95(d，1H)，7.63- 7.71(m，2H)，7.52(m，1H)，7.36(t，NH-CO-，1H)，7.02(d，-NH-CO-，1H)，4.62(t， 1H)，3.66(s，1H)，3.08(m，2H)，1.59-2.50(m，13H)，1.75(s，2H)，1.45-2.46(m， 6H)

制备实施例7：4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸 环己基酰胺(化合物233)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸和环己胺 之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，-NH-SO₂，1H)，7.99(dd，1H)， 7.63-7.70(m，2H)，7.52(m，1H)，7.39(d，NH-CO-，1H)，7.20(d，-NH-CO-，1H)， 3.76(s，1H)，2.62(m，1H)，1.59-1.93(m，13H)，1.47(d，2H)，1.22(s，1H)，1.20(s， 6H)，0.56(m，2H)，0.39(m，2H).

制备实施例8：4-({1-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-环丁基羰基}-氨基)- 金刚烷-1-羧酸环己基酰胺(化合物234)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基酰胺基)金刚烷-1-羧酸和环 己胺之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.63(s，-NH-SO₂，1H)，7.95(d，1H)，7.65- 7.71(m，2H)，7.52(m，1H)，7.38(d，NH-CO-，1H)，7.01(d，-NH-CO-，1H)，3.64(s， 1H)，2.59(m，1H)，2.31(m，2H)，1.98(m，2H)，1.59-2.50(m，13H)，1.45-2.46(m， 6H)，0.58(m，2H)，0.40(m，2H)

制备实施例9：4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸 异丙基酰胺(化合物235)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸和异丙胺 之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.38(s，-NH-SO₂，1H)，7.99(dd，1H)， 7.63-7.70(m，2H)，7.52(m，1H)，7.21(d，NH-CO-，1H)，7.12(d，-NH-CO-，1H)， 3.89(m，1H)，3.77(s，1H)，1.59-1.93(m，13H)，1.21(s，6H)，1.01(d，6H)

制备实施例10：4-({1-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-环丁基羰基}-氨基)- 金刚烷-1-羧酸异丙基酰胺(化合物236)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基酰胺基)金刚烷-1-羧酸和异 丙胺之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.82(s，-NH-SO₂，1H)，7.95(d，1H)，7.66- 7.75(m，2H)，7.52(td，1H)，7.11(d，NH-CO-，1H)，7.01(d，-NH-CO-，1H)，3.80(m， 1H)，3.66(s，1H)，2.30(m，1H)，1.59-2.50(m，13H)，1.45-2.46(m，6H)，1.04(d， 6H)

制备实施例11：4-[2-(2-氯-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧 酸甲基酰胺(化合物237)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)丙酰胺基)金刚烷-1-羧酸和甲基胺 之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.37(s，-NH-SO₂，1H)，7.99(dd，1H)， 7.63-7.70(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，NH-CO-，1H)，7.21(d，-NH-CO-，1H)， 3.75(s，1H)，2.50(d，3H)，1.59-1.93(m，13H)，1.21(s，6H)

制备实施例12：4-({1-[(2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-环丁基羰基}-氨基)- 金刚烷-1-羧酸甲酰胺(化合物238)的合成

除了使用4-(2-甲基-(2-氯苯磺酰胺基)环丁基酰胺基)金刚烷-1-羧酸和甲 基胺之外，以与实施例14的制备实施例1所述的相同的方式来获得目标化合 物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.65(s，-NH-SO₂，1H)，7.93(dd，1H)， 7.64-7.71(m，2H)，7.52(td，1H)，7.40(m，NH-CO-，1H)，7.01(d，-NH-CO-，1H)， 3.62(s，1H)，2.56(d，3H)，1.59-2.50(m，13H)，1.45-2.46(m，6H)

实施例15

制备实施例1：N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯磺酰胺 基)-2-甲基丙酰胺(化合物239)的合成

装入2-氨基-2-甲基丙酸(10g，96.9mmol)和甲醇(330ml)。设置 冰浴，向其中缓慢加入氯化亚砜(17.68ml，242.25mmol)。然后，移去 冰浴，在室温下搅拌混合物3小时。将得到的产物进行真空蒸馏，以除去溶 剂，在60℃的烘箱中干燥，以获得2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(14.59 g，94.9mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.75(br，3H)，3.75(s，3H)，1.45(s，6H).

将2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(2g，13.07mmol)溶解于CH₂Cl₂(50ml)中，添加4-乙酰基苯基-1-磺酰氯(2.86g，13.07mmol)和三乙胺 (7.2ml，52.27mmol)，然后在室温下搅拌12小时。向得到的溶液中添加 H₂O，采用CH₂Cl₂萃取(X2)，采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸 馏除去溶剂。采用柱层析纯化得到的混合物，以便获得2-(4-乙酰基苯磺酰 胺基)-2-甲基丙酸甲酯(2.55g，8.52mmol，56％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(m，2H)，7.99(m，2H)，5.49(s，-NH- SO₂)，3.71(s，3H)，2.67(s，3H)，1.48(s，6H).

装入2-(4-乙酰基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯(2.55g，8.52mmol)， 并且通过添加THF(20ml)和甲醇(20ml)将其溶解。向其中添加 LiOH·H₂O的H₂O溶液(10ml)，然后在室温下搅拌12小时。搅拌12小时 后，将得到的溶液进行真空蒸发，采用2N-HCl酸化至pH2～3，用EA萃取 (X2)。采用MgSO₄干燥有机层，并且过滤。通过真空蒸馏除去溶剂，以 便获得2-(4-乙酰基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸(2.38g，8.35mmol，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.63(bs，-COOH)，8.29(s，-NH-SO₂)， 8.12(m，2H)，7.91(m，2H)，2.64(s，3H)，1.27(s，6H).

装入2-(4-乙酰基苯磺酰胺基)-2-甲基丙酸(109mg，0.38mmol)、5-羟 基-2-金刚烷胺(127mg，0.76mmol)和BOP(168mg，0.38mmol)，并 且向其中添加CH₂Cl₂(5ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向其中添加 DIPEA(0.18ml，1.14mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后， 使用CH₂Cl₂和H₂O分离有机层，用MgSO₄干燥，并且过滤。然后，通过真空 蒸馏除去溶剂，将得到的产物采用柱层析进行纯化，以获得2-(4-乙酰基苯 磺酰胺基)-N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基丙酰胺(110mg，0.25mmol， 69％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.34(s，-NH-SO₂)，8.12(m，2H)，7.93(m， 2H)，7.01(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，4.45(s，-OH)，3.47(d，J=6.8Hz，1H)，2.64 (s，3H)，2.01-1.57(m，11H)，1.35(m，2H)，1.24(s，6H).

将2-(4-乙酰基苯磺酰胺基)-N-(5-羟基金刚烷-2-基)-2-甲基丙酰胺(94 mg，022mmol)溶解于THF(4ml)中。设置冰浴，向其中添加1.4M CH3MgBr(THF∶甲苯=1∶3)，然后搅拌6小时。反应完成后，向其中加入 氯化铵溶液。通过CH₂Cl₂分离有机层，用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真 空蒸馏除去溶剂。将得到的产物采用柱层析进行纯化，以获得N-(5-羟基金 刚烷-2-基)-2-(4-(2-氢化丙烷-2-基)苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺(51mg，0.11 mmol，51％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.13(s，-NH-SO₂)，7.77(m，2H)，7.64(m， 2H)，7.03(d，J=7.2Hz，-NH-CO-)，5.24(s，-OH)，4.46(s，-OH)，3.52(d，J=7.2 Hz，1H)，2.01-1.57(m，11H)，1.44(s，6H)，1.34(m，2H)，1.24(s，6H).

实施例16

制备实施例1：N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(N-甲基-1-(2-硝基苯基)乙基磺 酰胺基)丙酰胺(化合物240)的合成

将N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(N-甲基-1-(2-硝基苯基)甲基磺酰胺基)丙酰 胺(100mg，0.23mmol)溶解于THF(2ml)中，通过使用干冰和丙酮冷 却至-70℃。向其中加入1M LiHMDS(0.46ml，0.46mmol)的THF溶液， 然后在-70℃下搅拌1小时。然后，升温至-40℃，向其中加入甲基碘(0.143 ml，2.3mmol)，然后在室温下搅拌4小时。搅拌4小时后，向其中加入氯 化铵溶液(4ml)，以结束反应。将有机层采用氯化铵溶液(4ml)洗涤两 次，并分离。将分离的有机层采用MgSO₄干燥，并且过滤。通过真空蒸馏 除去溶剂，通过柱层析，得到N-(金刚烷-2-基)-2-甲基-2-(N-甲基-1-(2-硝基 苯基)乙基磺酰胺基)丙酰胺(21mg，0.11mmol，19％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87-7.93(m，2H)，7.67(t，J=7.6，1H)，7.51- 7.53(m，1H)，6.71(d，J=7.2Hz-NH-CO-)，5.39-5.44(q，1H)，5.67(s，-NH-CO- )，4.02(d，J=7.6Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.98-1.72(m，14H)，1.62(s，6H)，1.45(s， 3H).

实施例17

制备实施例1：4-(2-甲基-2-苯磺酰氨基-丙酰氨基)-金刚烷-1-丙酸(化 合物241)的合成

在50-mL的烧瓶中，装入4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金 刚烷-1-羧酸甲酯(300mg，0.584mmol)，并且通过添加四氢呋喃(20mL) 将其溶解。将得到的溶液冷却至-30～-25℃，向其中添加氢氧化锂铝(35mg， 0.876mmol)。升温至0～5℃，将得到的混合物搅拌1小时。反应完成后，在 低温下向其中加入纯化水(10ml)。通过真空蒸发除去溶剂。通过添加纯 化水(10ml)和二氯甲烷(20ml)萃取浓缩的残渣。向有机层中添加硫酸 镁，以便除去残余的水分。然后，通过过滤和真空蒸馏除去溶剂，将得到 的产物采用柱层析(EA／n-Hex=1∶1)纯化，以获得4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨 基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金刚烷-1-甲基氢氧化物(168mg，59％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(d，1H)，7.76(d，1H)，7.43(m，2H)，7.04 (d，-NH-CO-，1H)，5.84(d s，-NH-SO₂，1H)，3.95(s，1H)，3.26(s，2H)，1.59-2.06 (m，13H)，1.39(s，6H).

在25-mL的烧瓶中，装入4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金 刚烷-1-甲基氢氧化物(150mg，0.309mmol)，并且通过添加二氯甲烷 (10mL)将其溶解。将得到的溶液冷却至0～5℃，向其中添加重铬酸吡啶 盐(234mg，0618mmol)。升温至0～5℃，将得到的混合物在氮气回流条件 下搅拌3小时。反应完成后，向其中添加冷却的二乙醚(20ml)，然后搅拌 5分钟。然后，通过使用硅胶填充柱过滤，除去残余的金属。将滤液进行真 空蒸发以除去溶剂。将得到的浓缩液采用柱层析(EA／n-Hex=1∶1)进行纯 化，以获得4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金刚烷-1-乙醛(47 mg，32％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.38(s，-COH)，8.15(dd，J=2.0，7.6Hz，1H)， 7.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，-CONH)，5.79(s， 1H)，4.00(m，1H)，2.15-1.63(m，13H)，1.38(s，6H).

在25-mL的烧瓶中，装入甲醇钠(32mg，0.5792mmol)和甲醇 (10ml)，冷却至0～5℃。向冷却的溶液中添加磷酰基乙酸三乙酯 (130mg，0.579mmol)，在低温下搅拌30分钟。向其中逐滴加入4-{[1-(2- 溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金刚烷-1-乙醛(140mg，0.289mmol) 的甲醇溶液(2ml)。将得到的溶液在氮气回流条件下搅拌2小时。反应完 成后，在低温下向其中加入纯化水(10ml)。通过真空蒸发除去溶剂。通 过添加纯化水(10ml)和二氯甲烷(20ml)萃取浓缩的残渣。向有机层中 添加硫酸镁，以便除去残余的水分。然后，通过过滤和真空蒸馏除去溶 剂，将得到的产物采用柱层析(EA／n-Hex=1∶1)进行纯化，以获得4-{[1- (2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金刚烷-1-反-丁烯羧酸甲酯(57mg， 36％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15(dd，J=1.6，7.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝ 1.6，11.6Hz，1H)，7.50(td，J=1.2，7.6Hz，1H)，7.45(td，J=2.0，7.6Hz，1H)， 7.12(d，J=7.6Hz，-CONH)，6.84(d，J=16.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.72(d，J＝ 16.0Hz，1H)，3.96(m，1H)，2.09-1.59(m，13H)，1.38(s，6H).

在25-mL的烧瓶中，装入4-{[1-(2-溴-苯磺酰氨基)-2-甲基-丙酰氨基]}-金 刚烷-1-反-丁烯羧酸甲酯(57mg，0.106mmol)和甲醇(5ml)，向其中加 入5％的Pd／c(57mg，100％w／w)。将反应器在减压下脱气，并通过氢气球 充满氢气。在室温下搅拌3小时后，通过使用填充硅藻土的过滤器过滤除去 金属。通过真空蒸发除去滤液，在滤渣中添加甲醇(5ml)和四氢呋喃 (5ml)，使滤渣溶解。向其中添加溶于纯水(5ml)的氢氧化锂(44mg， 1.06mmol)，然后在20～25℃下搅拌3小时。通过真空蒸发除去溶剂，向得 到的产物中添加纯化水(10ml)，并采用1N-盐酸进行酸化。将产生晶体的 水溶液层通过添加二氯甲烷(20ml)进行萃取。向有机层中添加硫酸镁， 以除去残余的水分。通过过滤和真空蒸馏除去溶剂，通过柱层析 (MC／MeOH=10∶1)，得到4-(2-甲基-2-苯磺酰氨基-丙酰氨基)-金刚烷-1-丙 酸(21mg，38％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92-7.90(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，6.90(d， J=8.0Hz，-CONH)，5.51(s，1H)，3.90(m，1H)，2.33(t，J＝8.0Hz，2H)，2.06- 1.50(m，15H)，1.42(s，6H)

实施例18：人／鼠11β-HSD1的酶活性分析

使用终体积为10μl的分析混合物来测量人11β-HSD1的酶活性，该分 析混合物包含20mM tris、5mM EDTA缓冲液(pH6.0)、200uM  NADPH、测试化合物、100ug／ml人／鼠肝微粒体和160nM可的松(Sigma) 作为底物。

在37℃下培养2小时后，向其中添加5μl穴状化合物标记的抗皮质醇抗 体和5μl d2标记的皮质醇。在室温下进一步培养2小时后，测量均相时间分 辨荧光(HTRF，Cisbio)信号。基于使用若干已知浓度的皮质醇计算的标 准曲线，从每个分析，测试产生的皮质醇的量。

采用无化合物产生时皮质醇的量作为对照，计算每个浓度下测试化合 物的抑制百分比。通过使用以抑制百分比对测试化合物浓度的坐标计算的 抑制曲线，获得化合物对11β-HSD1的IC50值。结果如下表1所示。

【表1】

实施例19：人／鼠11β-HSD1的基于细胞的酶活性分析

将已经被稳定转染人／鼠11β-HSD1cDNA的CHO细胞铺在具有RPMI培 养基(Wellgene，无酚红)的96孔板(2x10⁴细胞／孔)上，该RPMI培养基包 含100μl的10％FBS、100ug/ml的青霉素、100ug／ml的链霉素和嘌呤霉素 (12ug／ml)，在37℃下培养过夜。从细胞铺板起17小时，在存在或者不存 在各种浓度稀释的测试化合物下，向其中加入160nM的可的松(Sigma)， 然后在37℃下培养3小时。将10μl产生的上清液转入384孔板中，每孔添加5 μl穴状化合物标记的抗皮质醇抗体和5μl d2标记的皮质醇。在室温下进一步 培养2小时后，测量均相时间分辨荧光(HTRF，Cisbio)信号。基于使用若 干已知浓度的皮质醇计算的标准曲线，从每个分析，测试产生的皮质醇的 量。

实施例20：11b-HSD2抑制测试

将CHO细胞铺在具有RPMI(Wellgene)培养基(无酚红)的96孔板 (2x10⁴细胞／孔)上，该RPMI培养基包含100μl的10％的FBS、100ug／ml的 青霉素和100ug／ml的链霉素。使用FuGENE6试剂(Promega，E2311)使 CHO细胞转染表达人11β-HSD2的质粒(Origene，SC122552)(pCMV6- XL5载体)。转染24小时后，在存在或者不存在各种浓度的化合物下，向 转染的细胞中添加50nM的皮质醇(Sigma)。在接下来的一天(24小时 后)，获得上层清夜，并且通过HTRF(Cisbio，62CO2PEB)分析，测量 皮质醇的竞争量。

在10uM的浓度下，化合物92、化合物105、化合物106、化合物108、 化合物119、化合物121、化合物146显示40％或更低的抑制作用。

实施例21：糖皮质激素受体竞争性结合的测试方法

为了确定11β-HSD1抑制剂的选择性抑制能力，使用LanthaScreen TR- FRET糖皮质激素受体竞争性结合测试(Invitrogen，PV6040)来测试11β- HSD1抑制剂和糖皮质激素配体之间的竞争性结合。将测试材料溶解于 DMSO(Sigma，276855)中，高至其最终浓度(10uM)的100倍，然后使 用完全核受体缓冲液F(Complete Nuclear Receptor Buffer F)(1x稳定化 肽，5mM DTT，核受体缓冲液F)稀释测试材料高达2X浓度，稀释4X Fluormone TM GS1Green高达20nM，稀释4X GR-LBD高达4nM，稀释 4X Tb抗-GST抗体高达8nM。

为了通过反应获得60μl的终产物，在96孔板上，混合2X测试材料30 μl、4X Fluormone TM GS1Green15μl和4X GR-LBD／Tb抗GST抗体15μl， 并反应1小时。在阳性对照组中，使用被称为糖皮质激素受体配体的地塞米 松(Sigma，D1756)代替测试材料，在最大活性对照组中，使用DMSO代 替测试材料。在阴性对照组中，使用DMSO代替测试材料，并使用完全核 受体缓冲液F代替Fluormone TM GS1Green。在384孔白板上，每个铺20 μl。通过使用Flexstation3中的时间分辨程序，对激发(332nM)、发射 (515nM／486nM)、延迟时间(100μs)和积分时间(1500μs)编程之 后，读取荧光值。通过使用获得的值，计算515nM／486nM的值，从中减去 阴性对照组中的值。通过测试材料的活性值相对于最大活性对照组中的活 性值(100％)计算测试材料对糖皮质激素受体的结合度。

结果，化合物43、化合物83、化合物84、化合物85、化合物87、 化合物89、化合物90、化合物92、化合物97、化合物104、化合物106、 化合物108和化合物119没有结合到糖皮质激素受体上。

实施例22：小鼠11β-HSD1的体外酶活性分析

测试前12小时，停止对C57BL／6N小鼠喂食，但是允许它们仅自由地 服用饮用水。隔离之后，驯化并禁食，通过使用小鼠探测器仅对没有异常 的健康动物灌胃给予测试化合物。给予测试化合物2小时后，将它们颈部错 位处死。通过打开它们的腹腔，提取与腹股沟相对的肝左叶和皮下脂肪。 采用盐水洗涤提取的器官，除去血和毛。使用刀片切开肝的边缘部分(10- 30mg)以及皮下脂肪的中间部分(50-100mg)，然后转移到500μl包含 PBS(冷冻的)的48孔板上。将铺在平板上的组织转移到48孔板上，其中每 个孔包含500μl的DMEM培养基(Wellgene)(无酚红)，该DMEM培养 基包含1uM的可的松和100nM的NADPH，在37℃下反应3小时。然后，将 板内形成的300μl液体转移到1.5ml的管内，并在-20℃下储存。

使用皮质醇EIA(Assay Design，900-071)对液体中的可的松进行定 量分析。向涂有第一抗体的96孔板中分别加入100μl1／20稀释的分析样品和 皮质醇标准品，并且分别加入50μl的皮质醇结合物(conjugate)和抗皮质醇 EIA抗体，然后在室温下定轨摇床中反应2小时。然后，将孔倒置并清空， 并且采用400μl的洗涤液洗涤三次。向每个孔加入200μl的底物溶液 (pNpp)，在室温下反应1小时。然后，向每个孔加入50μl的三磷酸钠，以 终止反应，测量波长为405nM处的吸光度。通过从皮质醇标准品的标准曲 线插值，计算各分析样品的皮质醇的定量值。采用没有给予测试化合物的 动物的分析样品作为对照，计算抑制百分比。

结果，通过对化合物26、化合物75、化合物83、化合物84、化合物 85、化合物87、化合物89、化合物90、化合物92、化合物97、化合物101、 化合物102、化合物104、化合物105、化合物106、化合物108、化合物 112、化合物119、化合物121、化合物127、化合物146、化合物159、化合 物188、化合物190、化合物219、化合物221和化合物226的体外酶活性分 析，发现大部分化合物在肝脏和皮下脂肪中显示70％或更高的11b-HSD1酶 抑制作用。

尽管本发明已经参考示例性的实施方式进行了描述，但本领域技术人 员将理解，在不脱离本发明的范围下可以作出各种改变，且可以被其等同 物替代。此外，在不脱离本发明的实质范围下，可以进行多种修饰，具体 的条件和材料可应用于本发明要求保护的特征中。因此，应当理解，本发 明并不限于任何以计划用于实现本发明的最佳实施方式公开的具体实施方 式，而是包括落入本发明的权利要求书范围内的全部实施方式。