一种莫扎伐普坦中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体地说是2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法；该化合物可以作为制备血管加压素V2受体拮抗剂莫扎伐普坦（Mozavaptan）的中间体。该方法以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在光照下重排，然后将氮用对甲苯磺酰基保护，接着与2-丁烯醛反应生成氮保护的2,3,4,5,9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，在二氧化锰存在下去氢芳香化，最后去保护基团得2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，由于没有了常规合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，避免了特丁醇钾和三氯化铝，反应条件温和，原料易得，成本降低，更适宜工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及莫扎伐普坦的中间体2， 3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。

背景技术

莫扎伐普坦是一种新型血管加压素V2受体拮抗剂，由日本大冢 制药株式会社开发，于2006年在日本上市，用于治疗心衰引起的低 钠血症。该药具有尿水排泄作用，能够提供钠离子浓度，产生有益 的血液动力学变化。口服方便，没有药物快速减敏，高钠血症等明 显的不良反应。化学名为：5-（二甲氨基）-1-{4-[（2-甲基苯酰） 氨基]苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓，分子式如下：

莫扎伐普坦的合成由文献做了很全面的综述（中国药物化学杂 志2011,21（2），130-133），典型的方法是按照下面的反应路线合 成:

该合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，采用特丁 醇钾和三氯化铝，单步收率低于70%。

特丁醇钾的制备和克莱曼缩合反应需要绝对无水环境，工艺条 件苛刻，而Friedle-Crafts反应除了要求反应过程中无水，后处理过 程中放出大量氯化氢，对环境造成损害。

发明内容

本发明的目的就是为莫扎伐普坦的主要中间体N-对甲苯磺酰 基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I）的合成提供一种原 料易得，三废少，成本低，反应条件温和的制备方法。本方法没 有见公开文献报道。

本发明所述的制备方法如下：

本发明对莫扎伐普坦的N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5-四氢-1H-1- 苯并氮杂卓-5-酮的构建采用了一种新的方法，第一步反应参考文献 方法（DE2013761）以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，通过光照重排的方 式，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后用对甲基苯磺酰氯对氮 进行保护后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-丁烯醛进行狄尔 斯-阿尔德反应增加一个六员环，所得六员环二烯用二氧化锰氧化脱 氢法芳香化得N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5- 酮，合成工艺路线如下：

上述工艺第一步反应N-乙烯基吡咯烷酮（II）在甲醇中，于40 ℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中重 结晶得4-氮杂环庚烯酮（III），收率80%。

上述工艺第二步4-氮杂环庚烯酮的磺酰化，在二氯甲烷中进行， 吡啶作为碱，反应8小时，得到N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮（IV）, 收率96％

上述工艺第三步N-对甲苯磺酰基-4-氮杂环庚烯酮与2-丁烯醛 进行狄尔斯-阿尔德反应：本反应48小时，生成N-对甲苯磺酰-2， 3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（V）。收率71％。

上述工艺第四步N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-1- 苯并氮杂卓-5-酮的氧化脱氢反应：本反应14小时，要经过加热回 流反应，得到N-对甲苯磺酰-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5- 酮（VI），

本反应收率92％。

上述工艺第五步N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂 卓-5-酮的去保护反应：本反应采用多聚磷酸去保护基，反应3小时， 得到2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I），收率95%。

上述工艺总收率达到了47％。

本反应的创新点在于：先通过N-乙烯基吡唑酮重排构建七员氮 杂环，然后引入六员环，将现有的七员环构建所用的狄克曼反应， 付-克酰化反应用重排反应代替，不仅减少反应步骤，而且反应条件 温和。

狄尔斯-阿尔德反应催化剂可以为任何伯胺，我们在这里使用（S)- 二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷，结构如下：

其制备按文献（Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4719–4721 ）方法。

具体实施方式：

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的 范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱 仪上测定。

实施例1化合物4-氮杂环庚烯酮的合成

N-乙烯基吡咯烷酮（30g，0.27mol）在1600mL甲醇中于 40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中 重结晶得4-氮杂环庚烯酮24g，收率80%。熔点：74-76℃。¹H NMR (400MHz,CDCl₃):δ6.90(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J= 10.9Hz,1H),2.99-2.90(m,4H),2.00(s,1H),1.96-1.86(m, 2H)。

实施例2N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮的制备

在500mL单口圆底烧瓶中加入4-氮杂环庚烯酮24g（0.216 mol）,二氯甲烷125ml,吡啶125ml，和4-二甲胺基吡啶0.3g， 然后加入对甲苯磺酰氯41.18g（0.216mol），该混合液在室温条 件下搅拌8小时。然后加入100mL1N盐酸，二氯甲烷提取（50mL× 3），合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤后滤液减压浓缩，得白 色固体55.0g(0.207mol)，收率96%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃): δ7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz, 2H),6.92(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H), 3.16(m,2H),2.94(m,2H),2.34(s,3H),1.96-1.86(m,2H)。

实施例3N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-1-苯并氮 杂卓-5-酮的制备

在50mL圆底单口烧瓶中加入N-对甲苯磺酰基-4-氮杂环庚烯酮 (2.65g,10mmol)，2-丁烯醛（700mg,1.0mmol），（S)-二苯基三 甲硅氧甲基吡咯烷（50mg），氯仿（15ml），对硝基苯甲酸（50mg）， 室温反应48小时后用柱层析分离得产物2.25g（7.1mmol），收率 71%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,2 H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),6.81(dd,J=6.2,1.0 Hz,1H),5.90-5.80(m,2H),3.30-2.92(m,5H),2.40-2.33(m, 2H),2.33(s,3H),1.97-1.86(m,2H)。

实施例4N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5- 酮的制备

N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5- 酮（476mg,1.5mmol），二氧化锰（1.5g）和甲苯（10ml）在单 口烧瓶中加热回流20小时，冷却后，减压浓缩，浓缩物经柱层析分 离得主产物为白色固体粉末435mg（1.38mmol），收率92%。¹H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.71-7.69(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.41-7.38 (m,4H),6.85-6.68(m,2H),3.87-3.84(m,2H),2.59-2.55(m, 2H),2.42-2.38(m,3H),1.97-1.93(m,2H)。

实施例52,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备

将3g多聚磷酸预热到80-100℃后加入N-对甲苯磺酰-2， 3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（315mg,1.0mmol），然后维 持90-100℃搅拌3小时，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶 液中和至pH8-9，用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，抽滤、浓缩，浓 缩液经柱层析纯化，用石油醚：乙酸乙酯（3:1）洗脱，浓缩后得淡 黄色固体153mg,(0.95mmol),收率95%。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.71-7.69(m,1H),7.53-7.46(m,1H),6.75-6.61(m,2H), 5.58-5.54(t,1H),3.87-3.84(m,2H),2.59-2.55(m,2H), 1.97-1.93(m,2H)。