(R)-1,2-丙二醇用作治疗性冷却剂组合物中的溶剂

摘要

本发明总体涉及局部药物治疗、化妆品、和洗护用品的领域。更具体地，本发明涉及包含(R)-1,2-丙二醇的溶剂用于冷却剂的用途，例如，(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正丙酯（CPS-410）。本发明还涉及包含冷却剂和(R)-1,2-丙二醇的冷却剂组合物，以及它们的制备方法。本发明还涉及上述冷却剂组合物在治疗中的用途，例如，在治疗感觉不适，特别是皮肤的感觉不适（例如，瘙痒）中。本发明还涉及上述冷却剂组合物在化妆品（例如，眼部化妆产品）和洗护用品（例如，剃须后乳液）中的用途。

说明书

相关申请

本申请涉及于2011年1月18日提交的美国专利申请号US 12/930,794，其全部内容通过引用结合于此。

技术领域

本发明总体涉及局部药物治疗、化妆品、和洗护用品的领域。更具体 地，本发明涉及包含(R)-1,2-丙二醇的溶剂用于冷却剂的用途，例如， (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正丙基酯 （CPS-410）。本发明还涉及包含冷却剂和(R)-1,2-丙二醇的冷却剂组合物， 和它们的制备方法。本发明还涉及上述冷却剂组合物在治疗中，例如，在 治疗感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适（例如，瘙痒）中的用途。本发明 还涉及上述冷却剂组合物在化妆品（例如，眼部化妆产品）和洗护用品（例 如，（剃）须后乳液）中的用途。

背景技术

本文中引用了一些出版物以更全面地描述和披露本发明和本发明所 涉及的现有技术状态。将这些参考文献各自的全部内容通过引用结合于 此。

除非文义另有所指外，在包括随附的权利要求的整个本说明书中，将 措辞“包括”和其变体如“包含”和“含有”，理解为意味着包括所陈述的 整数或步骤，或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或 步骤的组。

必须指出的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下 文另有明确规定，单数形式“一”、“一种”、和“该”包括复数指称。因此， 例如，提及“一种药物载体”包括两种或更多种该载体的混合物等。

在本文中将范围表述为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定 值。当表述这样的范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或至其它 特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表述为近似值时，应当理解 该特定值形成另一个实施方式。

此披露包括可有利于理解本发明的信息。它并不是承认本文提供的任 何信息是现有技术或与本发明相关，或明确地或暗示地承认任何出版物是 现有技术。

大约三十年以前，一组科学家合成了1200种以上的化合物，以试图 找到性能好于薄荷醇的冷却剂。在Watson et al.,1978中总结了他们的结 果。根据此研究，若干化合物，即，WS-3（(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基- 环己烷羧酸乙酰胺）、WS-5（[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)- 氨基]-乙酸乙酯）、和WS-23（2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰胺）进入市场 并用作甜食、食物（例如，糖果、口香糖）、化妆品和洗护用品的添加剂。

商业上应用于皮肤和粘膜的其它薄荷醇样冷却剂是，例如，乳酸薄荷 基酯（Frescolat ML）、薄荷氧基丙二醇（冷却剂10）、和2-异丙基-5-甲基 环己基4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯（4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙 基-5-甲基环己基酯）。已综述了关于用于局部施用的冷却剂的目前的信息 （参见，例如，Leffingwell,2009）。

在例如Wei,2005^a；Wei,2005b；Wei,2005c；以及Wei,2006中，描 述了另外的冷却剂。

通过在神经末梢具有感受器的初级感觉传导物的子集检测皮肤和粘 膜的冷却。在升高以响应皮肤温度降低（从33℃至23℃）并且通过升温 而抑制的中性温度下，这些感觉纤维表现出有节奏的、持续的放电。动态 信息以峰形串的形式、以约20至40个脉冲/秒的速度沿着轴突传播到中枢 神经元，导致人感觉到凉意。通过例如将面部皮肤暴露于15℃至22℃的 室温来模拟这种类型的感觉。

在用于食物、甜食、香料、口香糖、口腔清新剂、唇膏、和其它食物 （例如，放入口中的物品）、饮料、烟草制品、洗护用品（例如，须后乳 液）、用于鼻腔和呼吸道症状、用于胃肠道窘迫、用于抑制黑素细胞活性 的非处方药物组合物（over-the-counter pharmaceutical compositions）、以及 作为用于舒缓皮肤和肌肉的不适的反刺激剂的组合物中利用了(-)-薄荷醇 和相关冷却剂对感觉过程的多重作用。薄荷醇甜食对中枢神经系统还具有 提醒效果并可以抑制食欲。

瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8（TRPM8），亦称为冷和薄 荷醇受体1（CMR1）是在感觉神经元中表达的蛋白质，并且由低温和冷 却剂如薄荷醇和icilin激活。化合物WS-12和CPS-369是TRPM8的高选 择性激动剂。

瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1（TRPMA1）是在质膜或许 多人和动物细胞上表达的蛋白质，并且最熟知是用于环境刺激剂、疼痛、 感冒、和拉伸的传感器。薄荷醇是TRPA1的已知的激动剂。

Weil et al.,2005报道了在介质中0.5%乙醇会抑制对(-)-薄荷醇的 TRPM8受体响应达50%，并且在3%乙醇的浓度下，响应几乎完全丧失。 Benedikt et al.,2007证实了Weil et al.,2005的结果并注意到，体外抑制活 性是甲醇<乙醇<异丙醇<丁醇。二甲亚砜，一种具有与水类似的介电常数 的溶剂，被认为是较低抑制性的。Benedikt et al.,2007讨论了乙醇干扰受 体活性的可能的作用机制并且建议低分子量醇类（1）被吸收进入脂双层， 并且可以严重影响细胞膜的机械性能，和/或（2）影响第二细胞内信使 （secondary intracellular messengers）如将受体激活转导成神经信号的磷脂 酰肌醇-4,5-二磷酸。在Weil et al.,2005和Benedikt et al.,2007中报道的这 些研究表明对于冷却剂的生物活性溶剂介质是重要的。

通常认为短链醇通过非特异性物理力如界面张力、每面积/分子的机 械可压缩性与生物膜相互作用，并影响流体脂双层的渗透性参数（参见， 例如，Ly and Longo,2004）。然而，Harris et al.,2008最近总结了另一种观 点的证据，即，乙醇作用于在蛋白质受体表面上的特定“口袋（pocket）” 以调节功能。

动物不能直接表达心理事件如降温、爽快、刺激的缓解、瘙痒、和疼 痛。基于用针对与热感觉相关的蛋白质的基因转染的细胞，受体检测（例 如，TRPM8或TRPA1）可以用作感觉过程的替代模型。受体检测产生定 量的数据，但这些检测并不产生关于作用的起始和偏离、或关于由化学品 诱发的人感觉量的信息。因此，关于化学品的冷却性能的最佳信息来自对 人类的直接测试。

Rowsell et al.,1979报道了通过将浸渍有已知量的测试化合物的滤纸 （1x1cm）放置在受试者的舌的背侧面上的在志愿者中对N-取代的对薄荷 烷羧酰胺性能的测试。在30秒后，要求受试者报道是否存在冷却效果。 将这些数据报告为“阈值，μg”并且指在应用到人类志愿者的组的舌上以后 产生清凉感觉的测试物质的阈值量。对于6位受试者，(-)-薄荷醇的平均 阈值是0.25μg，但在个体敏感性方面存在100倍变化。在关于薄荷醇样冷 却剂的这些研究中，经常将乙醇用作溶剂以帮助将冷却剂放置在滤纸上并 且可能导致个体敏感性的变化（因为，目前已知作为主要溶剂的乙醇会干 扰检测清凉感）。

在冷却剂到所期望的生物靶的递送中，其是液体或部分液体的用于皮 肤的剂型（例如，乳液、乳膏、软膏）和用于呼吸树（respiratory tree）或 口腔的剂型（例如，气雾剂、喷雾剂）需要用于活性冷却成分的溶剂。由 于已知或潜在的危害，化学品如甲醇、1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、二甲亚砜、 和丁醇并没有用于局部（皮肤）剂型。代替地，经常使用两种或三种碳醇 溶剂如乙醇、异丙醇、和外消旋1,2-丙二醇。

如本文描述的，本发明者已经取得了令人惊奇和意想不到的发现：和 其它醇溶剂相比，(R)-1,2-丙二醇是有力地较少抑制性的，因此是用于递送 化学冷却剂的理想载体。和外消旋1,2-丙二醇相比，(R)-1,2-丙二醇具有提 高大多数冷却剂的效力经常至少两倍的优点。

发明内容

本发明的一个方面涉及包含溶解于含有(R)-1,2-丙二醇的溶剂中的冷 却剂的组合物（例如，冷却剂组合物）。

本发明的另一个方面涉及用于制备如本文描述的组合物（例如，冷却 剂组合物）的方法，其中该方法包括将冷却剂溶解在溶剂中的步骤。

本发明的另一个方面涉及携带如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的擦拭巾、垫子、或湿巾。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的储留容器。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的化妆制剂（例如，眼部化妆品）。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的洗护制剂（例如，须后乳液）。

本发明的另一个方面涉及如本文描述的用于通过治疗来处理人体或 动物体的组合物（例如，冷却剂组合物）。

本发明的另一个方面涉及如本文描述的用于治疗感觉不适，尤其是皮 肤的感觉不适（例如，瘙痒）的组合物（例如，冷却剂组合物）。

本发明的另一个方面涉及用于治疗如本文描述的感觉不适，尤其是皮 肤的感觉不适（例如，瘙痒）的方法，该方法包括给予治疗有效量的如本 文描述的组合物（例如，冷却剂组合物）。

本发明的另一个方面涉及如本文描述的(R)-1,2-丙二醇在制备用于治 疗如本文描述的感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适（例如，瘙痒）的组合 物（例如，冷却剂组合物）中的用途。

本发明的另一个方面涉及使用(R)-1,2-丙二醇来改善冷却剂在液体组 合物中的冷却活性。

本发明的另一个方面涉及使用(R)-1,2-丙二醇来提高冷却剂组合物的 效力。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的化妆制剂（例如，眼部化妆品）。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的洗护制剂（例如，须后乳液）。

如本领域技术人员将明了的，本发明的一个方面的特点和优选的实施 方式还将涉及本发明的其它方面。

附图说明

图1是在施用冷却剂以后冷却强度（单位）作为时间（小时）的函数 的曲线图，其中施用了5种冷却剂：CPS-410（实心圆）、CPS-412（正方 形）、CPS-369（指向下方的三角形）、CPS-368（空心圆）、和CPS-411（指 向上方的三角形），均以在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）的溶剂混合 物中的5mg/mL的浓度。

图2是在施用冷却剂以后冷却效果（单位）作为时间（小时）的函数 的曲线图，其中以在包含0%（v/v）（菱形）、10%（v/v）（正方形）、20% （v/v）（三角形）、或40%（v/v）（圆形）的（R）-1,2-丙二醇的乙醇中的 10mg/mL的浓度施用了冷却剂WS-5（v/v）。

具体实施方式

(R)-1,2-丙二醇

如果在为液体或部分液体的介质中递送局部冷却剂，则理想的是具有 将不会干扰生物活性（例如，它的冷却活性）的用于冷却剂的溶剂。

本发明者已发现可以通过将测试物质溶解于测试溶剂中并利用棉头 涂药器（例如，）将0.10至0.25mL溶液单独施加于皮肤表面上， 来测试待测试物质在各种溶剂中的冷却和感官特性。用于局部应用的可靠 的位置是在上唇（高于唇的唇红缘）的上方、在人中上、横向于人中直到 鼻唇沟、和在鼻孔下（鼻中隔下点）的皮肤。已知这部分面部受到冷受体 密集支配，其仅次于眼球和阴肛部（肛门生殖器，anogenital）表面。可以 感受来自皮肤的刺痛、凉爽和冷感觉并且可以评定开始时间和强度。

如本文描述的，发明人已研究了用于一系列的冷却剂的一系列的醇类 溶剂（即，具有一个或两个羟基的饱和脂族C₁-C₄链烷烃）。

令人惊讶地和意想不到地，已经发现，相比于许多完全阻断冷却作用 的其它醇溶剂（包括(S)-1,2-丙二醇），(R)-1,2-丙二醇显著较少干扰各种冷 却剂的冷却作用。不希望受限于任何特定理论，发明人认为，这种效应与 (R)-1,2-丙二醇的立体专一性（stereospecific nature）。

1,2-丙二醇是光活性分子并具有一个手性中心，具体地，在2-位的碳 原子。手性中心可以具有(R)或(S)构型，从而产生称作(R)-1,2-丙二醇和 (S)-1,2-丙二醇的两种对映异构体。

可以由它的对映体过量（EE）描述对映异构体的混合物，将对映体 过量定义为大多数对映异构体的摩尔分数（f_MAJ）减去少数对映异构体的 摩尔分数（f_MIN）：

EE=f_MAJ-f_MIN

对映异构体的等摩尔混合物（称作外消旋混合物或外消旋物）具有为 零的对映体过量（EE）。纯对映异构体具有为1的对映体过量（EE）。

因此，可以将1,2-丙二醇的样品描述为：

●“外消旋1,2-丙二醇”：具有为零的对映体过量的(R)-1,2-丙二醇和 (S)-1,2-丙二醇的等摩尔混合物；

●“(R)-1,2-丙二醇”：具有为1的对映体过量的纯(R)-1,2-丙二醇；或 具有为大于零并小于1的(R)-1,2-丙二醇对映体过量的(R)-1,2-丙二醇和 (S)-1,2-丙二醇的混合物；或

●“(S)-1,2-丙二醇”：具有为1的对映体过量的纯(S)-1,2-丙二醇；或具 有为大于零并小于1的(S)-1,2-丙二醇对映体过量的(S)-1,2-丙二醇和 (R)-1,2-丙二醇的混合物；

另外，(R)-1,2-丙二醇是人用的相对安全的化合物，因为外消旋物已 被接受为用于化妆品和药物的溶剂（参见，例如，Lakind et al.,1999）。在 啮齿动物中，外消旋1,2-丙二醇的半数致死剂量是约25mg/kg体重，这表 明可以口服给予较大剂量而没有即时危险。基于外消旋1,2-丙二醇的静脉 滴注研究，用于人类的估计的“安全”剂量是1g/kg体重/天（参见，例如， Wilson et al.,2005）。此外，1,2-丙二醇的两种对映异构体的代谢途径产生 L-乳酸和D-乳酸，其然后由天然内源性哺乳动物酶转化为丙酮酸并接着被 转化为乙酸（参见，例如，Ewaschuk et al.,2005）。

虽然TRPM8受体研究预测某些醇类如乙醇可能干扰受体激活，但本 文首次表明在人类中由某些醇类溶剂阻断了来自化学冷却剂的凉爽感觉。

发明人已经取得了令人惊奇和意想不到的发现：和其它醇类溶剂相 比，(R)-1,2-丙二醇是有力地较少抑制性的并因此是用于递送化学冷却剂的 理想载体。(R)-1,2-丙二醇具有和外消旋1,2-丙二醇相比，提高（经常至少 两倍）大多数冷却剂的效果的优点。

鉴定(R)-1,2-丙二醇作为用于冷却剂的理想溶剂允许设计和制备新的 液体和部分液体配方，供用作局部药剂。

例如，本文描述的实验研究表明，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v） 中的5mg/mL CPS-410溶液在角质化皮肤表面上是显著强而有效的，用于 治疗皮肤不适，尤其是瘙痒。

因此，本发明涉及包含溶解于(R)-1,2-丙二醇中的冷却剂（如本文描 述的）的组合物（例如，冷却剂组合物）。

本发明还涉及制备上述组合物、以及上述组合物的用途，例如，在治 疗中，例如，在治疗感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适（例如，瘙痒）中。

冷却剂组合物

本发明的一个方面是包含溶解于含有(R)-1,2-丙二醇的溶剂中的冷却 剂的组合物（例如，冷却剂组合物）。

液体组合物

在一个实施方式中，组合物是液体组合物（例如，液体冷却剂组合物）。

在本文中使用术语“液体”在常规意义上用来指在标准温度和压力 （即，20℃和101.325kPa）下具有液体的物理性能（如相比于固体或气 体的物理性能）的材料。

溶剂

在一个实施方式中，溶剂完全是或主要是(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含95-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含90-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含85-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含80-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含75-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含70-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含65-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含60-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含55-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂包含50-100%（v/v）(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含比例相对较小的C₁-C₃链烷醇，例 如，以改善冷却剂的溶解性。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-1%（v/v）C₁-C₃链烷醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-2%（v/v）C₁-C₃链烷醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-3%（v/v）C₁-C₃链烷醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-4%（v/v）C₁-C₃链烷醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-5%（v/v）C₁-C₃链烷醇。

术语“C₁-C₃链烷醇”意在指式R-OH的化合物，其中R是饱和脂族 C₁-C₃烷基。C₁-C₃链烷醇是甲醇、乙醇、正丙醇、和异丙醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-1%（v/v）乙醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-2%（v/v）乙醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-3%（v/v）乙醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-4%（v/v）乙醇。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-5%（v/v）乙醇。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

95-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇（v/v）。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

97-100%(R)-1,2-丙二醇/0-3%乙醇（v/v）。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

98-100%(R)-1,2-丙二醇/0-2%乙醇（v/v）。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

99-100%(R)-1,2-丙二醇/0-1%乙醇（v/v）。

适宜溶剂的实例包括：

99%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇（v/v）；

98%(R)-1,2-丙二醇/2%乙醇（v/v）；

97%(R)-1,2-丙二醇/3%乙醇（v/v）；

96%(R)-1,2-丙二醇/4%乙醇（v/v）；以及

95%(R)-1,2-丙二醇/5%乙醇（v/v）。

在一个实施方式中，溶剂另外地包含水。可以包含相对较大比例的水 而不会显著地降低冷却剂的冷却活性并且不会显著地引起冷却剂的沉淀。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-5%（v/v）水。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-10%（v/v）水。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-15%（v/v）水。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-20%（v/v）水。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-25%（v/v）水。

在一个实施方式中，溶剂另外包含0-30%（v/v）水。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

90-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇/0-5%水（v/v）。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

85-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇/0-10%水（v/v）。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

75-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇/0-20%水（v/v）。

例如，在一个实施方式中，溶剂是：

65-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇/0-30%水（v/v）。

适宜溶剂的另外的实例包括：

95%(R)-1,2-丙二醇/5%水（v/v）；

94%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇/5%水（v/v）；

93%(R)-1,2-丙二醇/2%乙醇/5%水（v/v）；

92%(R)-1,2-丙二醇/3%乙醇/5%水（v/v）；

91%(R)-1,2-丙二醇/4%乙醇/5%水（v/v）；和

90%(R)-1,2-丙二醇/5%乙醇/5%水（v/v）。

90%(R)-1,2-丙二醇/10%水（v/v）；

89%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇/10%水（v/v）；

88%(R)-1,2-丙二醇/2%乙醇/10%水（v/v）；

87%(R)-1,2-丙二醇/3%乙醇/10%水（v/v）；

86%(R)-1,2-丙二醇/4%乙醇/10%水（v/v）；和

85%(R)-1,2-丙二醇/5%乙醇/10%水（v/v）。

80%(R)-1,2-丙二醇/20%水（v/v）；

79%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇/20%水（v/v）；

78%(R)-1,2-丙二醇/2%乙醇/20%水（v/v）；

77%(R)-1,2-丙二醇/3%乙醇/20%水（v/v）；

76%(R)-1,2-丙二醇/4%乙醇/20%水（v/v）；和

75%(R)-1,2-丙二醇/5%乙醇/20%水（v/v）。

70%(R)-1,2-丙二醇/30%水（v/v）；

69%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇/30%水（v/v）；

68%(R)-1,2-丙二醇/2%乙醇/30%水（v/v）；

67%(R)-1,2-丙二醇/3%乙醇/30%水（v/v）；

66%(R)-1,2-丙二醇/4%乙醇/30%水（v/v）；和

65%(R)-1,2-丙二醇/5%乙醇/30%水（v/v）。

可选地，溶剂可以进一步包含其它液体成分，例如，如由上文讨论的 百分比所允许的。即，列举的成分（例如，(R)-1,2-丙二醇、乙醇、和水） 的百分比可以总计达小于100的数目，而由其它液体成分构成剩余部分， 例如，其它助溶剂（共溶剂）。

例如，描述为“90-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇/0-5%水（v/v）”的实 施方式还可以被描述为“90-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇/0-5%水/0-10% 其它液体成分（v/v）”并且包括混合物，其，例如，是90%(R)-1,2-丙二醇 /2%乙醇/3%水/5%其它液体成分（v/v）。

优选地，任何上述另外的液体组分（例如，其它共溶剂）并不显著干 扰冷却剂的冷却活性，并且不会显著降低冷却剂在溶剂中的溶解性（例如， 并不显著诱导冷却剂自溶剂的沉淀）。

然而，在一个实施方式中，溶剂（如本文描述的）不包含其它液体成 分；即，溶剂仅包含那些列举的成分作为液体组分（例如，分别地为：仅 (R)-1,2-丙二醇；仅(R)-1,2-丙二醇和乙醇；仅(R)-1,2-丙二醇和水；仅(R)-1,2- 丙二醇、乙醇、和水）（例如，分别地，基本上由(R)-1,2-丙二醇组成；基 本上由(R)-1,2-丙二醇和乙醇组成；基本上由(R)-1,2-丙二醇和水组成；基 本上由(R)-1,2-丙二醇、乙醇、和水组成）。在这种情况下，列举成分（例 如，(R)-1,2-丙二醇、乙醇、和水）的百分比必须总计达到100的数目。

为避免疑问，在本文中使用术语“（v/v）”在常规意义上指体积分数， 其基于在标准温度和压力（即，20℃和101.325kPa）下测得的混合前体 积。通过混合体积V_A的成分A和体积V_B的成分B所制备的液体可以被 描述为“X%A/Y%B（v/v）”的混合物，其中：

X={V_A/(V_A+V_B)}×100

Y={V_B/(V_A+V_B)}×100

例如，通过混合99mL的(R)-1,2-丙二醇和1mL乙醇所制备的液体可 以被描述为“99%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇（v/v）”的混合物。

除非另有规定，在本发明的组合物（例如，冷却剂组合物）中使用的 溶剂的范围内，在本文中提及“(R)-1,2-丙二醇”（如本文描述的）用来指的 具有0.50至1.00的对映体过量的(R)-1,2-丙二醇。

例如，“95%(R)-1,2-丙二醇/5%乙醇（v/v）”是指例如，当混合95mL 的1,2-丙二醇和5mL乙醇时所获得的液体混合物，其中1,2-丙二醇是对 映体过量为0.50至1.00的(R)-1,2-丙二醇。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.50至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.55至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.60至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.65至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.70至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.75至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.80至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.85至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.90至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有0.95至1.00的对映体过量。

在一个实施方式中，(R)-1,2-丙二醇具有1.00的对映体过量。

冷却剂

在一个实施方式中，冷却剂是(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环 己烷羰基)-氨基]-丙酸C₁-C₄烷基酯。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-368、CPS-369、CPS-410、CPS-411、 或CPS-412。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-368。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-369。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-410。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-411。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-412。

在一个实施方式中，冷却剂是[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-乙酸C₁-C₄烷基酯。

在一个实施方式中，冷却剂是WS-5。

在一个实施方式中，冷却剂是(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧 酸C₁-C₄烷基酰胺。

在一个实施方式中，冷却剂是WS-3。

在一个实施方式中，冷却剂是WS-23（2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰 胺）。

在一个实施方式中，冷却剂是三烷基氧化膦。

在一个实施方式中，冷却剂是CPS-147或CPS-148。

在一个实施方式中，冷却剂是乳酸对薄荷醇酯。

在一个实施方式中，冷却剂是(-)-薄荷醇。

在一个实施方式中，冷却剂是（或还是）TRPM8激动剂。

冷却剂含量

在一个实施方式中，冷却剂以0.5-20mg/mL的浓度溶解于溶剂；换 句话说，组合物以0.5-20mg/mL的浓度包含溶解于溶剂中的冷却剂。

在一个实施方式中，浓度是1-15mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是2-10mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是3-8mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是3mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是4mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是5mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是6mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是7mg/mL。

在一个实施方式中，浓度是8mg/mL。

为避免疑问，在标准温度和压力（即，20℃和101.325kPa）下测量 浓度。

一些优选的组合物

适合作为局部施用于皮肤的配方的优选组合物包含溶剂，其是 95-100%(R)-1,2-丙二醇/0-5%乙醇（v/v）的混合物，具有溶解于其中的2-10 mg/mL冷却剂（例如，CPS-410或CPS-412）。

适合作为局部应用于皮肤的配方的更优选的组合物包含溶剂，其是 97-100%(R)-1,2-丙二醇/0-3%乙醇（v/v）的混合物，具有溶解于其中的2-10 mg/mL冷却剂（例如，CPS-410或CPS-412）。

适合作为局部应用于皮肤的配方的最优选的组合物包含溶剂，其是 99%(R)-1,2-丙二醇/1%乙醇（v/v）的混合物，具有溶解于其中的5mg/mL 的CPS-410。

如上文所述的，可以将纯化水加入上述溶液而没有显著地损失冷却活 性，并且没有显著地诱导冷却剂的沉淀。

这样的制剂具有易于制造、便于包装、和较小的递送体积的优点。

这样的制剂使得能够将活性组分均匀地分布在皮肤上而不赋予皮肤 “油腻感”或粘性感（一种不可取的效果，其经常见于标准的局部赋形剂如 凡士林和矿物油）。

组合

应理解的是，为清楚起见，也可以以单一实施方式的组合提供描述于 独立的实施方式中的本发明的某些特点。反过来，为简便起见，也可以分 开地或以任何适宜的亚组合提供描述于单一实施方式中的本发明的各种 特点。例如，本发明明确地包括与溶剂、溶剂成分和它们的量/比例、冷却 剂、和冷却剂浓度相关的实施方式的所有组合，并且就如同单独和明确地 披露每一个这样的组合一样在本文中加以披露。

另外的成分

虽然上面描述的相对简单的组合物（包含冷却剂、(R)-1,2-丙二醇、 乙醇、和可选的水）是有用和有效的，但可以期望在组合物中包含其它常 规制剂，如其它药用载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防 腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂（例如，润湿剂）、 掩蔽剂、着色剂、增香剂、和甜味剂。

如本文中所使用的，术语“药用的”涉及到化合物、组分、材料、组合 物、剂型等，在合理的医疗判断的范围内，其适合用于与讨论中的受试者 的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应、或其它问题或并发症， 并与合理的效益/风险比相称。在于配方的其它组分相容的意义上，每种载 体、稀释剂、赋形剂等还必须是“可接受的”。

合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以参见标准的医药教科书，例如， Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edition,Mack Publishing  Company,Easton,Pa.,1990；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th  edition,2005。

可以由在制药领域中众所周知的任何方法来制备制剂。通常，通过均 匀并紧密地联合各种组分来制备制剂，然后，如果需要，将产物成形。

例如，制剂可以适宜地为以下的液体形态：溶液（例如，水性、非水 性）、悬浮液（例如，水性、非水性）、乳剂（例如，水包油、油包水）、 甘香酒剂（酏剂）、糖浆剂、干药糖剂、漱口剂、滴剂、胶囊剂、凝胶剂、 糊剂、软膏剂、擦剂、乳膏、乳液、油、泡沫、喷雾剂、气雾剂（mist）、 或气溶胶（aerosol）。

锭剂（lozenge）通常包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的增香 基质中的关键组分。软锭剂（pastille）通常包含在惰性基质如明胶和甘油、 或蔗糖和阿拉伯胶中的关键组分。漱口剂通常包含在合适液体载体中的关 键组分。软膏通常制备自关键组分和石蜡基质或水混溶性软膏基质。乳膏 通常制备自关键组分和水包油乳膏基。乳剂通常制备自关键组分和油相， 其可以可选地仅包含乳化剂（emulsifier）（另外也成为利泄剂（emulgent））， 或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油两者 的混合物。

适合于局部（鼻内）给予的制剂包括，例如，鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、 和气溶胶（例如，通过雾化器（nebuliser）给予）。适合于局部（眼部）给 予的剂型包括滴眼剂。适合于局部（肺部）给予（例如，通过吸入法或吹 入法治疗）的剂型包括由加压包装提供为的气溶胶喷雾剂的那些，其中使 用了合适的推进剂（propellant），如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四 氟乙烷、二氧化碳、或其它合适的气体。

制剂可以进一步包含其它活性药剂，例如，其它冷却剂等。

适合于给予

在一个实施方式中，组合物适合于局部给予。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给予至皮肤，例如，人类的皮 肤。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给予至头皮，例如人类的头皮。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给予至粘膜，例如，人类的粘 膜。

在一个实施方式中，组合物适合于局部眼部给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，组合物适合于局部鼻内给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，组合物适合于局部口腔给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，组合物适合于局部食道给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，组合物适合于局部咽部给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，组合物适合于局部阴肛部（肛门与生殖器部）给 予，例如，给予人类。

制备组合物的方法

本发明的另一个方面涉及制备组合物（例如，冷却剂组合物，如本文 描述的）的方法，该方法包括使冷却剂（如本文描述的）在包含(R)-1,2- 丙二醇（如本文描述的）的溶剂中溶解。

医学用途

如本文描述的冷却剂组合物，可用于例如治疗如本文描述的人类的感 觉不适。

在治疗方法中的用途

本发明的另一个方面涉及到如本文描述的冷却剂组合物在通过治疗 处理人体或动物体的方法中的用途。

在制造药物中的用途

本发明的另一个方面涉及在制造包含用于治疗的冷却剂组合物的药 剂中使用(R)-1,2-丙二醇。

治疗方法

本发明的另一个方面涉及到治疗方法，该方法包括给予需要治疗的患 者治疗有效量的如本文描述的冷却剂组合物。

适应症

在一个实施方式中（例如，应用于治疗方法、应用于制造药物、应用 于治疗方法），治疗是治疗或预防感觉不适。

在一个实施方式中（例如，应用于治疗方法、应用于制造药物、应用 于治疗方法），治疗是治疗或预防皮肤的感觉不适。

在一个实施方式中（例如，应用于治疗方法、应用于制造药物、应用 于治疗方法），治疗是治疗或预防以下的感觉不适：

（a）与皮炎（例如，特应性皮炎（atopic dermatitis）、接触性皮炎、 刺激性皮炎、变应性皮炎（过敏性皮炎（allergic dermatitis））、脂溢性皮炎） 相关的刺激、瘙痒和/或疼痛；

（b）与烧伤皮肤、受到创伤的皮肤、病变皮肤、缺氧皮肤、和/或受 刺激的皮肤的疼痛（例如，由激光手术、在成像密集的步骤如血管成形术 期间的X射线荧光检查、加强手术、糖尿病性溃疡、晒伤、辐射、和/或 与伤口清创术相关的操作损伤的皮肤）；

（c）与皮肤感染、昆虫咬伤、晒伤、剃须、除毛、和/或光动力治疗 皮肤相关的瘙痒和/或不适（例如，光化性角化病、基底细胞癌）；

（d）与干燥症相关的瘙痒症（经常出现在老年人中）和/或银屑病；

（e）粘膜炎、口腔炎、唇炎和/或唇部瘙痒，例如，与感冒疮和/或龈 炎相关的；

（f）肛门瘙痒，痔不适，与肛裂相关的疼痛；与肛瘘相关的疼痛和/ 或瘙痒；与痔切除术相关的疼痛；会阴炎症；与局部原因如失禁、尿布疹、 和/或会阴炎症相关的阴肛部（肛门生殖器）皮肤炎症和/或不适；

（g）外阴瘙痒症、外阴疼痛（例如，与以下相关：念珠菌病、外阴 前庭炎、外阴痛、性交困难、阴肛部感染（例如，疣和/或性传播性疾病）、 皮肤的病毒性感染（尤其是在免疫减弱患者中））；或

（h）与呼吸障碍（例如，充血、鼻炎、哮喘、支气管炎、气肿、慢 性阻碍性肺病、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、和/或打鼾）相关的鼻孔不适、 鼻内不适、和/或上呼吸道不适。

在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途的实施方式、在制造 药物中的用途的实施方式、治疗方法的实施方式），治疗是治疗或预防犬 类的瘙痒。

治疗

如本文中在治疗失调的范围内所使用的，术语“治疗”一般涉及处理和 治疗人类，其中，实现了一些所期望的治疗效果，例如，抑制的疾病进展， 并且包括进展速度方面的降低、进展速度方面的中断、缓解疾病的症状、 改善疾病和治愈疾病。还包括作为预防措施的治疗（即，预防性治疗）。 例如，术语“治疗”涵盖了应用于尚未发展疾病、但具有发展疾病的风险的 患者。

例如，治疗包括瘙痒的预防性治疗，降低瘙痒的发生率，缓解瘙痒的 症状等。

如本文中所使用的，术语“治疗有效量”涉及到组合物（例如，如本文 描述的冷却剂组合物）或剂型（例如，包含如本文描述的冷却剂组合物） 的量，当按照所期望的治疗方案给予时，其可有效地产生一些所期望的治 疗效果，并与合理的益处/风险比相称。

受试者/患者

在一个实施方式中，受试者/患者是人类。

在一个实施方式中，受试者/患者是哺乳动物（例如，犬类，例如， 在犬类皮炎的兽医治疗中）。

给予途径

在一个实施方式中，给予是局部给予（即，在所期望作用的部位）。

在一个实施方式中，给予是局部给予至皮肤，例如人类的皮肤。

例如，可以优选地将冷却剂组合物局部给予至一个或两个肘部和/或 一个或两个膝部的表面（例如，在特应性湿疹和银屑病的瘙痒症的治疗 中）。

在一个实施方式中，给予是局部给予至头皮，例如人类的头皮。

例如，可以优选地将冷却剂组合物局部给予至部分或所有头皮（例如， 在银屑病和接触性皮炎的治疗中）。

在一个实施方式中，给予是局部给予至粘膜，例如，人类的粘膜。

在一个实施方式中，给予是局部眼部给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，给予是局部鼻内给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，给予是局部口腔给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，给予是局部食道给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，给予是局部咽部给予，例如，给予人类。

在一个实施方式中，给予是局部阴肛部给予，例如，给予人类。

递送-来自储留器的液体

可以以液体递送冷却组合物，例如，来自储留容器的，例如，瓶或管， 例如，其配有合适的分配尖端或喷嘴。

因此，本发明的另一个方面是包含如本文描述的冷却剂组合物的储留 容器。

递送-擦拭巾、垫子、或湿巾

可以经由擦拭巾、垫子、或湿巾擦拭巾、垫子、或湿巾来递送冷却组 合物，例如，如使用许多商业清洁产品（例如，Cottony Cloths、Supreme 和Soft Cloths、Supreme，来自CVS Pharmacy）完成的。

因此，本发明的另一个方面是携带有如本文描述的冷却剂组合物的擦 拭巾、垫子、或湿巾。

在一个实施方式中，擦拭巾、垫子、或湿巾适合于将冷却剂组合物局 部应用于人类。

联合疗法

术语“治疗”包括联合治疗和疗法，其中组合了两种或更多种治疗或疗 法，例如，依次或同时地。例如，还可以在联合疗法中使用本文描述的冷 却剂组合物，例如，连同其它药剂一起。

本发明的一个方面涉及如本文描述的进一步包含、或连同一种或多种 （例如，1、2、3、4种等）另外的治疗剂的冷却剂组合物。

将由能够利用其常见的一般知识选择剂量和熟练从业者已知的剂量 方案的医生酌情决定特定组合。

可以同时或依次地给予药剂（即，如本文描述的冷却剂组合物，加上 一种或多种其它药剂），并且可以以单独变化剂量方案并经由不同的途径 给予。

可以在单剂型形式将药剂（即，如本文描述的冷却剂组合物，加上一 种或多种其它药剂）配制在一起，或可替换地，可以分开地配制并以试剂 盒的形式一起提供单一药剂，可选地连同它们的使用说明。

试剂盒

本发明的一个方面涉及试剂盒，其包括：（a）如本文描述的冷却剂组 合物，例如，优选在合适的容器中提供的和/或具有合适的包装的；和（b） 使用说明，例如，关于如何给予冷却剂组合物的书面说明。

书面说明还可以包括冷却剂组合物适合于治疗的一系列的适应征。

另外的用途

本发明的另一个方面涉及使用(R)-1,2-丙二醇来改善在液体组合物中 冷却剂的冷却活性。

例如，在包含冷却剂的液体组合物中，对于一些或所有现有溶剂的 (R)-1,2-丙二醇的取代可以改善、或极大地改善在所获得的组合物中冷却剂 的冷却活性。

以这种方式，可以改进用于制剂的处方以采用(R)-1,2-丙二醇代替处 方中的一些或所有溶剂，以改善在所获得的组合物中冷却剂的冷却活性。

类似地，对于已经包含1,2-丙二醇（例如，如外消旋1,2-丙二醇）的 组合物，添加(R)-1,2-丙二醇可以改善、或极大地改善在所获得的组合物中 冷却剂的冷却活性。

以这种方式，可以改进用于制剂的处方以除了包含处方中的溶剂以外 还包含(R)-1,2-丙二醇，以改善在所获得的组合物中冷却剂的冷却活性。

本发明的另一个方面涉及使用(R)-1,2-丙二醇来增强冷却剂组合物的 效力。

例如，在包含冷却剂的液体组合物中，以(R)-1,2-丙二醇替代一些或 所有现有溶剂可以允许较小体积的组合物具有相同的冷却效果。

以这种方式，可以改进用于制剂的处方以包含(R)-1,2-丙二醇和/或以 (R)-1,2-丙二醇替代一些或所有现有溶剂，以增强所获得的组合物的效力 （并允许给予较小体积）。

在制备化妆品和洗护用品中也可以使用如本文描述的冷却剂组合物。 在制剂中可以包含(R)-1,2-丙二醇以增强其中的冷却剂的冷却活性和/或增 强配方的冷却效力。以这种方式，可以增强与这些制剂相关的冷却和清爽 效果。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的洗护制剂（例如，须后乳液）。

例如，可以改进用于须后乳液的处方以包含(R)-1,2-丙二醇和/或以 (R)-1,2-丙二醇替代一些或所有现有溶剂，以增强其中的冷却剂的冷却活性 和/或增强须后乳液的冷却效力。以这种方式，可以增强与须后乳液相关的 冷却和清爽效果。

本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物（例如，冷却剂组 合物）的化妆制剂（例如，眼部化妆品）。

例如，可以改进用于从眼睑除去化妆品的制剂的处方、用来应用具有 刺激性的眼部化妆品的制剂、和/或用来施加使睫毛生长更快的物质（例如， 的制剂以包含(R)-1,2-丙二醇和/或以(R)-1,2-丙二醇替代一些或所 有现有溶剂，从而增强其中的冷却剂的冷却活性和/或增强制剂的冷却效 力。以这种方式，可以增强与制剂相关的冷却和清爽效果。

研究和实施例

材料

从Sigma-Aldrich Co购买了(R)-1,2-丙二醇（EE至少0.98）、(S)-1,2- 丙二醇（EE至少0.98）、1,3-丙二醇、和外消旋1,3-丁二醇。从本地来源 获得乙醇、正丙醇、异丙醇、和外消旋1,2-丙二醇。

选择以下冷却剂用于测试：

在US2008/0227857A1(Sept.18,2008)和2007中进一 步描述了这些冷却剂、其它结构相似的冷却剂、和合成方法。

毒理学筛选

在初步研究中，在年轻的雄性成年大鼠中评价一些关键冷却剂的毒 性。将冷却剂溶解于3%乙醇/97%外消旋1,2-丙二醇（v/v）中并皮下注射 每日30mg/kg持续5天。监测体重，并在第六天，使用过量的戊巴比妥 钠将动物安乐死，然后确定肝脏和心脏的重量。在治疗期间，没有被治疗 的动物死亡。结果总结于下表。“N”是重复次数。

在器官重量方面并没有显著变化，除了可能的关于CPS-412的肝脏 重量。用于人中测定的试验剂量为1至2mg/试验/受试者。在毒理学研究 中研究的试验剂量为30mg/kg体重，时间为5天。确定了人中测定并不 造成显著的安全风险。

皮肤测定

为了在皮肤上的测定，将冷却剂溶解在醇类溶剂中以产生具有2 mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、或20mg/mL的冷 却剂浓度的测试溶液。

使用棉头涂药器（例如，），将0.10mL至0.25mL的测试溶 液施用于在上唇上方、位于人中上，并横向于人中直到鼻唇沟的皮肤上， 并记录清凉感觉的开始和持续时间。

将主观皮肤感觉的强度评级为0、1、2或3，其中0为：没有变化； 1为：轻微凉意、寒冷、或麻刺感；2为：凉爽、寒冷、或麻刺感的明确 信号；以及3为：强烈的冷却或寒冷。用于记录感觉的间隔是5至10分 钟间隔，直到获得至少两个连续的零。结果是针对相同个体的3至6次单 独试验的平均值。“开始”是为达到2的凉爽强度值所需要的时间。如果测 试溶液没有达到数值2，那么它被认为是无效的。“中断”是凉爽强度下降 到低于2的时间，和“持续时间”是中断减去开始时间的时间。曲线下面积 （AUC）还给出药物作用的强度和持续时间的估计值并且可以从利用 SigmaPlot（Systat Software,Point Richmond CA）的绘制数据获得该值。以 平均值±S.E.M.单位给出AUC，其是冷却强度和时间（分钟）的乘积。 因此，如果获得180的AUC值，其意味着，3的冷却强度积累持续了至 少60分钟，即使效应的总持续时间将更长，例如，75分钟，这是由于凉 爽的开始和中断所需要的时间。

皮肤研究1

利用上文描述的皮肤测定，对于若干不同的醇类溶剂，研究了两种有 力的冷却剂，CPS-410和CPS-369。浓度是5mg/mL CPS-410和10mg/mL CPS-369。结果总结于下表。

数据表明，使用具有一个羟基的醇（即，乙醇、正丙醇和异丙醇）导 致CPS-410和CPS-369的冷却活性的损失。

使用某些二元醇（即，1,3-丙二醇和外消旋1,3-丁二醇）也导致冷却 活性的显著损失。

在各种1,2-丙二醇中，令人惊讶地和意想不到地，(R)-1,2-丙二醇是用 于保持CPS-410和CPS-369的冷却作用的最佳溶剂。根据AUC，(S)-1,2- 丙二醇溶液仅具有相应(R)-1,2-丙二醇溶液的27%的CPS-410活性和47% 的CPS-369活性。

皮肤研究2

对于许多化妆品和皮肤病学制剂，外消旋1,2-丙二醇（丙二醇）是标 准溶剂。比较了在外消旋1,2-丙二醇和(R)-1,2-丙二醇中若干冷却剂的活性 并且结果总结于下表。在溶剂混合物中包含了小比例的乙醇以促进冷却剂 的溶解。（以术语AUC来测定活性并报告±S.E.M.；P<0.01t-检测。）

数据表明，在每种情况下，和使用外消旋1,2-丙二醇相比，将1,2-丙 二醇的(R)-对映异构体用作溶剂会提供更高的冷却活性。对于所测试的7 种化合物中的6种，在(R)-1,2-丙二醇中的冷却活性高于在外消旋1,2-丙二 醇中的活性约两倍。

以前没有认识到，“大量（bulk）”溶剂对冷却剂体内活性可以具有这 样的强烈影响。(R)-1,2-丙二醇作为溶剂的良好的性能是意想不到的、令人 惊讶的、并且具有实用性。例如，在制剂的设计中，(R)-1,2-丙二醇溶剂将 比外消旋1,2-丙二醇需要少50%的冷却剂，来实现等效的冷却效果。反过 来，在期望降低制剂中溶剂体积的情况下，使用(R)-1,2-丙二醇可以减少所 需要的体积达约50%，仍实现相同程度的冷却。

和溶于1,2-丙二醇相比，许多冷却剂更易溶于乙醇。例如，WS-3和 CPS-369分别以>300mg/mL和>500mg/mL可溶于无水乙醇。这些化合物 不易溶于1,2-丙二醇：在标准条件下，溶解度为约10mg/mL。

为了配制冷却剂的液体组合物，使用(R)-1,2-丙二醇与上达至5%（v/v） 乙醇的溶剂混合物很方便。可以包括这些量的乙醇而不会显著损失冷却活 性。

实验上，已经发现，加入(R)-1,2-丙二醇以形成溶剂混合物（从1%乙 醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）至3%乙醇/97%(R)-1,2-丙二醇（v/v））的乙 醇并不显著影响溶解于其中的冷却剂的冷却作用的强度或持续时间，即使 体外实验表明如此低浓度的乙醇会干扰受体激活。

在人中测定中，和在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）的溶剂混合 物中的2.5mg/mL CPS-369的106±12（AUC）相比，在100%(R)-1,2-丙二 醇中的2.5-mg/mLCPS-369溶液给出107±13（AUC）的活性。因此，1% 乙醇（v/v）并不影响CPS-369的冷却作用。

图1是在施加5种冷却剂以后冷却强度（单位）其是作为时间（小时） 的函数的曲线图：CPS-410（实心圆）、CPS-412（正方形）、CPS-369（指 向下方的三角形）、CPS-368（空心圆）、和CPS-411（指向上方的三角形）， 均以在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）的溶剂混合物中5mg/mL的浓 度。

皮肤研究3

(-)-薄荷醇是在商业应用中最广泛使用的冷却剂。它存在于各种液体 或半液体制剂如软膏、药用贴剂、和Vicks Vaposteam  Liquid Medication（桉叶油、樟脑、薄荷脑和乙醇等蒸气的液体药）中。 (-)-薄荷醇对感觉系统的影响是复杂的，但认为靶受体之一是TRP-M8受 体。在人中测定中比较了(-)-薄荷醇（10mg/mL）与溶解于1,3-丙二醇或 溶解于(R)-1,2-丙二醇中的(-)-薄荷醇的冷却效应。对于1,3-丙二醇，冷却 持续时间是13±1分钟并且对于(R)-1,2-丙二醇是21±2分钟（P<0.001），显 示了显著差异。很显然，和溶解在1,3-丙二醇中相比，当溶解在(R)-1,2- 丙二醇中时，(-)-薄荷醇具有更强的冷却活性。

皮肤研究4

可能会问：为何在(R)-1,2-丙二醇存在时会改善或最大化化学冷却剂 的活性？即：(R)-1,2-丙二醇和其它二至三碳醇之间的差异的作用机制是什 么？不希望受限于任何特定理论，本发明人认为，最简单的解释是， TRP-M8受体的激活受到乙醇和其它醇类的抑制，但并不受到(R)-1,2-丙二 醇的抑制，这是由于它的立体定向取向和/或(R)-1,2-丙二醇是在TRP-M8 受体上的醇类结合位点处的拮抗剂。

在药理学术语中，拮抗剂是阻断激动剂的作用而本身不产生影响的化 学品。因此，例如，乙醇作为激动剂来抑制TRP-M8激活，而拮抗剂阻断 乙醇的激动剂效应而其本身在受体功能方面不产生任何改变。阻断抑制性 激动剂的拮抗剂还将具有增强凉爽的净效应。(R)-1,2-丙二醇可以拮抗/阻 断TRP-M8的乙醇结合位点。在身体中，在感觉寒冷的神经末梢水平，可 能存在内源性醇类，例如，乙醇或丙三醇，其抑制凉爽受体，并且这样的 抑制受到(R)-1,2-丙二醇的拮抗。

为了检验这种拮抗作用假说，以0%、10%、20%和40%（v/v），将 (R)-1,2-丙二醇加入包含10mg/mL的WS-5（一种已知的冷却剂）的乙醇 溶液中。当施用于人中时，在100%乙醇中的10mg/mL的WS-5并不产生 任何冷却效应。然而，(R)-1,2-丙二醇逆转乙醇抑制表现出剂量依赖关系，。 数据示于图2。这些数据提供了强有力的证据：在TRP-M8的乙醇结合位 点处，(R)-1,2-丙二醇是拮抗剂。

图2是在施用以后冷却效应（单位）作为的时间（小时）的函数的曲 线图，对于冷却剂WS-5以在包含0%（v/v）（菱形）、10%（v/v）（正方 形）、20%（v/v）（三角形）、或40%（v/v）（圆形）的(R)-1,2-丙二醇的乙 醇中10mg/mL的浓度。

另一种冷却剂，WS-3，广泛应用于化妆品、牙膏和食物。当被施加 于人中时，以20mg/mL溶解于无水乙醇中的WS-3并不产生显著的冷却。 然而，当施用溶解于3%乙醇/97%(R)-1,2-丙二醇（v/v）的20mg/mL的 WS-3时，它产生持续38±3分钟的强烈的冷却，并连同刺痛和螫伤感。如 上述数据表明的，和溶解于(R)-1,2-丙二醇相比，当溶解于外消旋1,2-丙二 醇时，WS-3的活性低得多。因此，溶剂载体是生物活性的关键决定因素。

皮肤研究5

Rowsell et al.,1978首次描述了某些三烷基氧化膦的冷却性能。参见， 例如，在其中的第1专栏第58行至第2专栏第25行中所限定的、以及在 其中的第3和4专栏的表中所列出的化合物。

冷却剂CPS-147和CPS-148是此类化合物（三烷基氧化膦）的成员。 CPS-147和CPS-148化学上不同于(-)-薄荷醇衍生物，其，例如，由WS-3、 WS-5、CPS-368、CPS-369、CPS-410、CPS-411、和CPS-412表示。三烷 基氧化膦在TRP-M8受体上的结合位点是未知的。依据以上讨论的数据， 可以看出，和外消旋1,2-丙二醇相比，当配制在(R)-1,2-丙二醇中时， CPS-147和CPS-148均是更加有活性的。这是新的和意想不到的观察结果。

患者研究1

具有8年历史的斑块状银屑病并且抱怨发痒的腋窝皮肤病变的34岁 男性，具有烧灼感，并让他彻夜难眠。他的状况是严重和慢性的。他的母 亲抱怨，她必须每天吸尘打扫他的卧室以除去脱落的皮肤屑。在检查以后， 该个体在他的肘部和膝盖表面上具有一些银色的、片状的病变，但这并不 如在他的右腋窝下的皮肤病变那样严重地打扰他，其中上述皮肤病变表现 为约2cm×4cm的矩形区域并具有弥漫性发红和湿润的外观。他志愿尝 试CPS-148溶液（2%CPS-148（w/w），在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v） 中）并给予了如何借助于药签（Q-tip^TM）将溶液施用于他的瘙痒部位的指 示。他声称，在夜间首次施用以后，烧灼感和瘙痒在5至10分钟内消失 并且他能够具有良好的夜间睡眠。“根据需要”，他继续使用溶液1个月并 且声称睡得比以前好得多。随后，使用一个疗程的来治疗该个体， 并且他的银屑病病情显著改善，以致不再需要局部止痒药。

患者研究2

自她4岁时就患有特应性湿疹的21岁的女性。这些年来，通过使用 润肤剂乳霜/软膏和低效力的类固醇药物，她学会了如何控制这种病症（主 要是在她的膝部和肘弯部分上瘙痒的皮肤）的症状。因为她说这些药物使 她的皮肤变薄并容易破损，她对更高效力的类固醇特别谨慎，并且对患疹 和痤疮样丘疹易感。她具有忙碌的社交日程并且特别遭受到围绕颈背以及 在她耳垂以下搔痒的烦恼，这是因为她去参加派对、电影院、戏剧院、音 乐会、和婚礼，而在公共场合用力地搔抓是不雅的。她同意尝试湿巾（0.4 g矩形棉巾；CS-being,Daisan Cotton，日本)，对其添加2mL的CPS-410 溶液（5mg/mL的CPS-410，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）中）。 使用真空装置单独地密封湿巾并且存储在冰箱（Jarden Corp.） 中。对于该受试者，使用这种含药湿巾成功控制了瘙痒。她表示，可以“根 据需要”谨慎使用湿巾，并且溶剂并未在她的皮肤上留下发亮的残留物。 她说：她现在感到在公共场合更有信心。

患者研究3

60岁的加利福尼亚人在7月参观了香港的植物园。他的美式饮食习 惯可能导致了吸引昆虫的体味，这是因为他在胳膊和腿上布满咬痕并且咬 痕平均为4个咬痕/cm²且覆盖他的肢体表面的至少8%。此个体同意尝试 CPS-410溶液（5mg/mL CPS-410，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v） 中）以控制来自他的咬痕的刺激、瘙痒、和疼痛。他使用塑料筷子来浸入 溶液并将溶液均匀施用于他的皮肤上。出人意外地，在施用后三分钟内瘙 痒显著缓解。此个体仍然搔抓他的皮肤，但更温和，并具有降低的强度。 借助于测试溶液并且以后借助于1%氢化可的松乳膏，他控制了他的瘙痒。

患者研究4

在使用染发剂以后，64岁男性在头颅基部处的头皮上发展了强烈的 瘙痒（接触性皮炎）。使用棉头棒在瘙痒处施用CPS-410溶液(5mg/mL的 CPS-410，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）中）或CPS-412溶液（5mg/mL 的CPS-412，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）中）。在施用任何一种 溶液的5分钟内，瘙痒感被抑制，并且这种效果持续至少8小时。在第二 个实验中，利用具有锥形Yorker喷嘴的塑料瓶来施用溶液。这使得能够更 精确小滴地递送溶液到瘙痒部位。在施用以后，CPS-410溶液产生凉爽感， 但不如使用CPS-412明显。在施用两天相隔大约10小时以后，瘙痒不再 出现。这些结果是令人惊讶的，这是因为（相对于人中的皮肤）头皮是厚 的并且对热感的受体被认为位于表皮以下至少1mm处，在表皮与皮下组 织的接合处。对于处理头皮银屑病，这些结果具有潜在的重要性，其中在 头皮病变中的瘙痒和烧灼感有时是苦恼和不适的来源。

患者研究5

住在香港的小酒店套房中的87岁男性。他在他的背部和腿上患有干 皮瘙痒。在夏天期间当他房间中的空调有时是不可预知的并且室温的变化 引起过度出汗时，该病症加重。皮肤变得刺激和瘙痒。当搔抓时，皮肤的 斑块被浸渍并疼痛。他的皮肤科医生开了醋酸氟轻松（fluocinolide）0.05% 乳膏的处方，但这导致受感染的溃疡性病变，其必须用局部抗生素治疗。 他尝试了在软膏中的0.5%(w/w)CPS-410，并且感觉有些缓解；然而，他 抱怨软膏的“油腻感”，尤其是当他出汗时。他同意尝试CPS-410溶液（5 mg/mL的CPS-410，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）中）。使用棉头 棒来施用溶液并且他发现没有“油腻感”同时迅速缓解瘙痒。他能够获得良 好的夜间睡眠。现在他定期使用此溶液。由于较少搔抓他的病变，所以改 善了他皮肤的完整性并且他更快乐。

患者研究6

45岁女性正烹饪鱼汤。当将热的内容物从一个容器转移到另一个容 器时，她意外地将沸腾的汤溅到了她前臂的手掌表面。在用冷水冲洗臂以 后，她抱怨锐痛并询问她是否可以测试CPS-410溶液（5mg/mL的 CPS-410，在1%乙醇/99%(R)-1,2-丙二醇（v/v）中）。在施用后3分钟内 抑制了疼痛，但在2小时以后复发。她重新施用溶液，但这次施用于更宽 的区域，以覆盖前臂的皮区（ermatome）；疼痛被完全减弱，并且她“忘记 了”那里的不适。在24小时内烫伤自愈。还注意到，通过施加的溶液降低 了由烫伤产生的红肿的程度。

应当理解，虽然上文已连同优选的具体实施方式一起描述了本发明， 但描述和实施例意在说明本发明而不是限制本发明的范围，其由所附权利 要求所限定。

参考文献

上文引用了一些出版物以更全面地描述并披露本发明和与本发明所 属的现有技术。以下提供这些参考文献的全部引用。

将这些参考文献的各自的全部内容通过引用结合于本文，通过引用达 到如将要被结合的每篇单独的参考文献被具体地和单独地指出的相同的 程度。

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