羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法

摘要

本发明公开了一种羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法。本发明的技术方案要点为：一种羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法，分别以端基炔类化合物和有机叠氮化合物为原料，以羧甲基化普鲁兰多糖和氧化亚铜为催化体系，以水为溶剂，于室温-100℃的条件下混合搅拌反应即制得1,2,3-三氮唑类化合物。本发明的催化体系简单，操作方便，适用范围广，可重复利用，羧甲基化普鲁兰多糖无毒无害，溶解于水中，可回收利用，合成过程中所用的溶剂为水，绿色环保。

说明书

技术领域

本发明属于聚合物/无机物催化合成1,2,3-三氮唑类化合物技术领域，具体涉及一种羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法。

背景技术

含氮化合物在医药、功能材料等方面具有极其重要的应用价值，大多数含氮杂环化合物构建了许多重要天然产物的核心结构，一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视。2001年Sharpless和Meldal课题组发现亚铜离子催化有机叠氮和炔的1,3-偶极环加成反应，又称Huisgen环加成反应，能高原子经济性的合成1,2,3-三氮唑类化合物。随后人们对1,2,3-三氮唑类化合物制备方法及其性质进行了广泛的研究，含有1,2,3-三氮唑结构的化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、免疫，治疗神经性精神错乱、关节炎、软骨病和肿瘤等。1,2,3-三氮唑取代的苯磺酰胺类化合物是对人类β3-肾上腺激素受体强有力且有选择性的收缩剂，药理筛选实验表明，其中的4-三氟甲基苄基同系物是具有非凡选择性的β3-肾上腺激索受体收缩剂，其连接到β3-受体的选择性分别是连接到β1-受体的6500倍。Genin小组合成了一系列包含1,2,3-三氮唑官能团的唑烷酮化会物，它们都显示了优秀的广谱活性，是对革兰阳性球菌和革兰阴性球菌强有力的抗菌试剂。

1,2,3-三氮唑类化合物的制备过程中所用的催化剂，主要有两类：第一类是一价铜盐或其氧化物，往往需要配体或碱来提高催化活性；第二类是二价铜盐和还原剂催化体系（抗坏血酸钠，金属铜，盐酸羟胺，锌粉等）。另外目前也有报道用金属铜催化的 Huisgen环加成反应，虽然在这种条件下的反应操作简便，而且催化剂的制备也简单，但缺点是当用大块金属铜作为催化剂时反应时间比较长。为了缩短反应时间，可使用纳米铜作为催化剂，缺点是其制备的过程中纳米铜容易团聚。氧化亚铜也可以作为点击化学的催化剂，但Cu₂O粉末直接催化下的反应通常不完全、产率低而且反应时间长。所以人们正在努力提高Cu₂O的催化效率，发现水对于氧化亚铜的催化活性至关重要（Green Chem. 2011, 13, 562）。2010年，Kong deling等人报道了聚乙烯吡咯烷酮包覆的Cu₂O纳米颗粒作为催化剂，在水中，生理温度条件下催化Huisgen环加成反应。Cu₂O-NPs作为催化剂比常用的CuSO₄/还原剂组成的体系更高效、低毒(Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1600)。此外，用炭（Arkivoc, 2013, 139）和三聚氰胺树脂（Helv. Chim. Acta. 2013, 96, 688）作为载体的非均相催化剂Cu₂O-NPs已经制备出来并用于Huisgen环加成反应。此外用酸活化氧化亚铜的方法也得到报导，Hu yue fei等人报道将苯甲酸作为添加剂活化氧化亚铜的活性实用而有效的催化方法（Tetrahedron Letter，2011, 52, 3782），2014年姜玉钦等人用水合肼/醋酸铜催化体系，在水中原位制备纳米氧化亚铜和醋酸，成功地催化了Huisgen环加成反应，发现氧化亚铜可以用酸进行活化（RSC advance, 2014, 4, 1010）。

上述苯甲酸，冰醋酸等能够在水相体系中活化氧化亚铜，提高氧化亚铜的催化Huisgen环加成反应的活性，虽然效果都很好，但是却存在不能循环使用的弊端。考虑到制备工艺的绿色性，本发明将羧基引入到普鲁兰多糖结构中，制备出羧甲基化的普鲁兰多糖（Int. J. Biol. Macromol, 1997, 20:179；J Biomed Mater Res A, 2011, 98A, 31-39），在水中活化氧化亚铜，催化Huisgen环加成反应，此催化体系具有简单可靠、高收率、高选择性、易分离、可重复使用且绿色环保等优点。

发明内容

本发明为克服现有技术的不足而提供了一种绿色环保且催化体系可以重复使用的羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法。

本发明的技术方案为：一种羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于：分别以端基炔类化合物和有机叠氮化合物为原料，以羧甲基化普鲁兰多糖和氧化亚铜为催化体系，以水为溶剂，于室温-100℃的条件下混合搅拌反应即制得1,2,3-三氮唑类化合物。

本发明所述的羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系催化合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法中各物料的摩尔比为n（端基炔类化合物）：（有机叠氮化合物）：（羧甲基化普鲁兰多糖）：n（氧化亚铜）=100:100:2-10:0.1-10。

本发明所述的端基炔类化合物为                                                、、、、或。

本发明所述的有机叠氮化合物为N₃CH₂COOEt、、、、、、或。

本发明所述的羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系可以重复使用。

本发明与现有技术相比具有以下有点：（1）催化体系简单，操作方便，适用范围广，可重复利用；（2）催化剂氧化亚铜简便易得，且价格低廉；（3）本发明在常压、常温到100℃的条件下进行，经济环保；（4）羧甲基化普鲁兰多糖无毒无害，溶解于水中，可回收利用；（5）合成过程中所用的溶剂为水，绿色环保。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

羧甲基化普鲁兰多糖的制备(Int. J. Biol. Macromol, 1997, 20:179；J. Biomed. Mater. Res. A, 2011, 98A, 31-39）

5 g普鲁兰多糖溶解在20 ml蒸馏水中，在剧烈搅拌下滴加6 ml异丙醇，5 min后滴加5 ml(1.82 g NaOH) 氢氧化钠水溶液，升温至70 ℃，15 min后滴加3.6 g 氯乙酸钠、5 ml水和3 ml异丙醇的混合溶液，反应混合物在70 ℃剧烈搅拌4 h后，重复滴加氢氧化钠和氯乙酸钠溶液，在70 ℃持续搅拌3 h，甲醇沉淀反应混合物，分别用去离子水和0.1M盐酸透析2-3 h，然后用去离子水透析过剩的盐酸3天，冷冻干燥得到纯化聚合物羧甲基化普鲁兰多糖。

实施例2

有机叠氮化合物的制备（Tetrahedron, 2006, 62(50): 11652；J. Mol. Struct., 2008, 892(1-3): 210）

称取1.95 g(30 mmol)NaN₃加入100 mL圆底烧瓶中，加入50 mL DMF溶液，再加入30 mmol氯代化合物，在室温条件下搅拌过夜，TLC监控反应完毕后，将反应液倒入30 mL水中，CH₂Cl₂ 3×50 mL萃取，合并有机相，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂旋干，柱层析纯化，低温保存，以备后续反应使用。

其它苄基叠氮化合物同上制备。

称取2.42 g(15 mmol)邻三氟甲基苯胺置于50 mL圆底烧瓶中，再加入10 mL HCl水溶液 (v : v = 1:1)，在0-5 ℃的冰水浴中搅拌，然后缓慢滴加NaNO₂水溶液(1.03 g, 15 mmol NaNO₂溶于6 mL冰水中)，滴加完之后再缓慢滴加NaN₃水溶液(0.98 g，15 mmol溶于12 mL水中)，滴加完之后继续搅拌，TLC监控反应，30 min后反应完毕，将反应液用CH₂Cl₂ 3×50 mL萃取，合并有机相，水洗3×30 mL，无水Na₂SO₄干燥，过滤，将溶剂旋干，柱层析纯化，得深黄色固体，称重2.41 g，收率86 %，低温保存，以备后续反应使用。

其它芳基叠氮化合物同上制备。

实施例3

端基炔类化合物的制备

分别称取30 mmol 3-溴丙炔，30 mmol羟基化合物，45 mmol碳酸钾，置于100 ml圆底烧瓶中，加入50 ml丙酮，加热回流过夜，TLC 监控至反应完全，过滤除去无机盐，将溶剂旋干，柱层析纯化，低温保存，以备后续反应使用。

实施例4

采用实施例2制得的苄基叠氮化合物和实施例3制得的炔丙基苯基醚，利用氧化亚铜催化制备4-苯甲氧基-1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑，步骤如下：分别称取苄基叠氮化合物（1 mmol）、炔丙基苯基醚（1 mmol），2 mol%（mol%相当于该物质与主成分（决定产物物质的量的底物）的摩尔百分比，本说明书中相当于该物质占主成分端基炔类化合物的摩尔百分含量，以下同上）氧化亚铜，2 mol%普鲁兰多糖，以水为溶剂，在室温条件下搅拌混合反应，反应3小时后反应的溶液通过HPLC对产物进行分析，产率仅为5.0 %。

实施例5

采用实施例1所制得的羧甲基化普鲁兰多糖，实施例2制得的苄基叠氮化合物和实施例3制得的炔丙基苯基醚，利用氧化亚铜催化制备4-苯甲氧基-1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑，步骤如下：分别称取炔丙基苯基醚（1 mmol），苄基叠氮化合物（1 mmol），2 mol%氧化亚铜，羧甲基化普鲁兰多糖，以水为溶剂，在室温条件下搅拌混合反应，反应后的溶液通过HPLC对产物进行分析，羧甲基化普鲁兰多糖的量对反应的影响见表1。

表1 羧甲基化普鲁兰多糖的量对反应的影响

 

实施例6

采用实施例1所制得的羧甲基化普鲁兰多糖，实施例2制得的苄基叠氮化合物和实施例3制得的炔丙基苯基醚，利用氧化亚铜催化制备4-苯甲氧基-1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑，步骤如下：分别称取炔丙基苯基醚（1 mmol），苄基叠氮化合物（1 mmol），氧化亚铜，10 mol%羧甲基化普鲁兰多糖，以水为溶剂，在室温条件下搅拌混合反应，反应后的溶液通过GC对产物进行分析，氧化亚铜的量对反应的影响见表2 。

表2氧化亚铜的量对反应的影响

实施例7

采用实施例1所制得的羧甲基化普鲁兰多糖，实施例2制得的苄基叠氮化合物和实施例3制得的炔丙基苯基醚，利用氧化亚铜催化制备4-苯甲氧基-1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑，步骤如下：分别称取炔丙基苯基醚（1 mmol），苄基叠氮化合物（1 mmol），10 mol%氧化亚铜，10 mol%羧甲基化普鲁兰多糖，以水为溶剂，在室温条件下搅拌混合反应炔丙基苯基醚（1mmol），苄基叠氮（1mmol），继续室温反应，反应后的溶液用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分出，继续往水相体系中加入相同的反应底物，如此反复10次，通过HPLC对产物进行分析，考察催化剂重复利用情况，结果见表3。

表3 催化体系重复利用

循环10次，羧甲基化普鲁兰多糖/氧化亚铜催化体系的活性基本不降低。

实施例8

采用实施例1所制得的羧甲基化普鲁兰多糖，实施例2制得的苄基叠氮化合物和实施例3制得的炔丙基苯基醚，利用氧化亚铜催化制备4-苯甲氧基-1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑，步骤如下：分别称取炔丙基苯基醚（1 mmol），苄基叠氮化合物（1 mmol），2 mol%氧化亚铜，2 mol%羧甲基化普鲁兰多糖，以水为溶剂，在100℃的条件下混合搅拌反应制得4-苯甲氧基-1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑。

实施例9

采用实施例1所制得的羧甲基化普鲁兰多糖，实施例2制得的有机叠氮化合物和实施例3制得的端基炔类化合物，利用氧化亚铜催化制备1,2,3-三氮唑类化合物，步骤如下：分别称取端基炔类化合物（1 mmol），有机叠氮化合物（1 mmol），2 mol%氧化亚铜，2 mol%羧甲基化普鲁兰多糖，以水为溶剂，在室温条件下混合搅拌反应，反应后的溶液通过HPLC对产物进行分析，不同底物对反应的影响见表4。

表4 不同底物对反应的的影响

组有机叠氮化合物端基炔类化合物产物 产率 (%) 1852833794855866857868989781089

上述化合物的¹H-NMR数据：

Compound 1：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.74 (s, 1H), 7.30-6.94 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 

Compound 2: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.97 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 

Compound 3: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.53 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.53 (s, 2H), 5.19 (s, 2H). 

Compound 4: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). 

Compound 5: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 6H), 5.54 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). 

Compound 6: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.29-8.27 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 

Compound 7: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.37-7.22 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H). 

Compound 8: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.53 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). 

Compound 9: ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.07 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 

Compound 10: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.61 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H, NH₂).

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。