一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型

摘要

本发明公开了一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐的几种新晶型。所述的方法包含在低沸点和/或低毒性的溶剂中进行乙酰化制备普拉格雷，所述的方法不只避免了使用甲苯或乙腈等高沸点或毒性高等溶剂，而且还解决了普拉格雷热不稳定性的技术问题，减少了普拉格雷的损失，提高了产率。普拉格雷的产率均在85%以上，纯度均在99.5%以上。所述的方法可用于制备药学上可接受的普拉格雷或其盐。普拉格雷盐酸盐的几种新晶型为晶型H1、晶型H2和晶型H3，它们在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制血小板凝聚活性方面性能优异，并且具有低毒性和良好的热稳定性，可适用于制备预防或治疗由血栓或栓塞所引起的疾病的药物。

说明书

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种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型>

技术领域>

本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种制备普拉格雷的方法及普拉格 雷盐酸盐的几种新晶型。 背景技术>

普拉格雷， 英文名为 Prasugrel , 化学名为 2-[2- (乙酰氧基) -6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 -5(4H)-基] -1-环丙基 -2-(2-氟苯基)乙酮， 属噻吩并吡啶类药物， 是 由曰本 Sankyo公司和美国 Eli Lilly公司共同开发， 并于 2009年 2月 23日获欧盟 批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂， 结构如式 I所示：>

普拉格雷及其药用盐具有抑制血小板聚集的活性， 口服生物利用度高， 起效快， 可用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。 然而， 普拉格雷 及其可药用盐作为药物的应用需要制备高纯度普拉格雷或其药用盐。>

普拉格雷合成方法很多， 目前常用的合成方法为卤代环丙基 -2-氟苄基酮 与羟基保护的 5,6,7,7a-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶缩合反应后得到缩合产物， 然 后該缩合产物与乙酰化试剂在甲苯、 二甲基甲酰胺 DMF、 等溶剂中发生乙 酰化反应， 制备得到普拉格雷游离碱。 如专利 WO96/1 1203所描述的合成方 法， 反应示如下：

(IV) (V) (HI)>

其中， 式 III和式 V所示化合物中的 R为羟基保护基团。>

然而， 上述合成方法的乙酰化步骤采用乙腈、 二甲基甲酰胺、 甲苯作为 反应溶剂， 但乙腈和甲苯毒性大， 不利于环保且对工人身体健康有害， 而二 甲基甲酰胺和甲苯沸点较高不利于后处理。 此外由于普拉格雷游离碱及其中 间体对热不稳定， 使用高沸点溶剂易使得普拉格雷游离碱及其中间体降解， 制得的普拉格雷纯度较低， 不适合作为药物应用， 并且溶剂沸点高不利于普 拉格雷的后处理， 回收溶剂能耗大， 成本高。>

专利 WO96/11203、 JP2002-145883和 US 6693115描述了制备普拉格雷盐 酸盐的方法 , 具体为使盐酸与式 I所示游离普拉格雷反应生成式 II所示普拉格 雷盐酸盐，>

II>

然而， 上述方法制备的普拉格雷盐酸盐多为多晶型体。 药物多晶型是药 品研发中的常见现象， 是影响药品质量的重要因素。 同一药物的不同晶型在 外观、 溶解度、 熔点、 溶出度、 生物有效性等方面可能会有显著不同， 也会 对药物的稳定性、 生物利用度及疗效产生不同的影响。 因此， 在药品研发 中， 应全面考虑药品的多晶型问题。>

目前， 普拉格雷盐酸盐已知存在多种晶型， 专利 WO 2002004461首次公 开了晶型 A、 B1和 B2 , 专利 WO 2009062044公开了盐酸普拉格雷盐酸盐的 晶型 C、 D和 E以及无定形普拉格雷盐酸盐， 专利 WO 2010070677公开了盐 酸盐的晶型 G1和 G2。 发明内容>

有鉴于此， 在这里提供一种制备普拉格雷的方法， 所述方法制备的普拉 格雷纯度高。 在这里还提供了普拉格雷盐酸盐的几种新晶型。 在这里还提供 了一种普拉格雷盐酸盐的结晶方法， 所述结晶方法获得的普拉格雷盐酸盐新 晶型晶型单一， 且纯度高、 稳定性好、 溶解度和生物利用度高。>

术语 "低沸点" 指所述溶剂的沸点低于 100°C, 90°C, 80°C, 70°C 或 60°C。 术语 "低毒性" 指所述溶剂对人体低毒的溶剂， 急性或短期研究显 示， 这些溶剂毒性较低， 基因毒性研究结果呈阴性， 但尚无这些溶剂的长期 毒性或致癌性的数据， 即所述溶剂属于药典中第三类溶剂。>

在下面的内容中， 无论是否使用 "大约" 或 "约" 等字眼， 所有在此公 开了的数字均为近似值。 每一个数字的数值有可能会出现 1%、 2% 5%、 7%、 8°/»、 10°/»、 15%或 20%等差异。 每当公开一个具有 N 值的数字时， 任何具有 Ν+/-1⁰/»,>0/»,>0/»,>0/»,>0/»>1> , 其中 k是一个按 1%的增量增加的从 1%到 100%的变量。 如： 1%、 2%、 3%、 4%、 5%. . . 50%、 51%、 52%. . . 95%、 %%、 97%、 98%、 99%或 100%。 另外， 还特别包含了在此公开了的上述以两个 R 数字定义的数值范 围。>

本发明可以采用如下非限制性的技术方案。>

一种制备普拉格雷的方法， 在碱的存在下， 式 III所示化合物与乙酰化 试剂在溶剂如低沸点和 /或低毒性的溶剂中发生乙酰化反应， 即得普拉格雷；

III>

其中 , 式 III所示化合物中的 R为羟基保护基。>

任何可以保护羟基的羟基保护基团都可以在这里使用,在某些实施例中所 述羟基保护基团是易离去基团如 Cl、 Br、 I和磺酰基， 在一些实施例中所述 羟基保护基团是对甲苯磺酰基， 甲磺酰基， 或者是下式所示的硅烷类羟基保 护基：>

>1

>2-Si—>

>3

其中 Κλ>2和>3各自独立地为>1、>2和>3独立为 d-C^烷基。 在一些实施 例中， 所述硅基保护剂是三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、 三丙基甲硅烷 基、 三异丙基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、 叔丁基二苯基甲硅烷基或 其组合。 在一些实施例中， 所述羟基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。>

由于普拉格雷游离碱及其中间体对热不稳定， 高温易降解， 本发明所述 制备普拉格雷的方法将式 III所示化合物溶于低沸点和 /或低毒性的溶剂， 在 碱存在下， 与乙酰化试剂发生乙酰化生成普拉格雷， 避免了高温下普拉格雷 及其中间体受热分解纯度降低的问题， 减少了普拉格雷的损失， 提高了产 在制备工艺所使用的溶剂依据其毒性不同， 对工人身体健康的毒害性也 不同， 对药品质量的影响也不同， 溶剂的毒性表现为致畸性、 致癌性和致死 性。 因此， 各国药典如美国药典 （the United States Pharmacopoeia, USP) 、 英国药典 (British Pharmacopoeia, BP)、 欧洲药典 (European Pharmacopoeia , EP)、 和中国药典 (Chinese Pharmacopoeia, ChP)对溶剂进行了严格的分类， 根 据溶剂的毒性将常用溶剂分成三类。 其中第一类溶剂： 是指已知可以致癌并 被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。 在可能的情况下， 应避免使用这类溶 剂。 假如在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂， 除非能 证实其合理性， 残留量必须控制在规定的范围内， 如苯 （2ppm) 、 四氯化 碳 （4ppm) 、 1, 2-二氯乙烷 （5ppm) 、 1, 1-二氯乙烷 （8ppm) 和 1, 1, 1-三氯乙烷 （1500 ppm) 。 第二类溶剂： 是指无基因毒性但有动物致癌性 的溶剂如乙腈 （410 ppm) 、 二氯甲烷 （600 ppm) 、 甲苯 （890 ppm) 、 甲 醇 (3000 ppm) 、 甲基环已烷 (1180 ppm) 和 N-甲基吡咯烷酮 (4840 ppm) 。 第三类溶剂： 是指对人体低毒的溶剂。 急性或短期研究显示， 这些 溶剂毒性较低， 基因毒性研究结果呈阴性， 但尚无这些溶剂的长期毒性或致 癌性的数据。 在无需论证的情况下， 残留溶剂的量不高于 0.5%是可接受的， 但高于此值则须证实其合理性。 这类溶剂包括丙酮等。>

在某些实施例中所述乙酰化溶剂如低沸点和 /或低毒性溶剂的沸点低于 100°C, 90°C, 80°C, 70°C 或 60°Co 在一些实施例中所述乙酰化溶剂如低沸点 和 /或低毒性溶剂的口服半数致死量（口服 LD50, 鼠（rat)) 高于 1600 mg/Kg 2000 mg/Kg, 2500 mg/Kg, 3000 mg/Kg, 3500 mg/Kg, 4000 mg/Kg, 4500 mg/Kg, 5000 mg/Kg或 5500 mg/Kg。>

在一些实施例中， 所述乙酰化溶剂如低沸点和 /或低毒性的溶剂为二氯甲 烷、 丙酮或其组合； 或丙酮、 丁酮或其组合。 在某些实施例中， 以二氯甲烷 作为乙酰化溶剂， 普拉格雷不仅需要经过萃取分液后浓缩， 后期还需要采用 其它溶剂进行重结晶。 在另一些实施例中， 以丙酮、 丁酮或其组合作为乙酰 化溶剂， 产物普拉格雷可以直接以固体形态析出， 无需加入其它溶剂萃取分 液、 重结晶， 适用于工业化大生产， 而且反应速度快， 在实际生产中大大地 缩短了反应时间， 缩短生产周期， 而且节能。>

在某些实施例中所述乙酰化溶剂不是第一类溶剂或第二类溶剂， 在一些 实施例中所述乙酰化溶剂不是乙腈、 二甲基甲酰胺或甲苯。>

式 III 所示化合物可与乙酰化试剂发生乙酰化反应， 任何适用于乙酰化 反应的乙酰化试剂都可以在这里使用。 在某些实施例中所述乙酰化试剂为乙 酰氯、 乙酰溴、 乙酸酐或其组合。 在一些实施例中， 所述乙酰化试剂为乙酸 酐。>

在某些实施例中， 式 in 所示化合物与乙酸酐的摩尔比为由 1:1 到 1:5, 在一些实施例中为由 1:1.1到 1:1.5。>

所述乙酰化反应可在碱存在下反应， 所使用的碱没有特别限制， 任何适 用于乙酰化反应的碱都可以在这里使用， 如伯胺、 叔胺、 仲胺或其组合。 在 一些实施例中所述适用于乙酰化反应的碱为叔胺或仲胺， 例如三乙胺、 三丁 胺、 二异丙基乙胺、 二乙胺、 二丙胺、 二丁胺或其组合， 或诸如二氮杂二环 辛烷、 二氮杂二环十一碳烯、 四甲基乙二胺的三烷基二胺或其组合。 在某些 实施例中所述适用于乙酰化反应的碱为二乙胺或三乙胺。 在某些实施例中， 式 III所示化合物与所述碱的摩尔比为由 1:1 到 1:5, 在一些实施例中为由 1:1.1到 1:2.0。>

所述制备方法的乙酰化反应可在乙酰化催化剂存在下进行， 任何适用于 乙酰化反应的乙酰化催化剂都可以在这里使用， 在一些实施例中所述乙酰化 催化剂可以为 4-二烷基氨基吡啶， 其中烷基为 d- 的烷基。 在某些实施例 中所述乙酰化催化剂为 4-二甲基氨基吡啶、 4-二乙基氨基吡啶、 4-二丙基氨 基吡啶或其组合， 在一些实施例中所述乙酰化催化剂为 4-二甲基氨基吡啶。>

任何适用于乙酰化反应的反应温度都可以在这里使用， 在一些实施例中 所述乙酰化反应的反应温度为由 -10 C到 30 在某些实施例中所述的反 应温度为由 -5 C到 20 。C、 由 -5 C到 5 C或由 -2 C到 1 C , 在一些实施 例中所述的反应温度约为 G 。C。>

任何适用于乙酰化反应的反应时间都可以在这里使用， 在一些实施例中 所述乙酰化反应的反应时间为由 0.1 小时到 48小时、 由 0.5小时到 24小 时、 由 0.5小时到 18小时或由 0.5小时到 12小时。>

所述式 III所示化合物可通过式 IV所示化合物与式 V所示化合物或其盐 发生缩合反应后>

其中式 V所示化合物中的 R为羟基保护基。>

所述式 IV所示化合物可以购买自珠海海瑞德生物科技有限公司或其他 商业来源， 式 V所示化合物可以通过国际公开专利 WO 1996011203公开的 方法制备。>

在某一些实施例中在缩合反应结束后对反应生成的式 III所示化合物进 行纯化， 以提高式 III所示化合物的纯度， 从而提高制备最终产物普拉格雷 的纯度。 在一些实施例中所述纯化为用丙酮与水的混合溶剂对式 III所示化 合物进行重结晶。>

在某些实施例中， 所述丙酮与水的混合溶剂中的丙酮与水的体积比为由 0.5:1到 3:1。 在某些实施例中， 所述丙酮与水的混合溶剂中丙酮与水的体积 比为由 0.8:1到 2.5:1, 在一些实施例中所述混合溶剂为由 0.9:1到 2.1:1, 在 一些实施例中所述混合溶剂为由 0.9:1 到 1.1:1, 在一些实施例中所述混合溶 剂为由 1.9:1到 2.1:1, 在一些实施例中所述混合溶剂为 1:1, 在一些实施例中 所述混合溶剂为 2:1。 相对于 l g的式 V所示化合物， 所述丙酮的体积， 在某 些实施例中是由 7mL到 10 mL, 在一些实施例中是 8 mL。>

在某些实施例中， 所述重结晶包括式 III所示化合物粗品溶于所述丙酮 和水的混合溶剂， 冷却到由 -5 到 10 V, 搅拌 3小时， 析出晶体， 过滤， 和干燥。 在一些实施例中， 所述缩合反应式 V所示化合物或式 V所示化合物的盐 与式 IV所示化合物的摩尔比通常为由 1:1到 1:3, 在某些实施例中所述摩尔 比为由 1:1.0到 1:1.5, 在一些实施例中所述摩尔比为由 1:1.1到 1:1.2。>

在某些实施例中， 所述缩合反应在碱存在下进行， 所使用的碱并没有特 别限制， 任何适用于缩合反应的碱都可以在这里使用， 如伯胺、 叔胺、 仲胺 或其组合。 在一些实施例中所述适用于缩合反应的碱为叔胺或仲胺， 如三乙 胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺、 二乙胺、 二丙胺、 二丁胺， 二氮杂二环辛烷、 二氮杂二环十一碳烯、 四甲基乙二胺的三烷基二胺或其组合。 在某些实施例 中所述适用于缩合反应的碱为三乙胺或二乙胺。 在一些实施例中式 V 所示化 合物与所述适用于缩合反应的碱的摩尔比为由 1:1 到 1:2, 在一些实施例中 为由 1: 1.1到 1:1.3。>

在一些实施例中所述缩合反应可以通过使铵盐或季铵盐存在于反应体系 中， 促进反应的效果。>

在某些实施例中， 所述缩合反应还可以加入反应添加剂催化缩合反应， 任何可以催化缩合反应的添加剂都可以在这里使用， 在一些实施例中所述反 应添加剂为碱金属卤化合物， 所述碱金属卤化物可以为碱金属溴化物， 如溴 化锂、 溴化钠、 溴化钾、 溴化铯或其组合， 也可以为碱金属碘化物， 如碘化 锂、 碘化钠、 碘化钾、 碘化铯或其组合。 在某些实施例中， 所述反应添加剂 为溴化钠、 碘化钠或其组合。 在一些实施例中， 本发明所述式 V 所示化合物 与反应添加剂的摩尔比为由 1:0.005 到 1:0.05 , 在一些实施例中为 1:0.01。>

所述缩合反应所使用的溶剂没有特别限制， 任何能在一定程度上溶解反 应原料式 IV 所示化合物和式 V 所示化合物且不抑制反应即可以在这里使 用，。 在一些实施例中所述的溶剂是醚溶剂、 卤代溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶 剂、 芳烃溶剂或其组合。 在某些实施例中， 所述的醚溶剂是四氢呋喃、 二氧 六环、 甲基叔丁基醚、 二甲氧乙烷、 二乙二醇二甲醚、 三甘醇二甲醚或其组 合。 在一些实施例中， 所述的卤代溶剂是二氯甲烷或 1, 2-二氯乙烷或其组 合。 在某些实施例中， 所述的酯类溶剂是乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或其组合。 在一些实施例中， 所述的酮类溶剂是丙酮、 丁酮或其组合。 在某些实施例 中， 所述的芳烃溶剂是苯、 甲苯或二甲苯或其组合。>

任何适用于缩合反应的反应温度都可以在这里使用， 在某些实施例中所 述缩合反应的温度通常为由 G C到 40 C , 在一些实施例中为由 1 0 C到 3 5 C , 在一些实施例中是常温下进行。>

本发明提供的制备普拉格雷的方法原料及试剂都廉价易得， 而且本发明 还解决了普拉格雷热不稳定的技术问题， 减少了普拉格雷的损失， 提高了产 率， 制备普拉格雷产率均在 85%以上， 纯度均在 99.5%以上， 可用于制备药 学上可接受的普拉格雷任意盐。>

所述普拉格雷游离碱制备方法制得的普拉格雷游离碱可用于制备药学上 可接受的普拉格雷盐， 所述普拉格雷盐可为无机酸盐、 有机酸盐或其组合。 在某些实施例中所述无机酸盐为盐酸盐或硫酸盐， 在某些实施例中所述有机 酸盐为诸如对-甲苯磺酸盐或甲磺酸盐的有机磺酸盐或诸如乙酸盐或丙酸盐的 有机羧酸盐， 在一些实施例中所述普拉格雷盐为盐酸盐。 在某些实施例中普 拉格雷盐酸盐的制备方法包括将普拉格雷游离碱溶于溶剂得出溶液， 然后将 盐酸加入到普拉格雷游离碱的溶液中制得。 所述盐酸的加入方式可以是将盐 酸逐滴滴加， 或一次性加入， 或分两次至多次加入， 其中优选将盐酸逐滴滴 加。>

所述制备普拉格雷盐酸盐所使用的溶剂没有特别限制， 任何能在一定程 度上溶解普拉格雷游离碱且不抑制反应发生的溶剂即可使用。 在一些实施例 中所述溶剂可以是， 例如诸如苯、 甲苯或二甲苯的芳烃类溶剂； 诸如二氯甲 烷、 氯仿、 四氯化碳、 1 , 2-二氯乙烷的卤代溶剂； 诸如乙醚、 二异丙醚、 四 氢呋喃、 二乙二醇二甲基醚的醚类溶剂； 诸如丙酮、 甲基乙基甲酮或二乙基 酮的酮类溶剂； 诸如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯的酯类类溶剂； ； 诸 如乙腈或丙腈的腈类溶剂或其组合。 在某些实施例中， 为醚类、 酮类、 酯 类、 腈类溶剂或其组合； 在一些实施例中为四氢呋喃、 丙酮、 甲基乙基甲 酮、 乙酸乙酯、 乙腈或其组合； 在某些实施例中， 为四氢夫喃、 丙酮或其组 合。 制备普拉格雷盐酸盐的反应温度根据试剂、 溶剂等不同而变化。 在某些 实施例中所述反应温度为由 -10 到40 °C , 在一些实施例中所述反应温度为 由 -5 °。到 20 °C。>

在一个具体实施方案中制备普拉格雷盐酸盐的方法为将制备得到的普拉 格雷游离碱加入醚类或酮类溶剂中， 常温下搅拌， 缓慢滴加盐酸， 滴加时间 维持在 1小时以上， 加入晶种， 反应液于由 -5 °C 到 20 °C下搅拌 15小时， 过 滤和洗涤后得到普拉格雷盐酸盐。>

晶型是化合物一个重要的理化性质， 对于多晶型药物， 由于晶体结构的 不同， 一些理化性质如熔点、 溶解度、 稳定性可能不同。 这些特性直接影响 药物的处理和生产， 并且会影响药物的稳定性、 溶解度和生物利用度， 所以 普拉格雷盐酸盐多晶型体影响药物的质量、 安全性和有效性， 不适合作为药 物应用。 因此， 本发明重点考察了普拉格雷盐酸盐的不同结晶行为， 提供了 一种适用于工业大生产的普拉格雷盐酸盐的结晶方法， 所述结晶方法制备的 普拉格雷盐酸盐为基本上纯净的单一晶型。 同时， 还发现普拉格雷盐酸盐在 不同结晶条件下存在一个以上基本上纯净的新晶型， 这些新晶型在下文分别 称为晶型 HI , 晶型 H2和晶型 H3。>

在本发明的上下文中， 术语"基本上纯净的"是指纯度至少 85% , 或至少 90% , 或至少 93% , 或至少 95% , 或至少 98% , 或至少 99%。>

在某些实施例中所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型是晶型 HI , 具有如下特性：>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 18.56和 24.46度的位置有峰； 其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 14.02、 15.92、 18.56、 23.66、 24.46、 25.92和 26.62度的位置有峰；>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 8.02、 8.46、 10.28、 12.34、 12.88、 13.38、 14.02、 14.36、 15.92、 17.36、 18.56、 18.86、 20.54、 22.04、 23.66、 24.46、 25.92、 26.62、 28.3、 29.46和 30.7度的位置有峰；或>

其 X-射线粉末衍射图基本上如图 3所示。 晶型 HI也可以用技术上公知的其他公知的分析技术表征， 例如其熔点为

153.6- 160.2 V。>

在一些实施例中所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型是晶型 H2 , 具有如下特性：>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 18.00、 23.76和 24.54度的位置有 峰；>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 14.06、 16.00、 18.00、 23.76、 24.54、 26.0和 26.7度的位置有峰；>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ 为 8.54、 10.32、 11.66、 12.40、 12.94、 14.06、 16.00、 17.42、 18.00、 18.64、 18.94、 21.80、 22.16、 23.76、 24.54、 26.0、 26.7、 28.3、 29.6、 30.24和 34.98度的位置有峰；或>

其 X-射线粉末衍射图基本上如图 4所示。>

晶型 H2 也可以用其他公知的分析技术表征，例如其熔点为

133.7- 139.5 °C。>

在某些实施例中所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型是晶型 H3 , 具有如下特性：>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 14.34和 25.66度的位置有峰； 其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 13.38、 13.78、 14.34、 16.06、 21.48、 22.06和 25.66度的位置有峰；>

其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ 为 7.98、 12.86、 13.38、 13.78、 14.34、 16.06、 17.12、 18.66、 20.52、 21.48、 22.06、 23.70、 25.66、 27.14、 27.64、 28.32和 29.44度的位置有峰； 或>

其 X-射线粉末衍射图基本上如图 5所示。>

晶型 H3 也可以用其他公知的分析技术表征,例如其熔点大约为 162.1-166.9 V。>

在某些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型 H l、 晶型 H2 或晶 型 H3 , 在一些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型 H2 或晶型 H3 , 在某些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型 H2或晶型 H3并没有晶 型 HI , 在一些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型 H2 并没有晶型 HI和晶型 H3 , 在一些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型 H3并没 有晶型 HI和晶型 H2。>

所述晶型的 X-射线粉末衍射图谱的 2Θ或衍射峰的量度是有实验误差， 而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间， X-射线 粉末衍射图谱的 2Θ或衍射峰的量度可能会略有差别， 所述实验误差或差别 的数值可能是大约 +/-度， 大约 +/-0.8度， 大约 +/-0.5度， 大约 +/-0.3度， 大约 +/-0.2度， 大约 +/-0.1度， 大约 +/-0.05度或大约 +/-0.01度， 因此所述 2Θ或衍 射峰的数值不能视为绝对的。>

实验结果表面， 所述普拉格雷盐酸盐晶型 Hl、 晶型 H2和晶型 H3在溶 解度方面具有良好的性能， 从而生物利用度高。>

本发明提供了一种普拉格雷盐酸盐的结晶方法， 所述结晶方法可以把任 何一种普拉格雷盐酸盐的晶型转变为所需的晶型， 且获得的普拉格雷盐酸盐 晶型单一和纯度高。>

在某些实施例中所述结晶方法包含以下的步骤：溶解普拉格雷盐酸盐于 良溶剂形成溶液， 和将溶液缓慢滴加入不良溶剂中析出晶体。>

在一些实施例中所述良溶剂可以是极性溶剂， 所述极性溶剂可以选自醇 类溶剂或羧酸类溶剂。 在某些实施例中所述的醇类溶剂是甲醇、 乙醇、 正丙 醇、 异丙醇或正丁醇的一种或几种， 在一些实施例中所述的醇类溶剂为甲 醇。 在某些实施例中所述的羧酸类溶剂是甲酸、 乙酸或苯甲酸的一种或几 种， 在一些实施例中所述的羧酸类溶剂为乙酸。>

在某些实施例中所述不良溶剂可为非极性溶剂， 所述非极性溶剂可选自 醚溶剂、 芳烃溶剂酯类溶剂、 酮类溶剂、 烷烃类溶剂或其组合， 在一些实施 例中所述醚溶剂是四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 二甲氧乙烷、 二乙二醇 二甲醚、 三甘醇二甲醚或其组合， 在某些实施例中所述芳烃溶剂是苯、 甲 苯、 二甲苯或其组合， 在一些实施例中所述酯类溶剂是乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙酸正丁酯、 乙酸叔丁酯或其组合， 在某些实施例中所述酮类溶剂是丙 酮、 丁酮、 甲乙酮或其组合， 在一些实施例中所述烷烃类溶剂是正已烷、 环 已烷、 戊烷或其组合。>

在某些实施例中所述良溶剂的用量， 相对于 1 g的普拉格雷盐酸盐， 为 由 l mL至 lO mL , 由 l mL至 7 mL , 或由 2 mL至 4 mL。>

在一些实施例中所述不良溶剂的用量， 相对于 1 g的普拉格雷盐酸盐， 为由 10 mL至 50 mL , 由 15 mL至 45 mL , 由 20 mL至 40 mL , 或由 25 mL 至 35 mLo>

在某些实施例中所述结晶方法良进一步包含在溶剂溶解普拉格雷盐酸盐 时， 采用搅拌、 超声等方式促进所述盐的溶解， 溶解过程一般在不高于 60 °C,不高于 55 °C,不高于 50 °C,不高于 45 或不高于 40 °C温度下进行。>

在一些实施例中所述结晶方法析晶过程可以在温度为由 -10 至40 °〇进 行， 或由 -5 °C至 20 °C下进行的。>

在结晶后所得的晶体可以使用任何已知的收集方法收集， 所述收集方法 可以为减压过滤、 重力过滤或离心过滤。 所得晶体可能夹带母液， 如果需要 可以用适当的溶剂洗涤所述晶体， 在一些实施例中， 所述晶体被不良溶剂洗 涤。>

在某些实施例中， 当所述结晶方法的所述良溶剂为醇类溶剂， 所述不良 溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯等酯类溶剂， 用 以提供高纯度的普拉格雷盐酸盐晶型 B2。 在一些实施例中所述良溶剂为甲 醇， 所述不良溶剂选自乙酸乙酯， 用以提供高纯度的普拉格雷盐酸盐晶型 B2 , 其 X射线粉末衍射图中在 2Θ为 8.08、 13.60、 14.58、 16.24、 20.78、 21.34、 22.12、 25.58、 25.96、 27.34和 30.14度的位置有峰， 如图 6。>

在某些实施例中所述结晶方法制备出的普拉格雷盐酸盐晶型 B2 , 其纯度 在 99%以上， 在一些实施例中， 纯度在 99.7%以上。>

在一些实施例中所述结晶方法的所述良溶剂为羧酸类溶剂,用以提供所述 普拉格雷盐酸盐晶型 HI , 晶型 H2 , 或晶型 H3。>

在某些实施例中当所述结晶方法的所述良溶剂为乙酸， 不良溶剂选自乙 酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸正丁酯、 乙酸叔丁酯或其组合等酯类溶剂， 或者 选自苯、 甲苯、 二甲苯或其组合等芳烃溶剂， 或者选自乙酸乙酯、 甲苯或其 组合， 用以提供晶型 Hl。>

在一些实施例中所述结晶方法的所述良溶剂为乙酸， 不良溶剂选自正已 烷、 环已烷、 戊烷或其组合等烷烃类溶剂，或选自正已烷， 用以提供晶型 H2。>

在某些实施例中当所述结晶方法的所述良溶剂为乙酸， 不良溶剂选自四 氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 二甲氧乙烷、 二乙二醇二甲醚、 三甘醇二甲 醚或其组合等醚溶剂， 或选自甲基叔丁基醚， 用以提供晶型 H3。>

本发明通过对结晶步骤溶剂的选择， 提高了普拉格雷盐酸盐的产率， 每 个步骤的产率均在 85%以上。 采用所述结晶方法， 可以制得普拉格雷盐酸盐 基本上纯净的单一晶型， 且合成工艺符合工厂 GMP 生产要求， 适合工业化生 产。>

所述的普拉格雷盐酸盐新晶型在口服吸收性、 激活新陈代谢和抑制血小 板凝聚活性方面性能优异， 并且其毒性弱， 具有良好的储存和处理稳定性， 因此所述的普拉格雷盐酸盐新晶型可用于制备预防或治疗由血栓或栓塞所引 起的疾病的药物。 所述的普拉格雷盐酸盐新晶型可用于预防或治疗由血栓或 栓塞所引起的疾病。 所述的普拉格雷盐酸盐新晶型可用于一种预防或治疗由 血栓或栓塞所引起的疾病方法， 其方法包含给予有該疾病的病人所述的普拉 格雷盐酸盐新晶型。 所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型可以进一步制备成口服药的各 种固体剂型， 一些非限制性的固体剂型例子包括胶囊， 片剂， 丸剂， 粉剂和 颗粒剂。 在这些剂型中， 活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂 或载体， 一些非限制性的惰性赋形剂或载体例子包括柠檬酸钠、 磷酸钙、 填 充剂、 粘合剂、 保湿剂、 崩解剂、 阻滞剂、 吸收促进剂、 湿润剂、 吸收剂、 润滑剂及它们的混合物。 一些非限制性的填充剂例子包括淀粉、 乳糖、 蔗 糖、 葡萄糖、 甘露醇、 硅酸和其组合； 一些非限制性的粘合剂例子包括羧甲 基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯酮、 蔗糖、 阿拉伯胶和其组合； 一个 非限制性的保湿剂例子包括甘油； 一些非限制性的崩解剂例子包括琼脂、 碳 酸钙、 土豆淀粉、 木薯淀粉， 海藻酸， 某些硅酸盐、 碳酸钠、 低取代羟丙基 纤维素和其组合； 一个非限制性的阻滞剂溶液例子包括石蜡； 一些非限制性 的吸收促进剂例子包括季胺类化合物； 一些非限制性的湿润剂例子包括十六 醇、 单硬脂酸甘油酯和其组合； 一些非限制性的吸收剂例子包括白陶土、 皂 土和其组合； 一些非限制的润滑剂例子包括滑石粉， 硬脂酸钙， 硬脂酸镁， 固体聚乙二醇， 月桂硫酸钠和其组合。 附图说明>

图 1示实施例 3所获得的普拉格雷的液相色谱图；>

图 2示实施例 5所获得的普拉格雷的液相色谱图；>

图 3示普拉格雷盐酸盐晶型 HI的 X-射线粉末衍射图， 其通过用铜 Κα 射线照射获得。 在 X-射线粉末衍射图中， 纵坐标表示用计数 /秒 (cps) 表示 的衍射强度， 横坐标表示用度表示的衍射角 2Θ ;>

图 4示普拉格雷盐酸盐晶型 H2的 X-射线粉末衍射图， 其通过用铜 Κα 射线照射获得。 在 X-射线粉末衍射图中， 纵坐标表示用计数 /秒 (cps) 表示 的衍射强度， 横坐标表示用度表示的衍射角 2Θ ;>

图 5示普拉格雷盐酸盐晶型 H3的 X-射线粉末衍射图， 其通过用铜 Κα 射线照射获得。 在 X-射线粉末衍射图中， 纵坐标表示用计数 /秒 (cps) 表示 的衍射强度， 横坐标表示用度表示的衍射角 2Θ ;>

图 6示普拉格雷盐酸盐晶型 B2的 X-射线粉末衍射图， 其通过用铜 Κα 射线照射获得。 在 X-射线粉末衍射图中， 纵坐标表示用计数 /秒 (cps) 表示 的衍射强度， 横坐标表示用度表示的衍射角 2Θ。>

具体实施方式>

本发明实施例公开了一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶 型。 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要 指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它 们都被视为包括在本发明。 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法进行 改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。>

为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明进行详细说明。 实施例 1 : 不同溶剂中普拉格雷的产率比较试验>

取 2- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） _⁵· ( α-环丙甲酰基 -2-氟苄基） - 4,5,6,7-四氢噻吩 【3,2-c】 吡啶 3.0 g, 分别溶解于 15 mL不同溶剂中， 降温 至 0 , 缓慢加入三乙胺 1.02 g , 再加入 0.02 g 4-二甲基氨基吡啶 (DMAP) , 在该温度下搅拌 10分钟左右， 后滴加乙酸酐 0.83 g, 用薄板层 析法 （TLC) 中控置整个反应历程 （石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1或 5: 1 ) , 反应 到 TLC检测不到原料为止， 反应结束后加入冷却水搅拌 15分钟后， 反应液 冷却至 -5 V , 在该温度下搅拌 3小时后收集晶体即得普拉格雷游离碱， 计算 不同溶剂中普拉格雷的产率， 结果如表 1。>

表 1不同溶剂中普拉格雷的产率比较试验>

由表 1结果可见以丙酮， 二氯甲烷等低沸点和 /或低毒性的溶剂作为溶剂 进行乙酰化反应， 普拉格雷的产率较高。 在多种低沸点和 /或低毒性的溶剂 中， 丙酮或二氯甲烷作为反应溶剂时， 普拉格雷产率较其它溶剂高， 且丙酮 和二氯甲烷毒性较低。 实施例 2 : 2- (叔丁基二甲基甲硅垸氧基） -5- (α-环丙甲酰基 -2-氟苄基） - 4，5，6，7-四氢噻吩 13,2-cl吡啶 （式 III所示化合物） 的制备>

25 °C下, 把 5,6,7,7a-四氢 -4H-噻吩 [3,2-c] 吡啶 -2-酮 (2.0 g) 加入 10 mL二氯甲烷中， 搅拌 10 分钟使其混合均匀， 后缓慢滴加三乙胺 （1.22 g) , 搅拌 15分钟， 在该温度下滴加叔丁基二甲基氯硅烷 （1.81 g) 的二氯 甲烷溶液， 25 °C搅拌反应至 （TLC 中控反应历程， 甲醇:乙酸乙酯 =3:7) 原 料 5,6,7,7a-四氢 -4H-噻吩 [3,2-c] 吡啶 -2-酮反应完毕。 在上述温度下缓慢滴 加三乙胺 (2.12 g) , 0.02 g碘化钠。 缓慢滴加 2-溴 -2-(2-氟苯基 )-1-环丙基乙 酮 （2.96 g) , 滴加完毕后在 25 下至反应完全， TLC 中控整个反应历程 (甲醇： 乙酸乙酯 =3:7) , 反应结束后磷酸盐缓冲液洗涤 （pH=6〜7) 有机 层， 有机层 30 °C下减压浓缩， 得到 2- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） -⁵_>50>5· (α- 环丙甲酰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c] 吡啶， HPLC纯度 99% , 收率 85%。>

实施例 3:普拉格雷的制备>

实施例 2制备得到的 2- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） -5- (α-环丙甲酰基- 2-氟苄基) -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c] 吡啶 (3 g) , 溶解于 10 mL丙酮中， 后降温至 0 °C , 缓慢加入三乙胺 （1.02 g) , 再加入 0.025 g 4-二甲基氨基吡 啶 （DMAP) , 在该温度下搅拌 10 分钟左右， 后滴加乙酸酐 （0.83 g) 的丙 酮溶液， TLC中控整个反应历程 （石油醚： 乙酸乙酯 =10:1或 5: 1 ) , 反应结 束后加入 7.5 mL的冷却水， 搅拌 15分钟后， 反应液冷却至 -5°C , 在该温度 下搅拌 3小时后滤过， 固体粉末采用预冷的丙酮 /水 （体积比： 丙酮： 水= 1: 1 ) 10 mL进行洗涤， 所得普拉格雷游离碱于 50 °C下真空干燥 24小时， 收 率 85%。>

实施例 ⁴：>2-氟苄基） - 4，5，6，7-四氢噻吩 13,2-cl吡啶 （式 III所示化合物） 的制备>

10 °C下, 把 5,6,7,7a-四氢 -4H-噻吩 [3,2-c] 吡啶 -2-酮 (2.0 g) 加入 10 mL二氯甲烷中， 搅拌 10分钟使其混合均匀， 后缓慢滴加三乙胺 （1.22 g) , 搅拌 15 分钟， 在该温度下滴加叔丁基二甲基氯硅烷 （1.81 g) 的二氯 甲烷溶液， 10 °C搅拌反应至 （TLC 中控反应历程， 甲醇:乙酸乙酯 =3:7) 原 料 5,6,7,7a-四氢 -4H-噻吩 [3,2-c] 吡啶 -2-酮反应完毕。 在上述温度下缓慢滴 加三乙胺 （2.12 g) , 0.02 g碘化钠。 缓慢滴加 1.5个摩尔当量的 2-溴 -2-(2-氟 苯基) -1-环丙基乙酮， 滴加完毕后在 25 °0下至反应完全， TLC中控整个反应 历程 （甲醇： 乙酸乙酯 =3:7) , 反应结束后磷酸盐缓冲液洗涤 （pH=6〜7) 有 机层， 有机层 30 °C下减压浓缩， 得到 2- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） -5-

(α-环丙甲酰基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩 【3,2-c】 吡啶粗品。 粗品采用 丙酮 /水 (体积比： 丙酮： 水 = 1 : 1每 1 g 5,6,7,7a-四氢 -4H-噻吩 [3,2-c] 吡 啶 -2-酮丙酮用量为 10 mL) 于 -5 °C下进行重结晶 3小时， 重结晶液滤过后其 所得固体于 50 °C下真空干燥 24小时， 得 2- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） -5-

( α-环丙甲酰基 -2-氟苄基） -4,⁵,6,⁷_四氢噻吩 【3,2-c】 吡啶， HPLC纯度 96% , 收率 90%。>

实施例 5:普拉格雷的制备>

实施例 4制备得到的 2- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） -5- (α-环丙甲酰基- 2-氟苄基) -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c] 吡啶 ( 1 eq) , 溶解于 10 mL丙酮中， 后降温至 0 °C , 缓慢加入三乙胺 （1.1 eq) , 再加入 0.025 g 4-二甲基氨基吡 啶 （DMAP) , 在该温度下搅拌 10 分钟左右， 后滴加乙酸酐 （I.⁵ eq) 的丙 酮溶液， TLC中控整个反应历程 （石油醚： 乙酸乙酯 =10:1或 5: 1 ) , 反应结 束后加入 7.5 mL的冷却水， 搅拌 15分钟后， 反应液冷却至 -5 V , 在该温度 下搅拌 3小时， 后滤过， 固体粉末采用预冷的丙酮 /水 （体积比： 丙酮： 水= 1: 1 ) lOmL进行洗涤， 所得普拉格雷游离碱于 50°C>

90%。>

实施例 6 : 普拉格雷纯度检测>

对实施例 3和实施例 5制备的普拉格雷， 进行纯度检测， 检测条件如 仪器： Agilent RRLC 1200 ; DAD检测器； Agilent ZORBAX StableBond SB-C184.6x250 mm 5 μπι色谱柱>

流动相： CH₃CN、>20>

检测波长： 254 nm>

进样量： luL>

分别取实施例 3、 5制备得到的普拉格雷进行 HPLC检测， 检测结果见 表 1实施例 3制备的普拉格雷色谱结果>

表 2实施例 5制备的普拉格雷色谱结果>

由表 1和表 2结果可见， 本发明实施例 3和 5制备的普拉格雷纯度均在 99.5%以上。 实施例 7: 普拉格雷盐酸盐的制备>

本发明实施例 3制备得到的普拉格雷游离碱 （2.0 g) 溶于 25 mL丙酮 中， 20 °C下搅拌至完全溶解， 后继续搅拌 10分钟， 在该温度下缓慢滴加盐 酸的丙酮溶液 （0.46 mL 37%的盐酸溶解于 5 mL丙酮中） ， 滴加时间维持在 1小时以上， 滴加完毕后加入 0.05 g晶种 （普拉格雷盐酸盐晶型 B2) , 反应 液于 20 °C下搅拌 15小时后滤过， 滤饼用丙酮洗涤后 50 °C下真空干燥 24 h, 产物为普拉格雷盐酸盐晶型 B2 , HPLC纯度 99.74% , 收率 90%。>

实施例 8 : 普拉格雷盐酸盐晶型 A的制备>

本发明实施例 3制备得到的普拉格雷游离碱 （2.3 g) 溶于 30 mL四氢呋 喃中， 常温下搅拌至完全溶解， 后继续搅拌 10分钟， 在该温度下缓慢滴加 盐酸的四氢呋喃溶液 （0.53 mL 37%的盐酸溶解于 5 mL四氢呋喃中） ， 滴加 时间维持在 1小时以上， 反应液于 -5 °C下搅拌 15小时后滤过， 滤饼用四氢 呋喃洗涤后 50 °C下真空干燥 24小时， 产物为普拉格雷盐酸盐晶型 A , 收率 98%。>

实施例 9 : 普拉格雷盐酸盐晶型 B2的制备>

200 mL甲醇加入 100 g 由实施例 7或实施例 8制备得到的普拉格雷盐酸 盐晶型中， 25 °C〜35 °C下搅拌溶解， 减压滤过后得母液， 其母液缓慢滴加入 3000 mL乙酸乙酯中 （在普拉格雷盐酸盐的甲醇液滴加前加入 2%质量含量 的普拉格雷盐酸盐晶型 B2作为诱导用晶种） , 滴加完毕后反应液于 10 °C下 搅拌 15小时后滤过， 滤饼 300 mL乙酸乙酯洗涤后 50 °C下真空干燥 24小 时， 产物为精制后的普拉格雷盐酸盐 B2 , 其 HPLC纯度为 99.87% , 收率 85〜88%。>

实施例 10:普拉格雷盐酸盐晶型 HI的制备>

10 mL乙酸加入 2 g由实施例 7制备的普拉格雷盐酸盐中， 45 °C以下搅 拌溶解， 减压滤过后得母液， 其母液缓慢滴加入 60 mL乙酸乙酯中， 滴加完 毕后反应液于 15〜20 °C下搅拌 15小时后滤过， 滤饼 10 mL乙酸乙酯洗涤后 50 °C下真空干燥 24小时， 产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型 HI , 产率 90%。>

实施例 11：普拉格雷盐酸盐晶型 HI的制备>

10 mL乙酸加入 2 g由实施例 8制备的普拉格雷盐酸盐中， 45°C以下搅 拌溶解， 减压滤过后得母液， 其母液缓慢滴加入 60 mL甲苯中， 滴加完毕后 反应液于 15〜20 °C下搅拌 15小时后滤过， 滤饼 10 mL甲苯洗涤后 50 °C下真 空干燥 24小时， 产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型 HI , 产率 93.5%。 实施例 12:普拉格雷盐酸盐晶型 H2的制备>

10 mL乙酸加入 2 g由实施例 7制备的普拉格雷盐酸盐中， 45 °C以下搅 拌溶解， 减压滤过后得母液， 其母液缓慢滴加入 60 mL正已烷中， 滴加完毕 后反应液于 15〜20.0 °C下搅拌 15小时后滤过， 滤饼 10 mL正已烷洗涤后 50 °C下真空干燥 24小时， 产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型 H2 , 产率 90.5% , 熔点为 133.7〜139.5 °C。>

实施例 13:普拉格雷盐酸盐晶型 H3的制备>

10 mL乙酸加入 2 g由实施例 8制备的普拉格雷盐酸盐中， 45 °C以下搅 拌溶解， 减压滤过后得母液， 其母液缓慢滴加入 60 mL甲基叔丁基醚中， 滴 加完毕后反应液于 15〜20 °C下搅拌 15小时后滤过， 滤饼 10 mL甲基叔丁基 醚洗涤后 50 °C下真空干燥 24小时， 产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型 H3 , 产率 90%, 熔点为 162.1〜166.9 °C。>

实施例 14 : 溶解度考察试验>

根据 《中国药典 2010版》凡例"项目与要求"十五部规定的溶解度试验 法： 称取研成细粉的供试品， 于 25 °C±2 V一定容量的溶剂中， 每隔 5分钟 强力振摇 30秒， 观察 30分钟内的溶解情况。 如无目视可见的溶质颗粒时， 3 : 在 0.1MHC1中各种晶型的溶解度数据>

实验结果表明， 本发明所述普拉格雷盐酸盐晶型 Hl、 晶型 H2和晶型 H3在溶解度方面具有良好的性能， 生物利用度高。 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。 应当指 出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发明权利要 求的保护范围内。>