用于灭菌温度下不稳定的乳液尤其是皮肤用化妆品乳液的超高温灭菌的设备和方法

摘要

本发明涉及用于在超高温对乳液、尤其是用于皮肤的化妆品制剂灭菌的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：a)将所述乳液逐渐预热（120）至预热温度T1，该温度是所述乳液的稳定极限；b)通过灌注如此预热的所述乳液来进行超高温灭菌，其包括：i)将所述乳液快速加热（131）至灭菌温度T2；ii)将所述乳液保持（132）在所述灭菌温度；和iii)将所述乳液快速真空冷却（133）至最终灭菌温度T3；以及c)将所述乳液在搅拌的同时逐渐冷却（150）至储存温度T4。

说明书

技术领域

本发明涉及用于在灭菌温度下不稳定的乳液的超高温灭菌的设备和 方法。即，更具体地但不是唯一地，适合于凝胶、乳油和乳剂形式的皮肤 化妆品制剂的灭菌。更一般性地，本发明涉及乳液或悬浮体形式的产品。 这样的产品包含至少两个不可混溶相：被称为“内”相或“分散”相的一个相 悬浮或分散在被称为“外”相或“连续”相的另一个相中。在受本发明影响的 产品中，内相是浓缩的或液体，外相是液体。

通过多种机制，例如乳油化、絮凝或聚结，可能“打破”这样的乳液， 即失去其作为乳液的特性。有时候导致乳液被破坏的这些现象对悬浮体中 的颗粒大小和外相的粘度特别敏感。内相的颗粒越细小，以及等同地，外 相的粘度越高，乳液就越稳定，反之亦然。在某种程度上，稳定性是对所 述乳液失去其作为乳液的特性所耗费时间的测量。

在许多领域中，例如化妆品或药品领域，乳液形式的产品必须满足关 于微生物增殖的保存标准。用于确保这种保存的一种方法是在产品中包含 防腐剂，例如4-羟基苯甲酸的酯、山梨酸酯或乙二醇酯。这些添加剂没有 参与到包含它们的制剂所需要的活性物质中，然而其可能具有较差耐受 性。因此，尤其是在皮肤化妆品领域中，优选地是提供不使用这样的防腐 添加剂，但是产品的保质期和微生物清洁度足够的产品。为此，所述产品 必须是无菌的。无菌由实施中的EN556标准和欧洲药典（Europe  Pharmacopoeia）定义为在所述产品中微生物增殖的概率。通常，无菌产 品的所述概率低于10^-6。本申请人已经确定，对于本发明作为目标的产品， 必须根据灭菌值F0等于22分钟的方法进行灭菌。该值F0给出了以分钟 表示的时间，其量化在121℃下湿热对活微生物的致死效应。用于确定F0 的方法由实施中的欧洲药典定义。根据欧洲药典的定义，无菌产品已经进 行了灭菌值F0等于至少15分钟的灭菌方法。在实践中，所述方法可包括 多个累积的灭菌步骤，所述步骤不仅使用湿热，并且其累积致死效应等同 于该值F0。

关于参照细菌（reference germ）（形成孢子的嗜热脂肪地芽孢杆菌） 测量致死效应。这些细菌特别是抗热和耐热的。因此，目标灭菌效果是通 过在121℃下加热处理22分钟，在研究的培养基中在这些微生物上产生 的效果。随着温度降低，用于这种处理的时间呈指数增长，其取决于所述 处理待消灭的微生物的种类。因此，下式产生了F0值：

F0=t.10^(T-121/z)

其中，

-t是用分钟表示的处理时间；

-z是温标，并且由所研究的微生物的耐热性限定。z的值在实验中针 对参数D限定。D是拾存活时间（decimal reduction time），其测量在给 定温度下（此处为121℃）使所研究的微生物的浓度降低90%需要的时间。 对于嗜热脂肪地芽孢杆菌，D等于1分钟。因此，z是使该值以10倍改 变的温度变化，对于嗜热脂肪地芽孢杆菌，z等于10℃，这些因素D和z 取决于培养基，特别是根据乳液类型改变；

-T是处理温度。

因此，利用灭菌值等于22的处理是在121℃（394K）下时长22分钟 的处理，或在135℃（408K）下时长36秒的处理。

当然，在这最后，以这种大幅降低乳液外相的粘度的方法加热具有破 坏作用，因此专家禁止加热灭菌，而优选使用添加剂或其他方法。但是， 这些其他方法也具有缺点或不适用：

-通过辐射灭菌难以实施并且具有关于衰变产物的疑问；

-通过过滤膜的灭菌一般不适合于与皮肤化妆品中使用的那些具有 一样粘度的产品，另外，当内相是浓缩的或固态时，其可能保留内相。最 后，其不支持连续处理或与产品的工业规模生产相配的流速。

文献EP-B-2032175描述了一种灭菌方法，称为UHT或超高温灭菌， 其可适合于化妆品（例如本发明作为目标的那些）的灭菌。在该文献中描 述的方法和设备使用乳液的间接加热，所述乳液通过管在加热浴和冷却浴 运输同时处于压力之下。所述管确保了在任何情况下产品始终不与所述浴 接触。这种方法导致了与管壁接触的产品和流动中心的产品之间的热梯 度，以及穿过同一浴的运输起始和结束之间的热梯度。这些特征使得难以 检查如此进行的灭菌的致死值。因此，利用该方法，无法严格控制加热、 高温的平台期以及冷却的持续时间。事实上，所述管的薄度使得难以获得 足够的流速，特别是当待灭菌产品粘度非常大时，并且还因为这些持续时 间受通过管的产品的流速的控制。另外，当产品在管中运行时，加热和冷 却产品沿着管和通过管的横截面均改变产品的粘度，这使得对所述产品的 泵送控制复杂，并且需要使用高压。此外，与热的管壁的接触很可能不利 地影响产品的质量，而在冷却区与所述管的冷壁接触具有造成所述产品中 的脂肪物质凝固并且随后不可能再次均匀化的倾向。因此，控制该方法是 微妙的事情，并且结果很难有可重复性。最后，该方法不适合于流速超过 1m³/小时的高体积产品的工业规模处理。

由现有技术已知的其他超高温处理方法，特别是应用于食品的灌注或 注射，也不是特别适合于处理这种产品，并且当产品为液相时，需要与待 实现的蒸汽接触以实现完全的效力。尽管食品所需的灭菌特性不如本发明 作为目标的产品所需的灭菌特性严格，尽管使用超高温灭菌方法处理的食 品的感官特性不如本发明作为目标的乳液的稳定性脆弱，但是根据现有技 术，其共同点是向所述产品中添加表面活性添加剂以强化其关于灭菌周期 的稳定性。因此，文献EP0524751和JP2004105181描述了食品乳液的 灭菌方法，该食品乳液事先通过添加酯进行稳定化。这类表面活性剂添加 剂与本发明旨在消除的防腐剂类似。

为了克服现有技术的缺点，本发明提出在高温下对乳液，尤其是皮肤 化妆品制剂连续灭菌的方法，所述方法包括以下步骤：

a.将所述乳液逐渐预热直至预热温度T1，T1是所述乳液的稳定极 限；

b.通过灌注如此预热的所述乳液来进行超高温灭菌，其包括：

i.加热直至灭菌温度T2；

ii.在所述灭菌温度下稳定；

iii.在真空中于灭菌后温度T3下冷却；

c.搅拌下逐渐冷却至储存温度T4。

因此，本发明主题方法在处理的顺序内包括在灭菌操作两端的逐渐加 热和最重要的逐渐冷却的阶段。这些逐渐加热和逐渐冷却阶段使得能够：

-在加热过程中，使乳液处于适合于灌注灭菌方法的流动性状态，而 不破坏所述乳液；

-在冷却过程中，恢复在灭菌操作过程中部分退化的作为乳液的产品 特性。

灭菌阶段的步骤i)和iii)的加热速率和冷却速率由灌注方法的热力学 施加。

本发明可以根据下文所述的有利实施方案实施，这些实施方案可以单 独考虑或以任何技术效果组合考虑。

有利地，对于以开尔文度数表示的温度，温度T3低于或等于温度T1， 温度T1和温度T3之差小于5K:

(T1-5)≤T3≤T1

因此，乳液在通过灌注阶段灭菌的过程中除去了吸收的所有的水，但 是保留在适合于随后冷却处理的足够温度。

有利地，冷却步骤c)在平台期进行，两个平台期之间温度的变化为最 多15K（15℃）。这样，关于该条件避免了在冷却过程中的任何可能降解 乳液的热冲击。

有利地，冷却步骤c)包括利用包含板式热交换器的装置实现的两个平 台期。因此，关于平台期，防止了产品与过冷并且可能造成脂肪物质凝固 的壁的接触，同时允许处理与工业规模应用相配产品的体积。

有利地，温度T2为418K（145℃）。该温度允许在6秒的灭菌时间 实现灭菌值F0=22。所述灭菌方法不可避免地导致乳液稀释。选择这些处 理条件，使得乳液在冷却阶段中返回其初始特性，另外，适合于很多种皮 肤化妆品。

有利地，选择温度T1为328K（55℃）。在该温度，大部分本发明所 研究乳液可处于适合于进入UHT灌注灭菌设备而不降解乳液的流动性状 态。

从实践观点看，以及对于所述方法的工业应用，参数T1、T2、T3 和保持时间是固定的，而不论产品如何，这些对应于允许快速灭菌加热和 冷却以及恢复在这一处理过程中由乳液吸收的所有水的热力学平衡。在这 些第一处理阶段之后乳液的状态取决于被处理产品的类型，但是所选择参 数确保了仅乳液的均匀性受到处理的影响，该均匀性在冷却阶段过程中恢 复，关于所研究产品的渐进性和搅拌，调节该阶段。

为此，本发明主题方法有利地包括在灭菌步骤b)之后通过剪切乳液 的称为混合的机械处理步骤。

同样有利地，本发明主题方法还包括在冷却步骤c)之后的混合步骤。

这些混合步骤使得能够调整恢复乳液的均匀性必要的溶液的搅拌速 率。

本发明还涉及用于连续实施本发明主题方法的设备，所述设备包括：

x.UHT灌注灭菌设备;

y.用于预热和冷却待灭菌乳液的板式热交换器；

z.在所述UHT灭菌设备出口处通过剪切处理乳液的机械装置。

有利地，所述热交换器是被称为“刮面式”的类型。这样，热交换器为 乳液提供加热和冷却二者，而无在与壁接触时的热冲击，其还为乳液提供 了恢复乳液的均匀性所必需的全部或一部分搅拌。

有利地，本发明主题设备包括两个冷却刮面式热交换器，其对应于两 个冷却温度平台期。因此，第一热交换器可以设定在足够高的温度以防止 在与所述交换器的壁接触时乳液中包含的脂肪物质凝固。

根据本发明主题设备的一个特别有利的实施方案，后者包括在灭菌设 备的出口，在第一冷却刮面式交换器的入口之前的盘式混合机。因此，当 所述乳液处于相对高温度（约323K（50℃））时，所述混合机可在乳液 刚刚冷却之后使所述乳液均匀化，并终止所述乳液的聚结、乳油化或絮凝 的任何开始。

有利地，本发明主题设备包含在最后一个冷却热交换器出口的盘式混 合机。这一特征可以与之前的有利实施方案组合，完善了乳液的均匀化以 防止所述均匀性在随后操作过程中的任何退化。

有利地，根据本发明包含盘式混合机的实施方案的本发明主题设备包 括旁路装置，以阻止待灭菌乳液通过所述盘式混合机。因此，可以根据被 处理乳液的类型调整冷却循环和搅拌的量。

本发明还涉及用于皮肤化妆品应用的乳液，所述乳液根据EN556标 准和欧洲药典是无菌的，并且更具体地，具有例如针对灭菌值F0=22实 现的无菌度。这样的乳液，由于其通过现有技术无法得到的灭菌水平，具 有出色的保存质量而不使用防腐添加剂，这意味着可以改进其耐受性并且 可以使用与这些添加剂不相容的活性物质。

以下参照图1至图3根据多个优选的非限制性实施方案描述了本发 明，其中：

-图1示出了实施根据本发明一个示例性实施方案的方法的概要图；

-图2是根据本发明的一个示例性实施方案处理的产品的热循环和相 关的粘度改变的实例；

-以及图3是在为了确定稳定极限温度的温度影响下乳液粘度改变的 实例，图3A处于低于该温度的温度，图3B处于该温度，图3C处于高于 该稳定极限温度的温度。

图1:附图文字表示方法中的步骤以及在所述步骤中实施该方法的装 置。待灭菌产品最初以乳液的形式储存在罐（110）中。被处理产品主要 是具有水外相和脂肪内相的乳液。作为非限制性实例，本发明主题方法适 合于灭菌和获得无菌乳液，所述乳液包含含有亲水性组分（特别是羧甲基 纤维素凝胶）的水相或连续外相以及包含油状物和亲脂改性的聚丙烯酸酯 的内相。然而，所述方法可应用于具有脂肪连续相和水分散相的乳液。本 发明主题设备和方法可应用于粘度为600Cps至45000Cps的多种乳液， 即，乳状至药膏的皮肤化妆品。

这些乳液通过分离和破坏内相的液滴从而在外相中产生内相的均匀 分散体来获得。该分散体借助于机械作用获得：因此通过例如搅拌或注射 引入到产品中的机械能储存在界面处液滴的表面张力中。因此，当所有乳 液中液滴的大小基本相同时，产品是均匀的。从该乳化状态，当内相液滴 通过多种机制凝聚，直到其再次形成两个分开相时，乳液被破坏。在这种 情况下，只能通过如最初做的那样重新引入机械能来形成乳液。在最初乳 液和破坏的乳液之间具有中间状态，对于中间状态，内相液滴的大小分布 不均匀，但是在其中，在限定的热力学条件下或通过最少地引入机械能， 可以使乳液再次均匀化。本发明主题方法和设备旨在始终（尤其是在最严 峻的处理阶段）保持乳液处于能容易地使乳液再均匀化的状态。这样的处 理原理是乳化食品如牛奶的灭菌方法中未知的。

图2，其给出了作为时间（220）的函数的乳液的温度（210）和粘度 （230），允许在本发明方法的多个步骤（120，130，140，160）中与乳液 粘度（235）相关联地进行的热循环（215）。

回到图1，泵送装置（115）将待处理产品带向两个刮面式交换器（121， 122），使所述产品在预热步骤（120）期间达到温度（T1），所述温度是 乳液的稳定极限。温度T1通过分析如图3所示的作为温度的函数的乳液 粘度的改变来确定。

图3：针对增加剪切速率或增加的剪切速率梯度（301，303，305） 或“外凸”曲线以及针对降低剪切速率（302，304，306）或“回复”曲线， 给出了乳液的动态粘度（320）依赖于其剪切速率（310）的分析。在不同 的温度下进行这种分析，所述分析借助于包括运动部件（圆筒或圆锥）的 流变仪进行，所述运动部件剪切所述运动部件的壁和固定壁之间的乳液。 所述分析带来了三种特征行为。根据图3中呈现的实现的实施例，剪切速 率（310）在10s^-1至150s^-1之间变化。

图3A：对于低于温度T1的温度，回复曲线（302）凸显出了比单剪 切速率的外凸曲线（301）低的粘度值，这是因为运动部件的振动倾向于 使乳液流体化。

图3C：对于高于T1的温度，搅拌与外凸（305）温度的组合破坏了 乳液，这在回复曲线（306）上可见粘度下降。

图3B：当在温度T1进行测试时，粘度根据外凸（303）剪切速率变 化，但是在回复（304）上在运动部件搅拌后变回到相同粘度。

因此，可以通过研究乳液依赖于温度的流变行为来确定温度T1。

回到图1，预热步骤（120）有利地使用刮面式交换器以便同时为乳 液提供温度非常平缓和均匀的升高。因此，预热速率为0.1℃.s^-1至1℃.s^-1。

根据所需的流速选择交换器的数量，以允许适合于工业使用的连续处 理。该流速尤其大于1m³/小时。这样的交换器包括定子和安装有叶片的 转子。定子包括通过流体循环加热至期望温度的双层壁，从而使交换器的 内壁（121，122）达到设定点温度T1。根据一个有利的示例性实施方案， 温度T1选择为328K（55℃）。该温度使得能够获得所需的乳液流动性而 不降解乳液。转子叶片连续地刮擦交换器的内壁，从而使得乳液本体与所 述壁的瞬时接触时间很短暂，这避免了当冷的产品与热的交换器壁接触时 可能发生的热冲击。

逐渐预热步骤（120）之后是灭菌步骤（130）。根据被称为“灌注”的 方法进行灭菌。所述方法由在期望的温度下将产品的喷射物粉碎到填充有 水蒸气的封闭空间中组成。为了进行该粉碎，乳液必须实际为液体。由于 产品液滴和蒸汽之间的交换表面非常大，在注入灭菌室的产品的整个体积 中，将产品加热至灭菌温度T2几乎是瞬间的。在这一加热过程中，产品 吸收水，相当于冷凝将热传递给了产品的量的蒸汽。在达到稳定步骤（132） 中，产品保持在温度T2，然后引向迅速冷却设备（133）。有利地，选择 T2等于418K（145℃），在下一步骤（132）期间，平台期时间T是6秒。 这些条件使得获得灭菌值F0等于22分钟。

灭菌（130）然后进入了称为“急冷”的快速冷却（133）。加热至温度 T2的产品被连接到通过适当装置（139）充斥真空的室（133）。进入该室 的产品突然遭受降压，其伴随着蒸汽的迅速释放。汽化潜热从产品中除去 了热能，因此通过打碎液滴使产品冷却。调节热力学循环，使得在灭菌循 环的第一阶段（131）中的加热过程中吸收的水在骤冷循环（133）中以冷 凝水的形式恢复。因此，T1和T3必须彼此接近，并根据产品的类型以及 根据乳液的回弹性和外观调节T3和T1之间的差异。由于本发明主题设 备必须能够处理不同类型的产品，所以优化处理温度T1、T2和T3，从 而通过取决于灭菌处理后乳液的再均匀化能力的T2的值和平台期时间， 特别是通过选择T1和T3，同时满足所有的灭菌要求。然后对于待处理产 品的类型固定这些参数。因此，本申请人确定有利的温度T3等于323K （50℃）。在随后的阶段（140，150）中，实现对于具体产品的处理的调 整。

在灭菌步骤（130）的最后，并且根据所处理产品的类型，使用例如 盘式混合器实施均匀化步骤（140）。该步骤目的是使乳液迅速地再均匀并 终止任何聚结现象。或者，对于更稳定的产品，旁路阀（141）允许跳过 这一均匀化步骤。

使用多个刮面式交换器（123，124）的逐渐冷却步骤（150）使乳液 返回接近或稍高于环境温度的温度（T4）以进行乳液储存用于随后包装。 在该逐渐里冷却步骤期间的冷却速率为0.01℃.s^-1至0.5℃.s^-1。

有利地，选择T4为303K（30℃），这是因为乳液在这一温度非常稳 定并且具有容易包装的足够流动性。对于在罐中的储存，这一温度还防止 了乳液在所述罐内部凝结的现象。根据预知流速选择每一个这些组中交换 器的数量。

鉴于两个连续的平台期之间最大15K（15℃）的间隔，所以在多个步 骤中实现冷却。该特征防止了乳液内相的脂肪滴在与过冷的壁接触时凝 固。如果发生这样的凝固，所述液滴将不能分开和分散在外相中。因此， 由T3=323K（50℃）开始到T4=303K（30℃）结束，在至少两个步骤中 进行冷却（150）。因此，本发明主题设备包括至少两个交换器，其对应于 两个温度平台期。第一刮面式交换器（123）或交换器组设定为温度T'₄， 其仅低于温度T3。因此，对于323K（50℃）的温度T3，选择T'₄等于 313K（40℃）而第二交换器设定为T4=303K（30℃）。在这里，也是使用 刮面式交换（123，124）来帮助防止热冲击，同时为某些产品提供足够的 搅拌以使乳液再均匀。根据待获得的流速选择交换器的实际数量。因此， 可以并联安装对应于这两个平台期的两组交换器或可以串联安装对应于 较接近的热平台期的若干个交换器。

根据所处理产品的类型，在例如盘式混合机中的最后混合（145）完 成了乳液的均匀化。或者，对于其他产品，可以在包装产品之前利用连接 第二热交换器（124）的出口和无菌缓冲罐（160）的旁路阀（146）省略 这一步骤。

根据第一示例性实施方案，本发明主题方法适合于由具有水连续相和 脂肪内相的乳液组成的产品的UHT灭菌，例如，所述产品包含：

-水（Aqua），

-矿物油，例如石蜡油（液体石蜡），

-甘油，

-甘油硬脂酸酯，

-角鲨烷，

-卡波姆胶，

-和三乙醇胺。

本发明主题方法使得能够以22分钟的灭菌值F0对该产品灭菌。

根据实现的第二实施例，本发明主题方法适合于由5%-50%油连续相 和水内相组成的皮肤化妆品的灭菌，例如，产品包含：

-甘油，

-黄原胶，

-(二)硬脂基二甲基胺锂蒙脱石，

-辛酸/癸酸甘油三酯，

-白蜂蜡，

-月见草油，

-棕榈酸异丙酯，

-PEG-30二聚羟基硬脂酸酯，

-一水合柠檬酸，

-和水。

本发明主题方法使得能够以22分钟的灭菌值F0对该产品灭菌。

根据实现的第三实施例，本发明主题方法适合于由具有阴离子两性和 非离子二元或三元缔合的表面活性剂介质组成的皮肤化妆品的UHT灭 菌，例如产品包含：

-椰油醇聚醚硫酸酯锌，

-月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠

-聚山梨醇酯20,

-鲸蜡硬脂醇聚醚-60，

-乳酸，

-氢氧化钠，

-和水。

本发明主题方法使得能够以22分钟的灭菌值F0对该产品灭菌。

以上描述和示例性实施方案清楚地表明本发明实现了其预期目标。具 体地，本发明使得能够彻底实现对皮肤化妆品或脆性盖伦制剂（galenic  preparation）的连续灭菌处理，使得所述产品具有允许所述产品长时间储 存而不添加防腐剂的无菌保证水平。