(1)生物可降解性糖响应分子的合成研究(2)抗慢性心力衰竭药物莫扎伐普坦合成工艺研究

摘要

20世纪70年代,药物传递系统作为一类新型给药系统应运而生。其克服了传统剂型普遍存在的缺陷,如药物毒副作用大、药物利用率低、药物溶解性差等。药物载体是药物传递系统最重要的组成部分,起到传递并释放负载药物到达人体病变部位的关键性作用。本文意在设计并合成一种新颖的同时具有苯硼酸基团与聚碳酸酯结构功能特性的两亲性聚合物。一方面,通过苯硼酸基团的修饰,其可实现所包裹药物的靶向传递,且苯硼酸与糖类络合后可形成易于排出人体的小分子代谢物,具有一定程度的降解性;另一方面,通过引入生物可降解聚碳酸酯结构,其可在人体内缓慢降解为无害的二氧化碳、水以及二醇或二酚类物质,不仅能够实现负载药物的可控缓释释放,而且有利于最终药物载体材料在体内的代谢、排出。
　　 本文设计了四条合成路线,在合成路线一中成功地合成了具有缩酮结构的季戊四醇单缩酮a与具有缩酮结构的环状碳酸酯b,产率分别为29.03％与53.46％。在随后酸化反应中,设计相关实验,利用核磁共振跟踪证明了化合物b在pH值为1或3时,缩酮结构比酯基键更加容易水解,并由此证明了合成化合物c的可能性。在后续的合成研究中,设计并尝试了合成路线三与合成路线四,意在通过以聚合物的形式参与酸化反应,增加碳酸酯结构对酸化反应条件的耐受性并在合成路线四中成功地合成了具有2,4,6-三甲氧基苯甲醛基的季戊四醇单缩醛e与具有2,4,6-三甲氧基苯甲醛基的环状碳酸酯f,其收率分别为47.85％与56.52％。在合成研究的最后阶段,以两种环状碳酸酯化合物b与化合物f为单体,在辛酸亚锡的催化作用下,用聚乙二醇2000引发两者开环聚合,摸索了聚合的反应的条件。
　　 慢性心力衰竭是由于心肌收缩功能减弱而引起的心脏不能够正常排血的一种临床综合征。近年来,其患病率呈现逐年上升的趋势,且患者预后效果不佳,容易复发,由此引起了人们的广泛关注。莫扎伐普坦是一种新型非肽类V2受体拮抗剂,对慢性心力衰竭合并低血钠症具有显著的治疗效果。本文针对该抗心衰药物的中间体进行了深入的研究,并对其合成工艺条件进行了优化,分别得出了化合物1与化合物2的最佳反应条件:化合物1的最佳反应条件为n(对氨基苯甲酸甲酯):n(邻甲基苯甲酰氯)=1:1.2,n(对氨基苯甲酸甲酯):n(吡啶)=1:1.2,n(对氨基苯甲酸甲酯):n(4-N,N-二甲氨基吡啶)=1:0.05,反应溶剂选择二氯甲烷,n(对甲基苯甲酸甲酯)(mmoL)/V,(二氯甲烷)(mL)=3.71/15,收率可达95.64％;化合物2的最佳反应条件是n(产品3)/n(氢氧化钠)=1/5,甲醇在甲醇水溶液中浓度50％,反应温度45℃,反应时间为1h。收率可达96.15％。据此在规模化工业大生产中,能够降低药物的成本,使更多普通的患者受益,并对相似结构药物中间体合成工艺的优化具有一定的借鉴意义。