一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法，通过添加稳定剂A和稳定剂B，并在生产过程中对pH值、灭菌条件的控制，产品质量和稳定性得到显著提升，采用所述配方来制备卡络磺钠氯化钠注射液，解决了现有技术中所述卡络磺钠氯化钠注射液不能耐受F0≥8的灭菌、产品在生产及贮存过程中稳定性差的问题。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术

卡络磺钠是临床上常用的止血药，用于毛细血管通透性增加而产生的多种 出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后 出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、 泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合 脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果，同时还用 于手术出血的预防，临床试验证明该药起效快、治疗时间短，没有明显的不良 反应，在临床上得到推广应用。

现在临床应用的止血药品种不多，且多数止血效果不理想，据有关报道： 部分患者使用安络血、对羟基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药 无效时，改用卡络磺钠后有明显疗效。目前国内外临床上普遍使用的卡络磺钠 产品有冻干粉、水针及大输液，因冻干粉临用前需要注射用水等溶解后，才能 肌注或加入输液中静脉滴注，不仅不易溶解，还存在可见异物不合格的现象， 给临床使用带来不便，且操作不当易引起二次污染，引发热原反应；而水针存 在注射部位极度疼痛，且发挥药效缓慢，仅适用小范围极少量出血，另外临床 上往往将3-4支水针在临用前加入氯化钠注射液中静脉滴注，不仅操作麻烦，还 易引起二次污染。为了解决卡络磺钠在临床使用中的不便，国内有极少数公司 开发出卡络磺钠大容量注射剂产品，由于卡络磺钠对温度敏感，因此不管是水 针产品或是大容量注射剂产品普遍存在低温灭菌(F0＜8)处理或加入稳定剂， 如中国专利CN200510037254.1采用100℃-110℃灭菌10分钟-20分钟，产品质 量存在安全隐患，不符合当前药品监管要求，并且其优选处方所用的抗氧剂用 量过大，高于国家药用辅料的常用量，存在安全风险；中国专利CN 200610012582.0处方中加入助溶剂柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酰胺、烟胺、对氨 基苯甲酸、二甲基烟酰胺、水杨酸中的一种，但未提及采用何种温度灭菌。中 国专利CN200410023441.X处方中加入抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦 亚硫酸钠、抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、丙二醇等中的一种或几种，但是卡络磺 钠的稳定性受pH影响较大，仅靠这些抗氧剂不能保证pH值的稳定，并且可能 导致卡络磺钠输液产品在长期贮藏中不稳定，最常见的是可见异物不合格。

发明内容

针对现有技术的诸多不足，本发明提供了一种卡络磺钠氯化钠注射液及其 制备方法，解决了现有技术中低温灭菌不彻底、产品质量安全存在隐患、产品 长期贮存不稳定的问题。

一种卡络磺钠氯化钠注射液，每升注射液中包括：卡络磺钠0.5g-1g，氯化 钠5g-15g，依地酸二钠0.02g-0.1g，稳定剂A0.1g-1g，稳定剂B0.1g-0.5g，活性 炭0.1g-1g；

所述稳定剂A为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或柠檬酸钠或醋酸钠中的一种；

所述稳定剂B为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一 种。

所述依地酸二钠，即：乙二胺四乙酸二钠二水化合物，CAS号：6381-92-6， 其作为络合剂，主要用于去除注射液中的重金属离子。

由于所述产品注射液的pH值影响卡络磺钠的稳定性，而稳定剂A与pH值 调节剂形成缓冲溶液，不仅起到稳定稳定剂B的作用，而且还起到稳定产品注 射液pH值的作用；而所述稳定剂B能够起到稳定卡络磺钠的作用，若稳定剂B 的加入量过少，则起不到稳定卡络磺钠的作用，若稳定剂B的加入量过多，则 容易造成pH值严重下降，对控制产品的pH值带来较大困难，从而影响卡络磺 钠的稳定性。

发明人给出了最佳技术方案：

所述每升注射液中包括：卡络磺钠0.8g，氯化钠9g，依地酸二钠0.05g，稳 定剂A0.5g，稳定剂B0.1g，活性炭0.1g；

所述稳定剂A为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或柠檬酸钠或醋酸钠中的一种；

所述稳定剂B为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一 种。

所述稳定剂A为磷酸氢二钠，既能起到稳定产品注射液pH值的作用，又 对实验结果无干扰，使得病人的耐受性好。

所述稳定剂B为亚硫酸氢钠，能够起到稳定卡络磺钠的作用。这是因为卡 络磺钠含有磺酸基，高温灭菌时会失去磺酸基，造成卡络磺钠的溶解度降低， 可见异物不合格，而稳定剂B在弱酸性环境下能够直接提供磺酸基。在所述的 稳定剂B中亚硫酸氢钠提供磺酸基的能力较强，所以在所述的稳定剂B中优选 亚硫酸氢钠。

所述注射液的pH值直接影响卡络磺钠的稳定性，发明人发现所述注射液的 pH值为5.5-6.5时，产品注射液的稳定性好，病人使用时耐受性好。

所述注射液的pH值优选为5.7-6.0。

制备所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法，具体步骤如下：

(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳 定剂B、活性炭，备用；

(2)向浓配罐中加入配制量体积20％-50％的注射用水，搅拌，投入氯化钠、 依地酸二钠、稳定剂A，搅拌溶解后，过滤至稀配罐；

(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95％，同时通入冷却水，使温 度降至60℃以下，通入氮气，采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5，再加入稳 定剂B、卡络磺钠，搅拌溶解后，采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5，加入 活性炭，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀，取样检测样品pH值，测定卡络 磺钠、氯化钠的含量；

(4)将步骤(3)所得注射液先粗滤，再精滤，灌装，充氮气，封口，湿热 灭菌F0≥8，灯检，包装。

制备所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法，具体步骤如下：

(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳 定剂B、活性炭，备用；

(2)向浓配罐中加入配制量体积20％的注射用水，搅拌，投入氯化钠、依 地酸二钠、稳定剂A，搅拌溶解后，过滤至稀配罐；

(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95％，同时通入冷却水，使温 度降至45℃-50℃，通入过滤的氮气，采用pH值调节剂调节pH值至5.7-6.0， 再加入稳定剂B、卡络磺钠，搅拌溶解后，采用pH值调节剂调节pH值至5.7-6.0， 加入活性炭，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀，取样检测样品pH值，测定 卡络磺钠为标示量的97.0-105.0％，氯化钠为标示含量的98.0-103.0％；

(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤，再采用0.2um聚醚砜微 孔滤芯精滤，灌装，充氮气，封口，115℃湿热灭菌30分钟，灯检，包装。

采用上述方法制备的卡络磺钠氯化钠注射液，能够控制残氧体积含量≤ 2％，这样是为了防止注射液中的稳定剂B和卡络磺钠氧化，能够有效提高注射 液的稳定性。

本发明所述注射用水是药品生产质量管理规范及中国药典(2010版)中规定 的注射用水，是纯化水经蒸馏后得到的，温度在90℃以上，无菌无热原。

步骤(2)所述从浓配罐过滤至稀配罐，是为了除去氯化钠、依地酸二钠、 稳定剂A中含有的细菌和杂质，以保证产品的质量。

步骤(3)所述稀配罐外设备有冷却装置，向冷却装置内通入冷却水可以使 得稀配罐内注射用水的温度降至60℃以下，温度优选为45℃-50℃，之所以对注 射用水降温是因为过高的温度会使得配制的卡络磺钠氯化钠注射液的颜色加 深，稳定性降低，影响产品的最终质量。

步骤(3)所述氮气为采用0.2um的聚醚砜微孔滤芯过滤的氮气，氮气纯度 的高低直接关系着产品的质量，氮气能够置换注射液中和与注射液接触的容器 空间的氧气，从而使得稳定剂B稳定。

按照新的药品注册管理办法，国家食品药品监督管理局对于大容量注射液 灭菌F₀至少应满足≥8的注册要求，为适合生产并达到有效的灭菌效果，保证 药品安全，本发明所述灭菌条件为湿热灭菌F0≥8，具体灭菌条件为115℃湿热 灭菌30分钟，在这样的灭菌条件下，其产品注射液的质量和稳定性好。

所述制备方法中，原料的加入顺序、稳定剂A和稳定剂B的用量、灭菌条件 及其生产过程控制的pH值对最终产品注射液的性能指标都存在至关重要的影 响。先加入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A，再加入稳定剂B、卡络磺钠，这样 的加入顺序一方面能够起到稳定稳定剂B的作用，进一步起到稳定卡络磺钠的 作用，最终起到稳定产品注射液的作用，另一方面，氯化钠、依地酸二钠、稳 定剂A这三种原料稳定性较好，并且依地酸二钠能够除去注射液中的重金属离 子。

步骤(3)所述pH值调节剂均为摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液或硫酸溶 液或亚硫酸溶液或柠檬酸溶液或乳酸溶液或醋酸溶液中一种。所述pH值调节剂 与稳定剂A形成缓冲液，这样缓冲液和充入的氮气共同起到稳定稳定剂B的作 用，进一步起到稳定卡络磺钠的作用，最终起到稳定产品注射液的作用。

步骤(3)所述pH值调节剂均优选为摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液。

本发明采用所述配方来制备卡络磺钠氯化钠注射液，解决了现有技术中所 述卡络磺钠氯化钠注射液不能耐受F0≥8的灭菌、产品在生产及贮存过程中稳 定性差的问题，通过添加稳定剂A和稳定剂B，并在生产过程中对pH值、灭菌 条件的控制，产品质量和稳定性得到显著提升。

具体实施方式

实施例1

一种卡络磺钠氯化钠注射液，每升注射液中包括：卡络磺钠0.8g，氯化钠 9g，依地酸二钠0.05g，磷酸氢二钠0.5g，亚硫酸氢钠0.1g，活性炭0.1g；

制备方法具体步骤包括：

(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、磷酸氢二钠、 亚硫酸氢钠、活性炭，备用；

(2)向浓配罐中加入配制量体积20％的注射用水，搅拌，投入氯化钠、依 地酸二钠、磷酸氢二钠，搅拌溶解后，过滤至稀配罐；

(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95％，同时通入冷却水，使温 度降至45℃-50℃，通入过滤的氮气，用0.1mol/L盐酸溶液调pH值至5.7-6.0， 再加入亚硫酸氢钠、卡络磺钠，搅拌溶解后，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至 5.7-6.0，加入活性炭，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀，取样检测样品pH 值，测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0％，氯化钠为标示含量的98.0-103.0％；

(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤，再采用0.2um聚醚砜微 孔滤芯精滤，灌装，充氮气，封口，115℃湿热灭菌30分钟，灯检，包装。

实施例2

一种卡络磺钠氯化钠注射液，每升注射液中包括：卡络磺钠0.5g，氯化钠 8g，依地酸二钠0.02g，柠檬酸钠0.8g，亚硫酸钠0.3g，活性炭0.5g；

制备方法具体步骤包括：

(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、柠檬酸钠、亚 硫酸钠、活性炭，备用；

(2)向浓配罐中加入配制量体积30％的注射用水，搅拌，投入氯化钠、依 地酸二钠、柠檬酸钠，搅拌溶解后，过滤至稀配罐；

(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95％，同时通入冷却水，使温 度降至50℃-55℃，通入过滤的氮气，用0.1mol/L柠檬酸溶液调pH值至5.5-5.7， 再加入亚硫酸钠、卡络磺钠，搅拌溶解后，用0.1mol/L柠檬酸溶液调节pH值至 5.5-5.7，加入活性炭，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀，取样检测样品pH 值，测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0％，氯化钠为标示含量的98.0-103.0％；

(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤，再采用0.2um聚醚砜微 孔滤芯精滤，灌装，充氮气，封口，115℃湿热灭菌30分钟，灯检，包装。

实施例3

一种卡络磺钠氯化钠注射液，每升注射液中包括：卡络磺钠0.9g，氯化钠 5g，依地酸二钠0.1g，醋酸钠0.1g，焦亚硫酸钠0.5g，活性炭1g；

制备方法具体步骤包括：

(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、醋酸钠、焦亚 硫酸钠、活性炭，备用；

(2)向浓配罐中加入配制量体积40％的注射用水，搅拌，投入氯化钠、依 地酸二钠、醋酸钠，搅拌溶解后，过滤至稀配罐；

(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95％，同时通入冷却水，使温 度降至55℃-60℃，通入过滤的氮气，用0.1mol/L醋酸溶液调pH值至6.0-6.2， 再加入焦亚硫酸钠、卡络磺钠，搅拌溶解后，用0.1mol/L醋酸溶液调节pH值至 6.0-6.2，加入活性炭，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀，取样检测样品pH 值，测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0％，氯化钠为标示含量的98.0-103.0％；

(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤，再采用0.2um聚醚砜微 孔滤芯精滤，灌装，充氮气，封口，115℃湿热灭菌30分钟，灯检，包装。

实施例4

一种卡络磺钠氯化钠注射液，每升注射液中包括：卡络磺钠1.0g，氯化钠 15g，依地酸二钠0.08g，磷酸二氢钠1.0g，硫代硫酸钠0.2g，活性炭0.6g；

(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、 硫代硫酸钠、活性炭，备用；

(2)向浓配罐中加入配制量体积50％的注射用水，搅拌，投入氯化钠、依 地酸二钠、磷酸二氢钠，搅拌溶解后，过滤至稀配罐；

(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95％，同时通入冷却水，使温 度降至45℃-50℃，通入过滤的氮气，用0.1mol/L硫酸溶液调pH值至6.2-6.5， 再加入硫代硫酸钠、卡络磺钠，搅拌溶解后，用0.1mol/L硫酸溶液调节pH值至 6.2-6.5，加入活性炭，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀，取样检测样品pH 值，测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0％，氯化钠为标示含量的98.0-103.0％；

(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤，再采用0.2um聚醚砜微 孔滤芯精滤，灌装，充氮气，封口，115℃湿热灭菌30分钟，灯检，包装。

试验例

1、稳定剂B亚硫酸氢钠用量的选择性试验

表1亚硫酸氢钠用量的选择性试验

以实施例1为例，其他条件不变，改变亚硫酸氢钠的用量，试验结果表明： 亚硫酸氢钠用量在0.01％(g/mL)以上时，即：1000mL注射液中含有0.1g亚硫 酸氢钠，卡络磺钠稳定性最好，但随着亚硫酸氢钠用量的增加，产品注射液的 pH值下降较大，将导致产品注射液不稳定，故选择亚硫酸氢钠用量为0.01％ (g/mL)。

2、灭菌条件筛选试验

表2灭菌条件试验表

以实施例1为例，由上表可见，实施例1所制备的注射液在121℃，12分 钟灭菌条件下颜色加深；115℃,30分钟灭菌条件下，卡络磺钠、pH值含量稍有 下降，有关物质稍有增加；105℃，30分钟灭菌条件下，卡络磺钠含量略有下降， 有关物质略有增加。按照新的药品注册管理办法，国家食品药品监督管理局对 于大容量注射液灭菌F₀至少应满足≥8的注册要求，为适合生产并达到有效的 灭菌效果，保证药品安全，确定本品灭菌条件为115℃湿热灭菌30分钟，在这 样的灭菌条件下，其产品注射液的质量和稳定性好。

3、pH值选择试验

采用实施例1所述亚硫酸氢钠用量为0.01％(g/mL)，115℃湿热灭菌30分 钟的条件下，对pH值进行考察并测定灭菌后pH值、卡络磺钠含量，试验结果 如表3。

表3pH选择试验

由表3结果表明：生产过程pH值在5.5-6.5时，灭菌后pH值和卡络磺钠 含量变化较小，优选pH值5.7-6.0。

4、长期试验

表4卡络磺钠氯化钠注射液长期试验结果

其他指标无明显变化。

5、安全性试验

由山东省新药药理研究中心所做的安全性试验结果：

5.1过敏性试验

采用豚鼠进行了过敏性试验，观察了卡络磺钠氯化钠注射液注射给药对豚 鼠的致过敏作用，并以0.4％卵白蛋白生理盐水为阳性对照品，以0.9％氯化钠注 射液为阴性对照品。

观察指标：

于攻击给药15min内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、 休克及死亡等情况，并按表5所列标准进行评分。

表5全身过敏性反应评分标准

反应级数 反应症状 0 无明显反应 1 只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 2 有几次咳嗽，有抓鼻、颤抖或竖毛 3 多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等 4 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡

注：反应级数达2级以上(包括2级)，为过敏试验阳性。

试验结果：

卡络磺钠氯化钠注射液及0.9％氯化钠注射液阴性对照组动物两次给药后，未 见明显异常症状，试验结果为阴性；而阳性对照组可使动物出现抓鼻、竖毛、 呼吸困难、痉挛、休克及死亡等表现。试验结果见表6。

表6卡络磺钠氯化钠注射液过敏试验结果

结论：卡络磺钠氯化钠注射液过敏试验结果为阴性。

5.2溶血性试验

采用家兔进行了溶血性试验，观察了卡络磺钠氯化钠注射液对家兔红细胞 的溶血作用。试验结果表明：采用本处方工艺生产的卡络磺钠氯化钠注射液对 家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。结果见表7。

表7卡络磺钠氯化钠注射液溶血试验结果

注：溶血用“+”表示，不溶血用“-”表示，阴性管为生理盐水，阳性管为蒸 馏水

5.3血管刺激性试验

采用家兔进行了血管刺激试验，观察了卡络磺钠氯化钠注射液对家兔血管 的刺激作用，试验结果表明：采用本处方工艺卡络磺钠氯化钠注射液对家兔血 管无明显刺激作用，未引起血管周围组织明显病变。