对于治疗代谢性疾病,包括肥胖症和糖尿病有用的大麻素受体拮抗剂/反相激动剂

摘要

本发明提供了用作大麻素受体阻断剂的新颖吡唑啉及其药用组合物以及使用它们治疗肥胖症、糖尿病、炎性疾病、心血管代谢疾病、肝脏疾病、和/或癌症的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请在35U.S.C.§119(e)项下要求于2010年11月18日提交的 美国临时专利申请序列号61/415,051的优先权权益。此申请的披露内容通 过引用结合在此。

发明领域

本发明提供了吡唑啉大麻素受体拮抗剂/反相激动剂及其药用组 合物以及使用它们治疗病症（包括肥胖症、糖尿病、肝脏疾病、心血管代 谢疾病、和/或癌症）的方法。

发明背景

肥胖症与脂肪组织（即，体脂肪）总量的增加有关，尤其是集中 于腹部区域的脂肪组织。在美国，肥胖症已经达到了流行病的比例。多年 以来，在所有种族和民族群体中，肥胖症的患病率稳步增长。来自疾病控 制和预防中心以及美国国家健康统计中心的最近的数据报告66%的成年人 口超重（BMI，25.0-29.9），31%肥胖（BMI，30-39.9），并且5%极其肥胖 （BMI，≥40.0）。6至19岁的儿童中，32%超重并且17%肥胖。这意味着 124,000,000美国人在医学上超重，并且认为其中的44,000,000肥胖。在美 国，肥胖症是每年超过300,000人死亡的原因，并且将很快赶上烟草使用 而成为可预防的死亡的主要原因。肥胖症是一种可直接导致许多危险的合 并症的慢性疾病，包括2型糖尿病、心血管代谢疾病、肝脏疾病、心血管 疾病、炎性疾病、提前衰老、以及一些形式的癌症。在美国，2型糖尿病 （一种在成人和儿童人口两者中都有不断增长的患病率的严重的并且威 胁生命的疾病）现在是导致死亡的第七大主要原因。由于超过80%的2型 糖尿病患者超重，所以肥胖症是形成2型糖尿病的最大风险因素。越来越 多的临床证据表明控制2型糖尿病最好的方式是减轻体重。

用于治疗肥胖症的最受欢迎的非处方药（苯丙醇胺和麻黄碱），以 及最受欢迎的处方药（芬氟拉明、西布曲明和利莫纳班）由于安全考虑而 被从市场去除。目前批准的用于治疗肥胖症的药物分为两类：（a）CNS食 欲抑制剂，例如芬特明以及（纳曲酮SR/安非他酮SR），以及（b） 肠脂肪酶抑制剂，例如奥利司他。CNS食欲抑制剂通过脑中的‘饱腹中枢’ 的激活和/或通过脑中的‘饥饿中枢’的抑制来减少饮食行为。肠脂肪酶抑 制剂减少来自胃肠道（GI）束的膳食脂肪的吸收。尽管食欲抑制剂和肠脂 肪酶抑制剂通过非常不同的机制来工作，但是它们共同分担减少到达体循 环的卡路里的量从而继发地减轻体重的相同的总目标。令人遗憾的是，这 些间接治疗只产生一种温和的初期的体重减轻（与安慰剂相比，约5%）， 这通常是不能被维持的。治疗一或两年后，大部分患者回到或超过他们的 初始体重。此外，大部分经批准的抗肥胖症治疗剂产生了不希望的并且经 常是危险的副作用，这些副作用可以使治疗复杂化并且干扰患者的生活质 量。

治疗效果的缺乏，加上成螺旋形的肥胖症的流行，使得‘肥胖症 的治疗’处于最大的以及最迫切的未满足的医疗需求之一的位置。因此， 对于治疗或预防肥胖症的改进的药物的研制存在一种真正的并且持续的 需求。

内源性大麻素系统（由大麻素受体（CB1和CB2）以及它们的内 源配体（例如，大麻素、2-AG）组成）在控制摄食以及能量代谢上发挥了 突出作用。CB1受体广泛表达于脑中，包括皮质、海马体、扁桃体、脑垂 体以及下丘脑。在许多外周器官和组织中也已经鉴定出CB1受体，包括甲 状腺、肾上腺、生殖器官、脂肪组织、肝、肌肉、胰脏、肾、以及胃肠道。 CB2受体几乎独占地集中于免疫和血液细胞中[Endocrine Reviews（《内分 泌学评论》）2006,27,73]。

植物衍生出的大麻素激动剂△⁹-四氢大麻酚（△⁹-THC），大麻作用 于精神的主要组分，与CBl和CB2受体两者都结合。广泛报道△⁹-THC在 人类和动物中增加食欲和摄食（饮食过量）。这种饮食过量效应很大程度 上是由选择性CB1受体阻断剂（即，CBl阻断剂）（例如，利莫纳班 （SR141716A,）的预处理阻断的，这强烈支持了CBl受体活化 介导了△⁹-THC的饮食过量效应的理念[Endocrine Reviews（《内分泌学评 论》）2006,27,73]。

在人类中，利莫纳班在肥胖患者身上产生了一种有临床意义的体 重减轻。肥胖患者还经历着与肥胖症有关的、糖尿病以及心血管代谢的风 险因素的改进，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平的增加，以及甘油 三酯、葡萄糖、以及血红蛋白Alc（HbAlc，一个累积暴露于葡萄糖的标记） 水平的降低。利莫纳班还引起腹部脂肪沉积的减少，腹部脂肪沉积对糖尿 病和心脏病是一个已知的风险因素[Science（《科学》）2006,311,323]。一 并考虑，肥胖和心血管代谢风险因素的这些改进在代谢性综合征的患病率 上产生了一种总体减少[Lancet（《柳叶刀》）2005,365,1389以及NEJM（《新 英格兰医学杂志》）2005,353,2121]。

在患有2型糖尿病、目前未用其他的抗糖尿病的药物治疗的患者 身上，当与安慰剂相比时，利莫纳班显示出对血糖控制以及体重，连同其 他的风险因素，例如HDL以及甘油三酯的显著地改进（Lancet（《柳叶刀》） 2006,368(9548),1660-72）。治疗六个月后，与安慰剂组的0.3%的减少相比， HbAlc水平从7.9的基线值被显著地降低了0.8%。这些结果与临床前研究 一致，这证明了糖尿病的和血脂代谢障碍的老鼠、大鼠、以及狗身上的改 进的血糖和血脂控制（Pharmacology Biochemistry&Behavior（《药理生物 化学和行为》）,2006,84,353；American Journal of Physiology（《美国生理 学杂志》）,2003,284,R345；American Diabetes Association Annual Meeting （《美国糖尿病协会年会》）,2007；文摘号（Abstract Number0372-OR））。

利莫那班对糖尿病和心血管代谢的风险因素（例如高血压、胰岛 素抗性、以及提高的甘油三酯）的有益作用不能单独地通过与饮食相关的 体重减轻来解释。例如，在接受20mg的利莫纳班的患者身上，对甘油三 酯、空腹胰岛素、以及胰岛素抗性的仅仅约50%的有益作用可以通过摄食 减少继发的体重减轻来解释。这些结果表明除了对饮食过量介导的体重减 轻继发的代谢的间接作用之外，CBl拮抗剂对葡萄糖和脂类代谢具有直接 的药理学作用[Science（《科学》）2006,311,323以及JAMA（《美国医学会 杂志》）2006,311,323]。一并考虑，这些结果表明CBl拮抗剂可能在糖尿 病、血脂障碍、心血管疾病（例如，动脉粥样硬化、高血压），以及肝脏 疾病（例如，肝硬化、脂肪肝疾病），甚至在临床上不超重或不肥胖的患 者的治疗中有效。

CBl受体是在哺乳动物脑中的最丰富并且广泛分布的G蛋白偶联 受体之一。现在知道CB1拮抗剂的食欲抑制剂特性或者通过CBl受体在与 饥饿和饱腹感有关的脑区域（例如，下丘脑、中脑边缘区域）的直接作用 介导，或者通过CBl受体在外周组织（例如，脂肪组织、肾）的直接作用 介导[J.Clin Invest（《临床调查杂志》）2010,120:2953；Obesity（《肥胖症》） 2011,19:1325]。然而，CBl受体更广泛地分布于脑中（例如，新（大脑） 皮质、海马体、丘脑、小脑、以及脑垂体），并且当与下丘脑和中脑边缘 区域中靶向的CBl受体相互作用以抑制食欲时，CB1拮抗剂具有同等接近 非靶向CBl受体的机会，这些非靶向CBl受体对食欲控制几乎没有任何作 用。结合到非靶向受体上常常可以导致CNS药物的不需要的副作用 [Endocrine Reviews（《内分泌学评论》）2006,27:73]。CBl阻断剂利莫纳 班以及泰伦那班引起精神病学和神经学上的副作用。这些包括情绪低落、 焦虑、易激惹、失眠、眩晕、头痛、癫痫、以及自杀。

这些副作用与剂量有关并且显著的出现在利莫纳班和泰伦那班的 最有效的减肥剂量处（JAMA（《美国医学会杂志》）2006,311,323；Cell  Metabolism（《细胞代谢》）2008,7,68）。在相同剂量范围的治疗效果（食 欲抑制）和副作用的发生强烈表明两种作用都是通过CBl受体在‘靶向’ 和‘非靶向’的脑区域的并发拮抗而介导的。脑渗透CBl阻断剂非选择性 地靶向有效脑区域中的CBl受体，同时忽略在副作用脑区域中的CBl受体。

CB1拮抗剂利莫纳班对体重、肥胖、以及糖尿病和心血管代谢的 风险因素（例如，高血压、胰岛素抗性以及血脂）的有益作用不能单独地 通过来源于CNS-介导的食欲抑制的体重减轻来解释[JAMA（《美国医学会 杂志》）2006,311,323]。约50%的益处可能来源于在外周组织中的CBl 受体的相互作用，已知这些外周组织在代谢中发挥积极作用。这些包括脂 肪组织、肝、肌肉、胰脏、肾、以及胃肠道。

鉴于以上情况，迫切希望找到具有有限的或没有CNS不良副作用 （包括情绪障碍）的、有效的并且具有高度选择性的CBl受体阻断剂。特 别地，希望找到优先地靶向外周组织（例如，脂肪组织、肝、肌肉、胰脏、 以及胃肠道）中的CBl受体，同时避开脑中CBl受体的目标化合物。以此 方式，可以维持CBl阻断剂的外周介导的有益作用，然而CNS副作用将 会降低或消除。这将提供一个新颖的机会来研制用于预防或治疗肥胖症、 糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、肝脏疾病、和/或某些癌症的、具有高度 地脑渗透性的CBl阻断剂的更安全的替代物。

发明概述

因此，在一个方面中，本发明提供了新颖的吡唑啉或其药学上可 接受的盐，它们是CBl受体拮抗剂/反相激动剂。

在另一个方面中，本发明提供了新颖的药用组合物，包括：一种 药学上可接受的载体以及一个治疗有效量的本发明的至少一种化合物或 其药学上可接受的盐形式。

在另一个方面中，本发明提供了用于治疗肥胖症、糖尿病（例如， 胰岛素抗性、葡萄糖耐量不足、I型糖尿病、以及II型糖尿病）、血脂障碍 （例如，提高的甘油三酯和LDL、以及低HDL）、心血管疾病（例如，动 脉粥样硬化以及高血压）、炎性疾病（例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、 炎性肠疾病、以及肥胖症相关的炎症）、肝脏疾病（例如，非酒精性和酒 精性脂肪性肝炎、肝硬化以及脂肪肝疾病）、和/或癌症（例如，结肠、乳 腺、甲状腺以及腺泡状横纹肌肉瘤癌）的新颖的方法，该方法包括：向需 要此类治疗的哺乳动物给予一个治疗有效量的本发明的至少一种化合物 或其药学上可接受的盐形式。

在另一个方面中，本发明提供了用于制备新颖的化合物的工艺。

在另一个方面中，本发明提供了用于治疗的新颖的化合物或其药 学上可接受的盐。

在另一个方面中，本发明提供了用于制造一种用于治疗肥胖症、 糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、和/或肝脏疾病、和/或某些癌症的药物 的新颖的化合物的用途。

这些以及其他的目的（在下面的详细说明过程中将会变得很明显） 已经通过诸位发明人的发现而实现，该发现是本发明要求的化合物或其药 学上可接受的盐形式有望成为有效的CBl受体阻断剂。

发明详细说明

在此援引的所有参考以其整体通过引用结合在此。

CBl阻断剂是一种中性的CBl受体拮抗剂和/或一种CBl受体反相 激动剂。

本发明基于以下发现：CBl受体阻断剂对心血管代谢疾病（包括 肥胖症、糖尿病、血脂障碍、以及肝病）的有益作用不能单独地通过来源 于CNS-介导的食欲抑制的体重减轻来解释，并且这种作用（至少部分） 通过在外周的CBl受体的相互作用来介导。为此目的，本发明提供了以下 化合物，这些化合物被设计成优先地靶向外周组织（例如，脂肪组织、肝、 肌肉、胰脏、肾、以及胃肠道）中的CBl受体，同时避开脑中的CBl受体。 用这些类型的化合物，CBl阻断剂的外周介导的有益作用将被维持，然而 CNS副作用将会降低或消除。

本发明的化合物已经被设计成由于它们穿透血脑屏障（BBB）的 无能力或有限能力，或通过它们在主动运输系统中的参与来减少CNS暴 露，因此减少中央介导的副作用-这是许多抗肥胖症试剂的潜在问题。预期 本发明的外周受限的化合物不具有或具有非常有限的CNS效应，包括情绪 障碍、癫痫、以及自杀。因此，它们的外周介导的CB1拮抗剂特性将提供 更安全的治疗剂。

此外，如果由于CNS副作用（例如，癫痫、抑郁、焦虑、自杀、 运动失调、以及过兴奋）而使用于治疗肥胖症、糖尿病、血脂障碍、心血 管疾病、炎性疾病、肝脏疾病、和/或癌症的药物的最大剂量受到限制，那 么在这样一种药物中的外周受限组的结合将会使该药物相对于在体循环 中的浓度降低在脑中的浓度，籍此提供了增加用于治疗外周疾病（例如， 肥胖症、糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、炎性疾病、肝脏疾病、和/或癌 症）的剂量的机会。这种增加的剂量可以提供更高的治疗效果，连同更快 的治疗作用的起始。

[1]在一个实施例中，本发明提供了具有化学式I的新颖的化合物 或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：

X、Y、X'、Y'、X"、以及Y"独立地选自：H、C_1-6烷基、卤素、 CF₃、O-C_1-6烷基、NO₂、NR₂、O(CH₂)_nCO₂R、O(CH₂)_nCN、 OCH₂CH=CHCO₂R、CH₂O(CH₂)_nCO₂R、CH₂OCH₂CH=CHCO₂R、 O(CH₂)_nPO(OR)₂、CH₂O(CH₂)_nPO(OR)₂、NR^a(CH₂)_nCO₂R、 NR^a(CH₂)_nPO(OR)₂、NR^aCH₂CH=CHCO₂R、NR^aSO₂R、NR^aCO(CH₂)_nCO₂R、 NR^aCO(CH₂)_nCONR^a₂、O(CH₂)_nC₆H₄CO₂R、O(CH₂)_nC₆H₄(CH₂)_nCO₂R、 CH₂O(CH₂)_nC₆H₄CO₂R、O(CH₂)_nC₆H₄CONR^a₂、O(CH₂)_nC₆H₄(CH₂)_nCONR^a₂、 O(CH₂)_nC₆H₄-四唑、CH₂O(CH₂)_nC₆H₄CONR^a₂、CH₂O(CH₂)_nC₆H₄-四唑、 O(CH₂)_nC₆H₄(CH₂)_n-四唑、NR^a(CH₂)_nC₆H₄CO₂R、CH₂NR^a(CH₂)_nC₆H₄CO₂R、 NR^a(CH₂)_nC₆H₄(CH₂)_nCO₂R、NR^a(CH₂)_nC₆H₄CONR^a₂、 CH₂NR^a(CH₂)_nC₆H₄CONR^a₂、NR^a(CH₂)_nC₆H₄(CH₂)_nCONR^a₂、 NR^a(CH₂)_nC₆H₄-四唑、CH₂NR^a(CH₂)_nC₆H₄-四唑、NR^a(CH₂)_nC₆H₄(CH₂)_n-四 唑、CONHOH、C(NH)NR^a₂、(CH₂)_nC(NH)NR^a₂、O(CH₂)_nCONR^a₂、 O(CH₂)_nC(NH)NR^a₂、O(CH₂)_nC(NOH)NR^a₂、CH₂O(CH₂)_nCONR^a₂、 NR^a(CH₂)_nCONR^a₂、OCH₂CH=CHCONR^a₂、CH₂OCH₂CH=CHCONR^a₂、 NR^aCH₂CH=CHCONR^a₂、(CH₂)_m-四唑、O(CH₂)_n-四唑、O(CH₂CH₂O)_pR、 NR^a(CH₂CH₂O)_pR、以及SO₂NHCH₃；

Z选自：H、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、O(CH₂CH₂O)_pR、OC(O)-C_1-6烷基、O(CH₂)_nCO₂R、OCH₂CH=CHCO₂R、O(CH₂)_nPO(OR)₂、 O(CH₂)_nCONR^a₂、O(CH₂)_nC(NH)NH₂、O(CH₂)_nC(NOH)NR^a₂、 OCH₂CH=CHCONR^a₂、O(CH₂)_n-苯基-(CH₂)_mCO₂R、以及O(CH₂)_n-苯基 -(CH₂)_m-四唑；

Z'选自H、CO₂R、以及CONR^a₂；

Q选自：(CH₂)_nCHA(CH₂)_mC(O)NR₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mC(O)NR₂、(CH₂)_nCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCO₂R、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mSO₂NR₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mSO₃R、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mC(NH)NH₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mC(NOH)NH₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、C₃-C₆-环 氨基-(CH₂)_mCO₂R、C₃-C₆-环氨基-(CH₂)_mCONR^a₂、C₃-C₆-亚环烷基 -(CH₂)_mCO₂R、C₃-C₆-亚环烷基-(CH₂)_mCONR^a₂、(CH₂)_nCH=CHCO₂R、 (CH₂)_nCH=CHCONR^a₂、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、(CH₂)_m-芳基 -(CH₂)_mCO₂R、(CH₂)_m-芳基-(CH₂)_mCONR^a₂、杂芳基-(CH₂)_mCO₂R、杂芳基 -(CH₂)_mCONR^a₂、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO₃R₂、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO₃R₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO(OR)NR^a、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO(OR)NR^a、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPONR^a₂、以及(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPONR^a₂；

A选自H、C_1-6烷基、(CH₂)_mC_3-6-环烷基、OH、CH₂OH、 CH(CH₃)OH、C(CH₃)₂OH、(CH₂)_nCO₂R^b、(CH₂)_nC(O)NR^b₂、以及(CH₂)_m- 苯基，其中该苯基是由0-3个选自H、C_1-4烷基、卤素、CF₃、O-C_1-4烷基、 NO₂、CONR^C2、CO₂R、NR₂、OR、NHSO₂CH₃、NHCONH₂、以及SONHR 的基团取代的；

A"是C_1-6烷基；

可替代地，CAA"基团形成一个C_3-6螺环烷基环或4-6元的螺环 烷基胺环；

M是C=O或SO₂；

R独立地选自H、(CH₂)_m(CHR^b)_n(CH₂)_mOH、CH(CH₂OH)₂、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、以及C_2-6炔基；

R^a独立地选自H、(CH₂)_m(CHR)_n(CH₂)_mOH、C_1-6烷基、C_2-6链烯 基、以及C_2-6炔基；

R^b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、以及C_2-6炔基；

p选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、以及12；

m选自0、1、2、3、以及4；并且，

n选自1、2、3、以及4；

其条件是(a)-(c)中的至少任一项被满足：

(a)Q选自(CH₂)_nCH=CHCO₂R、(CH₂)_nCH=CHCONR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、(CH₂)_m-芳基 -(CH₂)_mCO₂R、(CH₂)_m-芳基-(CH₂)_mCONR^a₂、杂芳基-(CH₂)_mCO₂R、杂芳基 -(CH₂)_mCONR^a₂、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO₃R₂、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO₃R₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO(OR)NR^a、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO(OR)NR^a、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPONR^a₂、以及(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPONR^a₂；

(b)CAA"基团形成一个C_3-6螺环烷基环或4-6元的螺环烷基胺环；并且

(c)A是(CH₂)_m-苯基，其中该苯基是由1个选自CONR^c₂、CO₂R、NR₂、 OR、NHSO₂CH₃、NHCONH₂、以及SONHR的基团，以及0-2个选自H、 C_1-4烷基、卤素、CF₃、O-C_1-4烷基、NO₂、CONR^c₂、CO₂R、NR₂、OR、 NHSO₂CH₃、NHCONH₂、以及SONHR的基团取代的。

在另一个实施例中，本发明提供了新颖的化合物，其中：

M是SO₂。

[2]在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式Ia的新颖的化 合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，

[3]在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式Ib的新颖的化 合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，

[4]在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式Ic的新颖的化 合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，

[5]在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式Ia的新颖的化 合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，

其中：

X、Y、X'、Y'、X"、以及Y"单独地选自以下：H、C_1-4烷基、卤 素、CF₃、O-C_1-4烷基、NO₂、O(CH₂CH₂O)_pR、NR^a(CH₂CH₂O)_pR、以及 NR₂；

Z选自：H、C_1-4烷基、OH、O-C_1-4烷基、乙酰基氧基、以及丙 酸基；

Q选自：(CH₂)_nCHA(CH₂)_mC(O)NR₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mC(O)NR₂、(CH₂)_nCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCO₂R、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mSO₂NR₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCO₂R、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、C₃-C₆-环 氨基-(CH₂)_mCO₂R、C₃-C₆-环氨基-(CH₂)_mCONR^a₂、C₃-C₆-亚环烷基 -(CH₂)_mCO₂R、C₃-C₆-亚环烷基-(CH₂)_mCONR^a₂、(CH₂)_nCH=CHCO₂R、 (CH₂)_nCH=CHCONR^a₂、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、(CH₂)_m-芳基 -(CH₂)_mCO₂R、(CH₂)_m-芳基-(CH₂)_mCONR^a₂、杂芳基-(CH₂)_mCO₂R、杂芳基 -(CH₂)_mCONR^a₂、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO₃R₂、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO₃R₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO(OR)NR^a、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO(OR)NR^a、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPONR^a₂、以及(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPONR^a₂；

A选自H、C_1-4烷基、(CH₂)_mC_3-6-环烷基、OH、CH₂OH、 CH(CH₃)OH、C(CH₃)₂OH、(CH₂)_nCO₂R^b、(CH₂)_nC(O)NR^b₂、以及(CH₂)_m- 苯基，其中该苯基是由0-3个选自H、C_1-4烷基、卤素、CF₃、O-C_1-4烷基、 NO₂、CONR^C2、CO₂R、NR₂、OR、NHSO₂CH₃、NHCONH₂、以及SONHR 的基团取代的；

可替代地，CAA"基团形成一个C_3-6螺环烷基环或4-6元的螺环 烷基胺环；

R独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、以及C_2-6炔基；

R^b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、以及C_2-6炔基；

p选自2、3、4、5、6、7、以及8；

m独立地选自0、1、2、以及3；并且，

n独立地选自1、2、以及3。

[5]在另一个实施例中，本发明提供了具有化学式Ia的新颖的化 合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：

Q选自：(CH₂)_nCHA(CH₂)_mC(O)NR₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mC(O)NR₂、(CH₂)_mCHA(CH₂)_mSO₂NR₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mCONR^a₂、C₃-C₆-环 氨基-(CH₂)_mCO₂R、C₃-C₆-环氨基-(CH₂)_mCONR^a₂、C₃-C₆-亚环烷基 -(CH₂)_mCONR^a₂、(CH₂)_nCH=CHCONR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCHA(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mCONHCAA"(CH₂)_mSO₂NR^a₂、(CH₂)_m-芳基 -(CH₂)_mCONR^a₂、杂芳基-(CH₂)_mCO₂R、杂芳基-(CH₂)_mCONR^a₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO₃R₂、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO₃R₂、 (CH₂)_mCHA(CH₂)_mPO(OR)NR^a、(CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPO(OR)NR^a、 (CH₂)_mCAA"(CH₂)_mPONR^a₂、以及(CH₂)_mCHA(CH₂)_mPONR^a₂；

M是SO₂；

可替代地，CAA"基团形成一个C_3-6螺环烷基环或4-6元的螺环 烷基胺环；

R独立地选自H以及C_1-4烷基；

R^b独立地选自H以及C_1-4烷基；

m独立地选自0、1、以及2；并且，

n独立地选自1和2。

在另一个实施例中，本发明提供了新颖的药用组合物，包括：一 种药学上可接受的载体以及一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学 上可接受的盐形式。

在另一个实施例中，本发明提供了一种新颖的、调制患者身上的 CB1受体（例如，外周CB1受体）活性的方法，该方法包括：向需要其的 患者给予一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。

在另一个实施例中，本发明提供了一种新颖的、治疗一种疾病（其 特征在于外周CB1受体的不恰当的活化）的方法，该方法包括：向需要其 的患者给予一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形 式。

在另一个实施例中，本发明提供了一种新颖的、用于治疗一种由 患者身上的CB₁受体介导的疾病的方法，该方法包括：向需要其的患者给 予一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。在一个 实例中，该疾病由外周CB₁受体介导。在另一个实例中，被阻断的CB₁受 体是外周CB₁受体。

在另一个实施例中，本发明提供了一种新颖的、用于治疗一种疾 病的方法，该方法包括：向需要其的患者给予一种治疗有效量的本发明的 化合物或其药学上可接受的盐形式，其中该疾病选自肥胖症、糖尿病、血 脂障碍、心血管疾病、炎性疾病、肝脏疾病、癌症、及其组合。

在另一个实施例中，该糖尿病疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、 葡萄糖耐量不足、以及胰岛素抗性。

在另一个实施例中，该血脂障碍疾病选自不希望的血脂水平，包 括低水平的高密度脂蛋白、高水平的低密度脂蛋白，高水平的甘油三酯， 及其组合。

在另一个实施例中，该心血管疾病选自动脉粥样硬化、高血压、 中风以及心脏病发作。

在另一个实施例中，该炎性疾病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、 炎性肠疾病、以及肥胖症相关的炎症。

在另一个实施例中，该肝脏疾病选自肝脏炎症、肝纤维化、非酒 精性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝肿大、酒精性肝病、黄疸、肝硬化、以及肝 炎。

在另一个实施例中，该癌症选自结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、以 及腺泡状横纹肌肉瘤癌。

在另一个实施例中，本发明提供了一种新颖的、用于治疗一种肥 胖症合并症的方法，该方法包括：向需要其的患者给予一种治疗有效量的 本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式。

在另一个实施例中，该合并症选自糖尿病、血脂障碍、代谢性综 合征、痴呆、心血管疾病、以及肝脏疾病。

在另一个实施例中，该合并症选自高血压；胆囊疾病；肠胃疾病； 月经失调；退行性关节炎；静脉瘀滞性溃疡；肺通气不足综合征；睡眠性 呼吸暂停；打鼾；冠状动脉疾病；动脉硬化疾病；脑假瘤；事故倾向；增 加的手术风险；骨关节炎；高胆固醇；以及，卵巢、宫颈、子宫、乳腺、 前列腺、以及胆囊的恶性肿瘤的增加的发病率。

在另一个实施例中，本发明还提供了一种通过给予本发明的化合 物来预防或逆转在哺乳动物体内的脂肪组织的沉积的方法。通过预防或逆 转脂肪组织的沉积，预期本发明的化合物降低肥胖症的发病率或严重程 度，籍此降低有关的合并症的发病率或严重程度。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗的本发明的化合 物。

在另一个实施例中，本发明提供了本发明用于制造一种用于治疗 在此列举的症候（例如，肥胖症、糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、炎性 疾病、肝脏疾病、癌症、及其组合）的药物的用途。

本发明可以在不偏离其精神或实质属性的情况下以其他具体形式 来实施。本发明包括在此指出的本发明的方面的所有组合。应当理解的是， 本发明的任何以及所有实施例都可以与任何其他一个实施例或多个实施 例结合来描述另外的实施例。还应当理解的是，这些实施例的每个单独的 要素旨在作为其本身独立的实施例而单独地获得。此外，一个实施例的任 何要素意味着与来自于任何实施例的任何以及所有其他要素组合来描述 另外的实施例。

定义

除非另行说明，在存在于本申请的这些定义中提供的实例是非包 容性的。它们包括但不局限于这些列举的实例。

在此所述的化合物可以具有不对称中心、几何中心（例如，双键）， 或二者。除非具体地指出特定的立体化学或异构形式，一种结构的所有手 性、非对映异构体、消旋形式以及所有几何异构体形式都是预期中的。包 含一个不对称地取代的原子的本发明的化合物能以旋光体或消旋体形式 被分离。如何制备旋光体在本领域是熟知的，例如通过消旋式的拆分，通 过从旋光的起始材料合成，或者通过使用手性助剂。烯烃的几何异构体、 C=N双键、或其他类型的双键可以存在于在此所述的化合物中，并且本发 明包括所有这样稳定异构体。特别地，本发明的化合物的顺式和反式几何 异构体也可以存在并且可以作为异构体的混合物或者作为分离的同分异 构形式被分离。用于制备本发明的化合物的以及其中制成的中间体的所有 方法被认为是本发明的部分。展示或描述的化合物的所有互变异构体也被 认为是本发明的部分。

本发明包括出现在当前的化合物中的原子的所有同位素。同位素 包括具有相同原子序数但是具有不同质量数的那些原子。通过一般的实例 且并非出于限制地，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

本发明的化合物的分子量的实例包括

(a)小于大约500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或 1000克每摩尔；(b)小于大约950克每摩尔；(c)小于大约850克每摩尔； 以及，(d)小于大约750克每摩尔。

“烷基”包括具有特定碳原子数目的支链以及直链的饱和脂肪族 烃的基团。例如，C_1-6烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、以及C₆烷基。烷基 的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、以及仲戊基。

“链烯基”包括处于直链或支链构型的特定数目的烃原子（该直 链或者支链构型具有一个或多个不饱和碳-碳键，这些碳-碳键可以出现在 沿链的任何稳定点），例如，乙烯基以及丙烯基。C_2-6链烯基包括C₂、C₃、 C₄、C₅、以及C₆链烯基。

“炔基”包括处于直链或支链构型的特定数目的烃原子（该直链 或者支链构型具有一个或多个碳-碳三键，这个或这些碳-碳三键可以出现 在沿链的任何稳定点），例如，乙炔基以及丙炔基。C_2-6炔基包括C₂、 C₃、C₄、C₅、以及C₆炔基。

“环烷基”包括处于一个饱和环形式的特定数目的烃原子，例如 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。C_3-8环烷基包 括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、以及C₈环烷基。

“环胺”是一个烃环，其中该环的一个碳原子已经被一个氮原子 替换。该环胺可以是不饱和、部份饱和、或完全饱和的。该环胺也可以是 二环的、三环的、以及多环的。环胺的实例包括吡咯烷和哌啶。

“卤素（“Halo”或“halogen”）”指的是氟、氯、溴、以及碘。

“平衡离子”用来表示一个小的、带负电荷的物质，例如氯化物、 溴化物、氢氧化物、乙酸盐、以及硫酸盐。

基团“C₆H₄”表示亚苯基。

“芳基”指的是任何稳定的6、7、8、9、10、11、12、或13元的 单环、二环、或三环，其中至少一个环（如果存在多于一个环的话）是芳 香族的。芳基的实例包括芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、以及四 氢萘基。

“杂芳基”指的是任何稳定的5、6、7、8、9、10、11、或12元 的单环的、二环的、或三环的杂环，该杂环是芳香族的，并且该杂环由碳 原子以及1、2、3、或4个杂原子组成，这些杂原子独立地选自由N、O、 以及S组成的基团。如果该杂芳基是二环的或三环的，那么这两个或三个 环中的至少一个必须包含一个杂原子，尽管这两个或所有三个环可以各自 包含一个或多个杂原子。如果该杂芳基是二环的或三环的，那么这些环中 的仅仅一个必须是芳香族的。该N基团可以是N、NH、或N-取代基，取 决于所选的环以及是否列举了取代基。该氮和硫杂原子可任选地是被氧化 的（例如，S、S(O)、S(O)₂、以及N-O）。该杂芳环可以在能生成一种稳定 结构的任何杂原子或碳原子处附接到它的侧基上。如果生成的化合物稳定 的话，在此所述的杂芳环可以在碳或一个氮原子上被取代。

杂芳基的实例包括吖啶基、氮芳辛基（azocinyl）、苯并咪唑基、 苯并呋喃基、苯并呋喃硫基（benzothiofuranyl）、苯并苯硫基、苯并噁唑基、 苯并噁唑啉基（benzoxazolinyl）、苯并噻唑基、苯并三唑基（benztriazolyl）、 苯并四唑基（benztetrazolyl）、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉 基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基（carbolinyl）、苯并二氢吡喃基、色满 基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢 呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑基、lH-吲唑基、吲哚烯基（indolenyl）、二 氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋 喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉 基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁 二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧杂吲哚 基（oxindolyl）、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素 基（phenoxathinyl）、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑 基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基（pyridinyl）、 吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H- 喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基（thiadiazinyl）、 1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、 噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、 三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、以及呫 吨基。

“哺乳动物”和“患者”涵盖典型地在医疗护理下的温血的哺乳 动物（例如，人类以及家畜）。实例包括猫、犬、马、牛、以及人类，以 及只是人类。

“治疗（“Treating”或“treatment”）”涵盖哺乳动物疾病状态的治 疗，并且包括：(a)预防哺乳动物疾病状态的发生，特别地，当这样的哺乳 动物有疾病状态的倾向但是尚未被诊断为患有该疾病时；(b)抑制该疾病 状态，例如阻碍它发展；和/或(c)缓解该疾病状态，例如，导致疾病状态 的消退直到达到所希望的终结点。治疗还包括疾病症状的改善（例如，减 轻疼痛或不适），其中这样的改善可以或不可以直接影响该病（例如，起 因、传染、表达、等等）。

“药学上可接受的盐”指的是所披露的化合物的衍生物，其中该 母体化合物是通过制成它的酸或碱盐来改性的。药学上可接受的盐的实例 包括，但不局限于，碱性残基的无机酸盐或者有机酸盐，例如胺类；酸性 残基的碱盐或者有机盐，例如羧酸；以及类似盐。药学上可接受的盐包括 常规无毒盐或形成自，例如，无毒的无机或有机酸的母体化合物的季铵盐。 例如，这样的常规无毒盐包括，但不局限于，来源于无机以及有机酸的那 些，这些无机以及有机酸选自1,2-乙烷二磺酸、2-乙酸基苯甲酸、2-羟基 乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依 地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨 酸、乙醇酸、乙二醇对氨基苯胂酸（glycollyarsanilic acid）、己基间苯二酚 酸（hexylresorcinic acid）、hydrabamic acid、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基 马来酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹 果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷 酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基 磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、以及甲基苯磺酸。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从包含一种碱 性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过在水中或在一 种有机溶剂中、或在二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与一 种化学计算量的适当的碱或酸进行反应来制备；通常，使用非水介质，像 乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。合适的盐的列表被发现于 Remington's Pharmaceutical Sciences（《雷明顿的药物科学》），第18版， 马克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1990，1445页，将其披露内容通 过引用结合在此。

“治疗有效量”包括本发明的化合物的一个量，当单独或以组合 形式给予以治疗肥胖症、糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、炎性疾病、肝 脏疾病、癌症、及其组合，或在此列出的另一个症候时，该量是有效的。 “治疗有效量”还包括要求的化合物的组合的一个量，该量对希望症候的 治疗是有效的。这些化合物的组合可以是一种协同组合。例如，由Chou （周）和Talalay（特拉雷），Adv.Enzyme Regul.（《酶调节进展》）1984, 22:27-55所述的，当以组合形式给予时，这些化合物的效应要比作为一种 单一试剂给予时，这些化合物的加和效应大，这就出现了协同效应。通常， 协同效应是在这些化合物的最适度以下的浓度得到最清楚地证明的。与单 个组分相比，协同效应可以是就该组合的更低的细胞毒性、增加的效应、 或一些其他的有益作用而言。

肥胖症被定义为具有30或以上的体重指数（BMI）。该指数是一 个人的相对于身高的体重的计量标准。BMI是通过体重（以千克计）除以 身高（以米计）的平方来计算的。正常并且健康的体重被定义为具有20 与24.9之间的BMI。超重被定义为具有≥25的BMI。在美国，肥胖症已 经达到了流行病的比例，有44,000,000肥胖的美国人，并且认为另外的 80,000,000人医学上超重。

肥胖症是一种被表征为因脂肪组织尤其是集中于腹部的脂肪组织 的过量累积，而引起的疾病。通过降低患者的脂肪组织的量来治疗他们的 超重或肥胖是所希望的，并且籍此将他们的总体重降低到他们的性别和身 高的正常范围之内。以此方式，将会降低他们患合并症（例如，糖尿病、 血脂障碍、心血管疾病、炎性疾病、肝脏疾病、以及癌症）的风险。阻止 正常重量的个体累积额外的、过量的脂肪组织，有效地维持他们的体重在 BMI＜25，并且阻止合并症的发展也是所希望的。控制肥胖症，有效地 阻止超重以及肥胖个体累积额外的、过量的脂肪组织，降低他们的合并症 进一步恶化的风险也是所希望的。

2型糖尿病（“Type2Diabetes”或“Diabetes mellitus type2”）或 （以前称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），或成年型糖尿病）是一种 代谢疾病，该病的主要特征为胰岛素抗性、胰岛素相对缺乏、葡萄糖耐受 不良、和/或高血糖。世界卫生组织定义的糖尿病是针对具有症状的单一的 升高的葡萄糖读数，否则的话是在两种情况下升高的值，或者空腹血糖≥ 7.0mmol/1（126mg/dl）或者用一个葡萄糖耐量试验：口服剂量两小时后， 血浆葡萄糖≥11.1mmol/1（200mg/dl）。2型糖尿病在发达国家增长迅速并 且有一些证据表明，在未来几年，在世界上的许多其他国家，这一模式将 紧跟其后。CDC已经将该增长表征为一种流行病（Diabetes（《糖尿病》）， 亚特兰大：疾病控制中心，亚特兰大，报告编号2007-05-24（Diabetes,Atlanta: Centres for Disease Control,Atlanta,Report no.2007-05-24））。此外，尽管这 种疾病以前主要是见于40岁以上的成年人（与1型糖尿病对比），但是它 现在越来越多地见于儿童和青少年，认为这种增长与在这个年龄组上升的 肥胖率有联系。

胰岛素抗性指的是当胰岛素存在时，身体细胞未适当地响应。与 胰岛素依赖型糖尿病（1型）不同，胰岛素抗性通常是“后受体” （post-receptor），这意味它是一个响应于胰岛素的细胞的问题而不是一个 胰岛素产生的问题。2型糖尿病的病因（即，起源）目前是未知的。糖尿 病的所有北美病例中大约90%-95%是2型，并且大约20%的、超过65岁 的人口患有2型糖尿病（Nature（《自然》）,2001,414,6865）。糖尿病影响 了全世界超过150,000,000的人口并且预计这个数字到2025年将会翻一番。 大约55%的2型糖尿病患者患有慢性肥胖的肥胖症，这导致可以发展成糖 尿病的增加的胰岛素抗性（Morbidity and Mortality Weekly Report（《发病率 和死亡率周报》）2008,53,1066）。2型糖尿病通常与肥胖症、高血压、高 胆固醇(混合型高脂血症)有关，并且与通常被称为代谢性综合征（也被称 为X综合征、Reavan氏综合征、或CHAOS）的病症有关。有几种药物可 用于2型糖尿病患者，包括二甲双胍、噻唑烷二酮类（它们提高了组织胰 岛素敏感度），α-葡糖苷酶抑制剂（它们干扰一些包含营养素的葡萄糖的吸 收），以及必须注射的肽类似物。

血脂障碍是在血液中存在异常水平的脂类和/或脂蛋白。脂类（脂 肪分子）是在蛋白质荚膜中运输的，并且脂类的密度以及蛋白质的类型决 定了颗粒的命运及其对代谢的影响。脂类和脂蛋白异常情况在普通人群中 是极其常见的，并且由于胆固醇（临床最相关的脂类物质之一）对动脉粥 样硬化的影响，它们被视为心血管疾病的一个高度地可改性的危险因素。 此外，一些形式可以诱发急性胰腺炎。

在西方社会，大部分血脂障碍是高血脂症；也就是说，通常归因 于饮食和生活方式的血液中脂类的升高。长期胰岛素水平的升高也可以导 致血脂障碍。最普遍的高血脂症包括：血胆固醇过多（其特征在于升高的 胆固醇（通常是LDL）），高甘油三酯血症（其特征在于升高的甘油三酯 （TGs））；高脂蛋白血症（其特征在于升高的脂蛋白）；高乳糜微粒血症（其 特征在于升高的乳糜微粒）；以及混合型高脂血症（其特征在于升高的LDL 和甘油三酯）。还可以出现血液中的脂质和/或脂蛋白水平的不正常下降。 这些包括低胆固醇血症（其特征在于降低的胆固醇（通常是高密度脂蛋白、 或HDL）；以及无口脂蛋白血症（其特征在于降低的β-脂蛋白）。

血脂障碍促进动脉粥样硬化的发展。起因可以是原发性的（遗传 的）或继发性的。通过测量总胆固醇、TGs、以及单独的脂蛋白的血浆水 平进行诊断。治疗是改变饮食、锻炼、以及降脂药物。脂类水平与心血管 风险之间可能存在一种线性关系，所以许多具有“正常”胆固醇水平的人 受益于仍然较低的水平的获得。the Third Report of the Expert Panel on  Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults（《关 于成年人的高血胆固醇的检测、评估和治疗的专家小组的第三份报告》）， 国家卫生研究院、国家心脏、肺和血液研究所（National Institutes of Health, National Heart,Lung,and Blood Institute），2001中已经定义了正常和异常的 脂类水平。

用于血脂障碍的治疗的选择是改变生活方式，包括饮食和锻炼。 当改变生活方式没有效果时，药物是下一个步骤。降脂药物包括他汀、烟 酸、胆汁酸螯合剂、贝特、胆固醇吸收型抑制剂、以及联合治疗（例如， 烟酸和他汀）。这些试剂并非没有副作用，包括潮红以及葡萄糖耐量受损 （烟酸），胃气胀、恶心、痉挛、以及便秘（胆汁酸螯合剂）。胆汁酸螯合 剂还可以提高TGs，因此对于具有高甘油三酯血症的患者而言，它们是禁 用的。当与他汀一起使用时，贝特增强肌肉毒性，并且可以提高具有高甘 油三酯患者的LDL。

有许多种类的肝脏（即，肝）疾病。病毒会导致其中的一些，像 甲型肝炎，乙型肝炎以及丙型肝炎。其他的可以是药物、毒物或酗酒的结 果。如果由于疾病肝形成了瘢痕组织，称其为肝硬化。黄疸、或皮肤黄化, 可以是肝脏疾病的一个标志。癌症可以影响肝。肝脏疾病（例如血色素沉 着症）是可以遗传的。另外的肝病包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒 精性肝病、胆管癌、肝性脑病、肝衰竭、肝脓肿、肝肿瘤、肝凝血紊乱、 糖原沉积病、门静脉高压、原发性胆汁性肝硬变、以及原发性硬化性胆管 炎。

对于肝病几乎没有好的治疗选择。选择包括改变生活方式（包括 饮食和锻炼）、肝移植、以及插入一个经颈静脉肝内门体静脉分流器，将 该分流器放置在肝的中间的静脉中以改进往返该器官的血流。对于肝脏疾 病几乎没有有效药物的治疗选择。干扰素是经FDA批准的一种用于治疗 病毒性肝炎的药物。嵌合蛋白超级白介素6（Hyper-IL-6）显著增强肝细胞 增殖并且目前作为用于肝损伤的一种药理学的疗法正在进行评估。

药物通过穿过血脑屏障（BBB）从体循环进入CNS。BBB是一个 高度特异化的‘守门人’，它通过阻止来自于体循环的许多潜在的有害物质 进入到CNS来保护脑。关于BBB以及对于穿过它来运输的化合物所需的 理化特性，人们已知很多。

不穿过BBB进入到CNS中的药物或者通过运输机制（J.Clin. Invest.（《临床调查杂志》）1996,97,2517）容易消除的药物已知于文献中， 并且由于它们不能形成药理作用所必需的脑水平而具有低CNS活性。在这 些药物在CNS中累积之前，BBB具有至少一种机制来去除它们。集中于 BBB的质膜中的P-糖蛋白（P-gp）可以影响脑渗透以及许多通过跨膜易位 的药物的药理学活性。一些药物在脑中累积的缺乏可以通过存在于BBB 中的P-gp将它们从脑中主动去除来解释。例如，典型的阿片类药物洛哌丁 胺（临床上用作止泻剂）可以由P-gp从脑中主动地去除，这样解释了阿片 样CNS效应的缺乏。另一个实例是多潘立酮，参与P-gp运输的一种多巴 胺受体阻断剂（J.Clin.Invest.（《临床调查杂志》）1996,97,2517）。尽管 穿过BBB的多巴胺受体阻断剂可以被用来治疗精神分裂症，但是容易消 除的多潘立酮可以被用来防止呕吐，没有产生不良CNS效应的可能性。

除上面的化合物之外，具有延迟或防止BBB渗透或促进参与主动 消除过程的结构特性的试剂已经在不同类型的疗法中得以鉴定。这些包括 抗组胺药（Drug Metab.Dispos.（《药物代谢与配置》）2003,31,312）、β- 肾上腺素能受体拮抗剂（Eur.J.Clin.Pharmacol.（《欧洲临床药理学杂志》） 1985,28,Suppl:21；Br.J.Clin.Pharmacol.（《英国临床药理学杂志》,1981, 11,549））、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs,J.Pharm.Sci（《药物科学 杂志》）,1999,88,950）、以及阿片样拮抗剂。后面的一组已经针对它们在 胃肠道中活性进行了相关测试。这些外周地选择性的阿片样拮抗剂描述于 不同美国专利中，它们用于哺乳动物的非-CNS病理的治疗，尤其胃肠道 的那些[参见US5,260,542；US5,434,171；US5,159,081；以及US 5,270,238]。

其他的类型的非脑渗透化合物可以通过分子内的电荷的建立来制 备。因此，向药物东莨菪碱或阿托品的叔胺官能度中添加的甲基（与母体 分子不同），通过正电荷的存在阻止了它们通过BBB。然而，这些新分子 （甲基-东莨菪碱以及甲基-阿托品）保留了它们全部的抗胆碱能的药理学 特性。如此，这些药物还可以被用于治疗外周疾病，而不用考虑不良CNS 效应。该季胺类化合物甲基纳曲酮还被用来预防和/或治疗与阿片样物质给 药有关的阿片样物质诱导的胃肠副作用（J.Pharmacol.Exp.Ther.（《实验治 疗学期刊》）2002,300,118）。

大麻素受体阻断剂的抗肥胖症活性是部分由非-CNS机制介导的， 这个发现使得本发明的化合物有益地是外围受限的（即，具有穿过BBB 的无能或有限能力，或通过主动运输系统容易地从脑中消除）。所希望的 是本发明的化合物是外周受限的，这进而将导致没有或非常有限的CNS 效应。在治疗肥胖症、糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、炎性疾病、肝脏 疾病、癌症、其并发症（comorbitity）中提供外周介导疗效的、或将导致 具有更高安全性的治疗剂的化合物或组合。本发明的化合物（当以治疗有 效量给药时）不具有或具有非常有限的CNS效应，这是所希望的。当以治 疗有效量给药时，CNS效应的缺乏是具有的最低脑浓度的本发明的化合物 的结果，这也是所希望的。在上下文中，最低脑浓度意味着太低以至于不 能达到CNS症候治疗的治疗有效水平，或太低以至于不能引起显著的或可 测量的有害的或不希望的副作用的水平，或者兼有二者。

SLV319（化合物I，其中X和X"是4-Cl；X'、Y、Y'、Y"、Z、 以及Z'是H；Q是CH₃；并且M是SO₂）是一种穿过BBB并且可以指示 肥胖症的治疗的药物。人们认为SLV319经由CNS机制发挥作用来治疗肥 胖症。化合物像SLV319以及化合物AA已经被描述于不同出版物中，包 括J.Med.Chem.（《药物化学杂志》）2004,47(3),627以及美国专利号 6,476,060。

在化合物AA中，X、Y、X'、Y'、X"、Y、Z、Z'、或Q中的一个是一种 能够降低或限制化合物AA的CNS活性的基团。这种降低的或有限的CNS 活性经由X、Y、X'、Y'、X"、Y、Z、Z'、以及Q中的至少一个基团发生， 该基团或者限制化合物AA的穿过BBB的能力（相对于SLV319的能力） 或者使它能够以一种大于SLV319的速度从脑中主动去除。当在同样的剂 量下给药时，存在于脑中的化合物AA的量的实例包括(a)比SLV319低 从50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%，至100%，(b)比SLV319低 从90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%，至100%， 以及(c)比SLV319低从98%、99%，至100%。

已经显示本发明的这些化合物是具有活性的大麻素受体阻断剂 （例如，具有≤10μΜ的活性）。本发明的这些化合物是典型地CB1大麻 素受体阻断剂。然而，CB1阻断剂往往还是CB2阻断剂（即，CB2拮抗 剂或反相激动剂）。因此，本发明还包括CB2阻断剂以及既是CB1阻断剂 又是CB2阻断剂的化合物。

反相激动剂是这样一种化合物，它不仅阻断内源激动剂在受体处 的作用，还展示出它自己的、通常与激动剂显示出的活性相反的活性。反 相激动剂对抗某些类型的受体（例如，某些组胺受体/GABA受体）也是有 效的，这些受体具有在它们上无配体相互作用的内在活性（也称作“组成 型活性”）。

治疗肥胖症的大部分方法依赖于在能量摄入上的显著的减少，或 者通过减少摄食（例如，西布曲明）或者通过脂肪吸收的抑制（例如，奥 利司他）。在本发明中，在缺失摄食显著减少的情况下，可以减少脂肪组 织。体重减轻（作为本发明的结果）来自于用本发明的化合物的治疗，尽 管不是完全地与食欲和摄食分离，该治疗在很大程度上独立于食欲和摄 食。希望的是，在摄食被维持、升高或(a)低于根据本发明接受治疗前的 受试者正常范围（即，它的给药前水平）的大约1%、2%、3%、4%、5%、 6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、 18%、19%、或20%，(b)低于它的给药前水平的大约1%、2%、3%、4%、 5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、或15%，(c)低 于它的给药前水平的大约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、 或10%，或(d)低于它的给药前水平的大约1%、2%、3%、4%、或5% 的同时，可以出现脂肪组织损耗。

在一些病例中，脂肪组织损耗可以与伴随性的肌肉量（lean muscle  mass）损耗相伴。这在癌症患者身上特别明显，这些患者显示出全身性的 身体组织（包括脂肪组织以及肌肉量）的消耗。然而，在本发明中，希望 的是在不存在去脂体重（lean body mass）显著降低的情况下，体脂肪可以 显著地减少。脂肪组织损耗来自于本发明的化合物的治疗，独立于去脂体 重的显著改变。因此，在去脂体重被维持、升高或(a)低于根据本发明接 受治疗前的受试者正常范围（即，它的给药前水平）的不超过大约1%、 2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、 15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、 27%、28%、29%、或30%，(b)低于它的给药前水平的不超过大约1%、 2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、 或15%，(c)低于它的给药前水平的不超过大约1%、2%、3%、4%、5%、 6%、7%、8%、9%、或10%，或(d)低于它的给药前水平的不超过大约 1%、2%、3%、4%、或5%的同时，可以出现脂肪组织损耗。

在一些病例中，脂肪组织损耗可以与伴随性的水量（water mass） 的损耗相伴。对促进脱水的食疗，这是特别明显的。在本发明中，希望的 是在不存在水量显著降低的情况下，体脂肪可以显著地减少。换言之，脂 肪组织损耗来自于本发明的化合物的治疗，独立于水量的显著改变。希望 的是，在水量被维持、升高或(a)低于根据本发明接受治疗前的受试者正 常范围（即，它的给药前水平）的不超过大约1%、2%、3%、4%、5%、 6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、 18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、 或30%，(b)低于它的给药前水平的不超过大约1%、2%、3%、4%、5%、 6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、或15%，(c)低于它 的给药前水平的不超过大约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、 或10%，或(d)低于它的给药前水平的不超过大约1%、2%、3%、4%、 或5%的同时，可以出现脂肪组织损耗。

尽管通过完全不同的作用机制来实现体重减轻，但是用于肥胖症 的治疗的芬特明和奥利司他目前是在售的。芬特明经由直接的脑反应来抑 制食欲，而奥利司他抑制负责分解摄入的脂肪的肠脂肪酶。

大麻素受体阻断剂可以通过外周大麻素受体的抑制来促进体重减 轻，这是一种完全不同于直接脑食欲抑制剂、肠脂肪酶抑制剂、以及具有 相似效果的其他试剂（例如，5-羟色胺激动剂、来普汀、脂肪酸合酶抑制 剂、以及单胺氧化酶（MAO）抑制剂）的机制。预期大麻素受体阻断剂连 同一种或多种对于治疗如上所述症候（例如，肥胖症、糖尿病、血脂障碍、 心血管疾病、炎性疾病、肝脏疾病、癌症、及其组合）有用的其他试剂的 共同给药通过，例如，产生或者加性效应或者协同效应是有益的。添加的 试剂的实例包括食欲抑制剂、脂肪酶抑制剂、以及MAO抑制剂（例如， MAO-B以及MAO-A/B的组合）。因此，本发明提供了用于治疗肥胖症、 糖尿病、血脂障碍、心血管疾病、炎性疾病、肝脏疾病、和/或癌症、及其 组合的方法，该方法包括给予一种治疗有效量的本发明的化合物以及一种 对于治疗所希望的症候有效的第二组分。

第二组分的实例包括抗肥胖症试剂，它们包括，但不局限于：l)生 长激素促分泌素；2)生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂；3)黑皮质素 激动剂；4)Mc4r（黑皮质素4受体）激动剂；5)β-3激动剂；7)5HT2C（5- 羟色胺受体2C）激动剂；8)食欲肽拮抗剂；9)黑素浓集激素拮抗剂；10) 黑素浓集激素1受体（MCH1R）拮抗剂；11)黑素浓集激素2受体（MCH2R） 激动剂/拮抗剂；12)促生长激素神经肽拮抗剂；13)CCK激动剂；14) CCK-A（缩胆囊素-A）激动剂；16)促肾上腺皮质素释放激素激动剂；17) NPY5拮抗剂；18)NPY1拮抗剂；19)组胺受体-3（H3）调制剂；20)组 胺受体-3（H3）阻断剂；21)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂（.β.-HSD-l）； 22)PDE（磷酸二酯酶）抑制剂；23)磷酸二酯酶-3B（PDE3B）抑制剂； 24)NE（去甲肾上腺素）转运抑制剂；25)非选择性5-羟色胺/去甲肾上腺 素转运抑制剂，例如西布曲明、芬特明、或苯氟拉明；26)葛瑞林拮抗剂； 28)来普汀衍生物；29)BRS3（蛙皮素受体亚型3）激动剂；30)CNTF（睫 状神经营养因子）；31)CNTF衍生物，例如阿索开（Regeneron）；32)单 胺再摄取抑制剂；33)UCP-1（解偶联蛋白-1）、2、或3激活剂；34)甲状 腺激素.β.激动剂；35)FAS（脂肪酸合酶）抑制剂；37)DGAT2（二酰基甘 油酰基转移酶2）抑制剂；38)ACC2（乙酰基-CoA羧化酶-2）抑制剂；39) 糖皮质激素拮抗剂；40)酰基-雌激素；41)脂肪酶抑制剂，例如奥利斯特 ；42）脂肪酸转运蛋白抑制剂；43)二羧酸盐转运蛋白抑制剂； 44)葡萄糖转运蛋白抑制剂；45)磷酸盐转运蛋白抑制剂；46)5-羟色胺再 摄取抑制剂；47)二甲双胍；48)托吡酯； 49)阿片拮抗剂，例如纳曲酮，50)非选择性转运抑制剂安非他酮，和/或 51)MAO抑制剂。

MAO抑制剂的实例包括吗氯贝胺；溴法罗明；BW A616U；Ro 41-1049；RS-2232；SR95191；骆驼蓬碱；哈尔满；阿米夫胺；BW1370U87； FLA688；FLA788；二苯美伦；氯吉兰；LY51641；MDL72,394；5-(4- 苄氧基苯基)-3-(2-氰基乙基)-(3H)-l,3,4-噁二唑-2-酮；5-(4-芳基甲氧苯 基)-2-(2-氰基乙基)四唑；拉扎贝胺；Ro16-6491；阿莫噁酮；XB308； RS-1636；RS-1653；NW-1015；SL340026；L-司来吉兰；雷沙吉兰；帕吉 林；AGN1135；MDL72,974；MDL72,145；MDL72,638；LY54761；MD 780236；MD240931；二苯美伦；托洛沙酮；西莫沙酮；异丙异烟肼；苯 乙肼；尼亚拉胺；苯肼；1-苯基环丙基胺；异卡波肼；以及，反苯环丙胺。 MAO抑制剂的另外的实例可以于USPA2007/0004683；USAN11/445,044； USPA2007/0015734；以及USAN11/424,274中发现。

糖尿病疾病的实例包括1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不 足、以及胰岛素抗性。

对于治疗糖尿病有用的第二组分的实例包括(a)胰岛素致敏剂， 包括(i)PPAR-γ激动剂，例如格列酮（例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列 酮、MCC-555、罗格列酮），以及公开于WO97/27857、97/28115、97/28137、 以及97/27847中的化合物；以及(ii)双胍类，例如二甲双胍以及苯乙双 胍；(b)胰岛素或胰岛素模拟物；(c)磺酰脲，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、 或相关材料；(d)α-葡糖苷酶抑制剂（例如，阿卡波糖）；(e)降胆固醇试剂， 例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟 伐他汀、阿托伐他汀、利凡斯他汀（rivastatin）、以及其他他汀类药物）， (ii)螯合剂（例如，消胆胺、考来替泊、以及交联右旋糖酐的二烷氨基烷 基衍生物），(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPAR-α激动剂（例如，非诺贝 酸衍生物，包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、以及苯扎贝特），(v)胆固 醇吸收抑制剂（例如，β-谷甾醇）以及酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制 剂（例如，亚油甲苄胺），以及(vi)普罗布考；(f)PPAR-α/γ激动剂；(g)抗 肥胖症化合物（以前描述的）；(h)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(i)胰岛 素受体激活剂；(j)二肽基肽酶IV、或DPP-4抑制剂（西他列汀、维达列 汀、以及其他的DPP-4抑制剂），(k)艾塞那肽，(1)普兰林肽，(m)FBPase 抑制剂，(n)高血糖素受体拮抗剂，(o)胰高血糖素样肽-1，以及(p)胰高 血糖素样肽-1类似物（利拉鲁肽，以及其他）。

预期本发明的化合物是CB1受体阻断剂并且预期它们对于治疗由 CB₁受体介导的疾病是有用的。预期本发明的化合物在由Devane等人（德 韦恩）描述于Molecular Pharmacology（《分子药理学》）,1988,34,605-613 的实验条件下，在体外对中心的和/或外周的大麻素受体具有亲和力。还预 期根据本发明的化合物对存在于电刺激的离体器官的制剂上的大麻素受 体具有亲和力。根据Roselt（罗塞特）等人，Acta Physiologica Scandinavia （《斯堪的纳维亚生理学报》）1975,94,142-144，以及根据Nicolau（尼古 拉）等人，Arch.Int.Pharmacodyn（《国际药效学档案》）,1978,236,131-136， 可以在豚鼠回肠以及小鼠输精管中进行这些试验。

CB1受体亲和力可以使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜制剂来 确定，其中人类大麻素CB1受体与作为放射性配体的[3H]CP-55,940结合 稳定地被转染（Biochem J.（《生物化学期刊》）1991,279,129-134）。将新 鲜制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后，添加或不添加试验化合 物，通过在玻璃纤维滤纸上过滤来进行结合的和游离配体的分离。通过液 体闪烁计数测量滤纸上的放射活性。IC₅₀值可以从至少三个独立的测量值 确定。

剂型以及剂量

在本发明中，本发明的化合物能以任何方便的方式（例如，肠内 地或肠外地）进行给药。给药方法的实例包括口服地以及经皮肤地给药。 本领域的技术人员清楚本发明的化合物的给药途径可以显著地变化。除其 他的口服给药之外，持续释放的组合物可以是有利的。其他的可以接受的 途径可以包括注射（例如，静脉内、肌内、皮下、以及腹膜内的）；皮下 植入；以及，口的、舌下的、局部的、直肠的、阴道的、以及鼻内给药。 还可以使用生物蚀解的、非生物蚀解的、生物可降解的、以及不能生物降 解的系统。口服剂型的实例包括片剂、包衣片剂、硬的以及软的胶囊、溶 液、乳剂、以及悬浮剂。

如果制备了片剂形式的固体组合物，主要的活性成分可以与药用 赋形剂混合，药用赋形剂的实例包括硅石、淀粉、乳酸、硬脂酸镁、以及 滑石。这些片剂可以用蔗糖或别的适当的物质涂布或者它们可以被处理从 而具有持续的或延迟的活性并且从而连续地释放预定量的活性成分。胶囊 可以通过将活性成分与一种稀释剂混合并且将生成的混合物结合到软的 或硬的胶囊里来获得。糖浆或酏剂可以包含活性成分连同一种增甜剂（该 增甜剂通常无卡路里）、一种防腐剂（例如，对羟苯甲酸甲酯和/或对羟苯 甲酸丙酯），一种调味剂，以及一种适当的着色剂。水可分散的粉末或颗 粒可以包含与分散剂或湿润剂或与悬浮剂（例如聚乙烯吡咯酮）混合的活 性成分，以及增甜剂或口味校正剂。使用栓剂可以影响直肠给药，这些栓 剂在直肠温度处与粘合剂熔化来制备（例如，可可脂和/或聚乙二醇）。使 用水性悬浮液、等渗盐溶液、或可注射的无菌溶液可以影响肠外给药，这 些悬浮液或溶液包含药理学兼容的分散剂和/或湿润剂（例如，丙二醇和/ 或聚乙二醇）。该活性成分还可以被配制成微囊剂或微球，可任选地具有 一种或多种载体或添加剂。该活性成分还能以与一种环糊精的络合物的形 式存在，例如，α-、β-、或γ-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，和/或甲基-β-环 糊精。

每日给予的本发明的化合物的剂量将因人而异并且在一定程度上 由正在治疗的疾病（例如，肥胖症、糖尿病、肝病、心血管代谢疾病、以 及癌症）的严重性来确定。本发明的化合物的剂量还取决于所给予的化合 物而变化。本发明的化合物的剂量的实例包括从大约0.01mg/kg、0.02 mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08 mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、 0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、 4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、 20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、 55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、76mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、 90mg/kg、95mg/kg、至100mg/kg的哺乳动物体重。该化合物能以单次剂 量或一段时间内的许多较小的剂量来给予。给予该化合物的时长因人而 异，并且可以持续直到达到所希望的结果（即，体脂肪的减少，或预防体 脂肪的增长）。因此，治疗可以从1天持续到数周、数月、或者甚至数年， 这取决于正在接受治疗的受试者、所希望的结果、以及该患者对根据本发 明的治疗的响应速度。

本发明的片剂的一种可能实例如下。

本发明的胶囊的一种可能实例如下。

在以上胶囊中，该活性成分具有适合的粒度。该结晶乳糖和该微 晶纤维素被彼此均匀地混合，筛分，并且此后掺和滑石以及硬脂酸镁。将 最终的混合物填充进适合尺寸的硬胶囊里。

本发明的注射溶液的一种可能实例如下。

合成

本发明的化合物可以用有机合成领域技术人员已知的多种方法来 制备（例如，参见美国专利6,476,060B2，J Med Chem（《药物化学杂志》） 2004,47,627）。本发明的化合物可以使用下述方法，连同在合成有机化学 领域中已知的合成方法，或者通过为本领域的技术人员所理解的在其上的 变体来合成。优选的方法包括，但并不局限于下述的那些。这些反应在一 种适合于所用的试剂和材料并且适合于正在起作用的转化的溶剂中进行。 有机合成领域技术人员应当理解的是存在于分子上的官能度应该与所计 划的转化一致。为了获得本发明的所希望的化合物，有时需要进行判断来 改变合成步骤的顺序或选择一个特定的工艺方案（优先于另一个）。还应 该意识到的是在这个领域中的任何合成途径的设计中另一个主要的考量 是保护基团的慎重选择，该保护基团用于保护存在于本发明所述的化合物 中的反应性的官能团。一个为受过训练的从业者描述了许多替代方案的权 威说明是Greene（格林）和Wuts（伍兹）（Protective Groups In Organic  Synthesis（《有机合成中的保护基团》）,Wiley and Sons（威利父子出版社）, 1991）。在此援引的所有参考以其整体通过引用结合在此。

方案1

方案1示出了如何在包含哌啶的37%水性甲醛中，在回流下，将 2'-、3'-、或4'-(碳-叔丁氧甲氧基)-2-苯基苯乙酮转化成对应的丙烯酰苯（步 骤a），该2'-、3'-、或4'-(碳-叔丁氧甲氧基)-2-苯基苯乙酮从可商购的2'-、 3'-或4'-甲氧基-2-苯基苯乙酮经由使用HBr/HOAc或BBr₃/CH₂Cl₂的O-脱 甲基作用以及在碱存在下，用叔丁基溴乙酸酯对生成的苯酚进行烷化来制 备。在乙醇中，用水合肼对该丙烯酰苯进行处理可以产生3,4-二芳基吡唑 啉（步骤b）。在三乙胺存在下，在一种溶剂（例如，乙腈）中，在回流下， 可以用芳基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯对二芳基吡唑啉进行进一步处理以 产生吡唑-1-羧基亚胺硫代酸甲酯（pyrazole-1-carboximidothioic acid methyl  ester）（步骤c），该芳基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯从对应的芳基磺胺、CS₂以及Mel制备（参见J.Med Chem.（《药物化学杂志》）,47,627(2004)； Chem.Ber.（《化学报告》）1966,99,2885）。在室温，将这些亚胺硫醚进 一步暴露于甲胺和二氯甲烷的水溶液中，将提供吡唑啉-l-甲脒（步骤d）。 使用TFA/CH₂Cl₂对该酯进行水解将产生羧酸（步骤e）。

方案2

方案2描述了如何使2-(2'-、3'-或4'-碳-叔丁氧基甲氧基苯基)苯乙 酮（类似于方案1地制备）提供对应的丙烯酰苯（步骤a）。在乙醇中，用 水合肼对该丙烯酰苯进行处理可以产生3,4-二芳基吡唑啉（步骤b）。在三 乙胺存在下，在一种溶剂（像乙腈）中，在回流下，可以用芳基磺酰基二 硫亚胺碳酸甲酯对二芳基吡唑啉进行进一步处理以产生吡唑-1-羧基亚胺 硫代酸甲酯（步骤c）。在室温，将这些亚胺硫醚进一步暴露于甲胺和二氯 甲烷的水溶液中，将提供吡唑啉-l-甲脒（步骤d）。使用TFA/CH₂Cl₂对该 酯进行水解将产生羧酸（步骤e）。

方案3

方案3示出了在包含哌啶和乙酸的37%水性福尔马林和MeOH中， 在回流下，4'-氯-2-苯基苯乙酮的转化，这将提供丙烯酰苯（J.Agric.Food  Chem.（《农业食品化学杂志》）1979,27(2),406）（步骤a）。在乙醇中，用 水合肼对该丙烯酰苯进行处理可以产生3,4-二芳基吡唑啉（步骤b）。在三 乙胺存在下，在一种溶剂（像乙腈）中，在回流下，可以用芳基磺酰基二 硫亚胺碳酸甲酯对二芳基吡唑啉进行进一步处理以产生吡唑-1-羧基亚胺 硫代酸甲酯（步骤c）。将这些亚胺硫醚进一步暴露于包含三乙胺的乙醇和 二氯甲烷中的β-丙胺酸叔丁酯中，将产生吡唑啉-酯（步骤d）。使用 TFA/CH₂Cl₂对该酯进行水解将产生羧酸（步骤e）。在大约0°C至室温， 在甲醇中，用无水氨对该酯进行处理可以提供甲酰胺化合物（步骤f）。可 替代地，可以将这些亚胺硫醚与其他的氨基酸酯偶联以给出加合物（步骤 g），该加合物可以被水解成羧酸（步骤h）。这些酸可以使用在二氯乙烷中 的草酰氯随后是无水氨，或者使用在吡啶/THF中的Boc₂O随后是无水氨 转化成甲酰胺（步骤i）。

方案4

方案4展示了如何用间氯过苯甲酸对在二氯甲烷中的4'-氯-2-苯基 丙烯酰苯进行氧化，以提供环氧化合物（步骤a），紧接着在大约35°C-40°C， 在乙醇溶液中，用水合肼对该环氧化合物进行处理可以给出3,4-二芳基吡 唑啉醇（步骤b）。在碱的存在下，可以使用二-叔丁基-碳酸氢酯（t-Boc 酸酐）对该吡唑啉进行保护以给出N-t-BOC-吡唑啉（步骤c）。然后可以 在一种溶剂（像DMF）中，用氢化钠将该氨基甲酸酯醇去质子，随后用 4-溴巴豆酸乙酯进行烷化以产生酯（步骤d）。经由用TFA处理可以实现 t-BOC基团的去除（步骤e）。然后，在三乙胺存在下，在一种溶剂（像乙 腈）中，在回流下，可以用芳基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯与该吡唑啉进行 反应以产生吡唑-1-羧基亚胺硫代酸甲醚（步骤f）。在室温，将这些亚胺硫 醚进一步暴露于甲胺和二氯甲烷的水溶液中可以提供吡唑啉-l-甲脒（步骤 g），并且在水性THF溶液中，使用LiOH对该酯进行水解可以产生羧酸（步 骤h）。在-20°C至环境温度，该甲酰胺可以通过在醇中，用无水氨对该酯 进行处理来制备（步骤i）。

方案5

方案5示出了如何加热在吡啶中的3,4-二芳基吡唑啉和S-甲异硫 脲的溶液可以形成吡唑啉-l-甲脒（步骤a）。在N.N-二甲基-4-氨基吡啶和 三乙胺的存在下，用在乙腈中的t4-氰基苯磺酰氯对这个脒进行处理可以给 出甲脒-偶联的磺酰胺衍生物（步骤b）。腈向苯基甲脒的转化可以通过以 下步骤完成：在0°C至室温，在MeOH中，使用HC1（气体），随后在大 约0°C至室温，在MeOH中，使用碳酸铵或无水氨（步骤c）。

方案6

方案6描述了新鲜配制的4-氯苯甲酰异硫氰酸酯的无水乙腈溶液 （由4-氯苯甲酰氯以及异氰酸铵制成（参见J Hetewcycl.Chem.（《杂环化 学杂志》）1991,28,1645）），与在寒冷条件下搅拌的3,4-二芳基吡唑啉 的反应如何可以提供吡唑啉--加合物（步骤a）。在HgCl₂存在下，用一种 氨基化合物（例如乙基β-丙胺酸）对这个硫代甲酰胺进行处理可以产生苯 甲酰基胍（步骤b）。在水性THF溶液中，使用LiOH对该酯进行水解可以 产生该羧酸（步骤c）。该酸向酰基氯进一步转化，随后用无水氨进行处理 将提供甲酰胺（步骤d）。

方案7

方案7描述了在回流加热后，在包含哌啶和乙酸的37%水性福尔 马林以及MeOH中的4'-硝基-2-苯基苯乙酮溶液的缩合如何将提供对应的 丙烯酰苯（步骤a）。在乙醇中，用水合肼对该丙烯酰苯进行处理可以产生 3,4-二芳基吡唑啉（步骤b）。然后，在三乙胺存在下，在一种溶剂（像乙 腈）中，在回流下，可以用芳基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯与该吡唑啉进行 反应以产生对应的吡唑-1-羧基亚胺硫代酸甲酯（步骤c）。在碱性水溶液中， 可以使用连二亚硫酸钠将硝基还原以产生苯胺化合物（步骤d）。在碱存在 下，用乙基丙二酰氯对该苯胺进行酰化将产生该酰胺（步骤e）。在零度至 室温，在一种溶剂（例如甲醇或二氯甲烷）中，用胺（例如甲胺或无水氨） 对该酰胺酯进行处理将提供具有末端甲酰胺基的吡唑-l-甲脒（步骤f）。可 替代地，可以用甲磺酰氯对该苯胺化合物进行处理以给出磺酰胺（步骤g）， 紧接着将其在室温暴露于甲胺和二氯甲烷的水溶液中将提供吡唑啉-1-甲 脒（步骤h）。

方案8

方案8展示了在乙醇中，用水合肼对4'-氰基-2-苯基丙烯酰苯进行 处理如何产生3,4-二芳基吡唑啉（步骤a）。然后，可以在回流的甲苯或二 甲苯中，用三-正丁基叠氮化锡与该吡唑啉反应来提供三-正丁基四唑锡加 合物（步骤b），该三-正丁基叠氮化锡方便地通过一当量的叠氮化钠与一 当量的三-正丁基氯化锡的反应来原位制备（参见J.Med.Chem.（《药物化 学杂志》）1991,56,2395）。在室温，通过一当量的水性氢氧化钠溶液与 一当量的三苯甲基氯进行处理，可以将该三-正丁基锡-加合物转化为三苯 甲基-四唑加合物（步骤c）。在三乙胺存在下，在一种溶剂（像乙腈）中， 在回流下，这种加合物与芳基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯的反应将产生吡唑 -1-羧基亚胺硫代酸甲酯（步骤d）。在室温，用水性甲胺和二氯甲烷对该亚 胺硫醚进行处理将提供吡唑-l-甲脒（步骤e）。在室温，在THF中，用水 性TFA将三苯甲基去除将提供不受保护的四唑（步骤f）。

方案9

方案9示出了如何转化2-苯基苯乙酮的2'-、3'-、或4'-聚乙氧基化 类似物，这些类似物是如描述于Nuclear Medicine and Biology（《核医学与 生物医学》）,32,799(2005)中的从可商购的2'-、3'-或4'-甲氧基-2-苯基苯 乙酮经由以下步骤制备的：使用HBr/HOAc或BBr₃/CH₂Cl₂进行O-脱甲基 作用，并且用烷基-加帽的或TBDMS-加帽的卤化物对生成的苯酚进行烷 化。在回流下，在包含哌啶的37%水性甲醛中，对这些聚醚酮的处理将给 出对应的丙烯酰苯（步骤a）。在乙醇中，用水合肼对该丙烯酰苯进行处理 可以产生3,4-二芳基吡唑啉（步骤b）。在三乙胺存在下，在一种溶剂（例 如，乙腈）中，在回流下，可以用芳基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯对二芳基 吡唑啉进行进一步处理以产生吡唑-1-羧基亚胺硫代酸甲酯（步骤c），该芳 基磺酰基二硫亚胺碳酸甲酯从对应的芳基磺胺、CS₂以及Mel制备（参见 J.Med Chem.（《药物化学杂志》）,47,627(2004)；Chem.Ber.（《化学报告》） 1966,99,2885）。在室温，将这些亚胺硫醚进一步暴露于甲胺和二氯甲烷 的水溶液中将提供吡唑啉-l-甲脒（步骤d）。在THF中，使用无水氟化四 丁基铵将TBDMS-加帽的基团去除将产生羟基-PEG类似物（步骤e）。

本发明的化合物的一种立体异构体可以是比它的一种或多种对应 物更有效的大麻素受体拮抗剂。因此，本发明包括立体异构体。当需要时， 可以通过使用手性管柱的HPLC，或通过使用拆分剂（例如描述于Wilen,S. H.（维纶）Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions（《拆分剂以 及光学拆分表》）1972,308）或使用在对映异构体意义上地纯酸和碱进行 拆分，从而完成消旋材料的分离。本发明的手性化合物还可以使用一种手 性催化剂或一种手性配体（例如，Jacobsen,E.（雅各布森）Acc.Chem.Res. （《化学研究档案》）2000,33,421-431），或使用其他对映-和非对映立体- 选择性的反应以及为不对称合成领域的技术人员所知的试剂来直接合成。 立体异构体的实例包括下面展示的化合物。

本发明的其他特征在下面的示例性实施例描述的过程中将会变得 清楚，这些示例性实施例被给出以用于本发明的说明而并不旨在局限于它 们。

实例

下面的实例代表了用于制备本申请的优选化合物的方法。

缩写：

MeOH-甲醇

DCM-二氯甲烷

EtOAc-乙酸乙酯

HCl-氯化氢

PE-石油醚

NMM-N-甲基吗啉

IBCF-异-丁基氯甲酸酯

TEA-三乙胺

在3-苯基上具有可任选的取代基的联苯吡唑啉的制备是根据先述 的方法[J.Med Chem.（《药物化学杂志》）,47,627(2004)；J.Agric.Food Chem. （《农业食品化学杂志》）,27,406(1979)]来制备的。用磺酰化氨基甲酸甲 酯对吡唑啉进行缩合，该磺酰化氨基甲酸甲酯是如前述的从适当地被取代 的磺酰胺以及氯甲酸甲酯获得的。在加热的氯苯中，用五氯化磷对产物酰 基氨苯磺胺进行氯化产生了亚胺酰氯，如上所述该亚胺酰氯容易被转化成 各种氨基酯加成物[J.Med Chem.《（药物化学杂志》）,47,627(2004)]。可以 通过标准的Kabachnik-Fields化学制备氨基磷酸酯（amino phophophonate  ester）：参见Tetrahedron（《四面体》）,59,5329(2003)和其中的参考文献； 以及，Angew.Chem,Int.Ed.（《应用化学国际版》）,47,5079(2008)。这些 酯向酸、甲酰胺、被取代的甲酰胺、或二-氨基酸变体的转化经由常规方法 进行，并且代表这种化学作用的方法描述于下面。

方案3a

实例1

向悬浮于20mL的DCM中的10毫摩尔的亚胺酰氯中逐滴添加在 50mL的DCM中的12毫摩尔的甘氨酸甲酯盐酸盐以及25毫摩尔的TEA 的冷却溶液，添加后，允许该反应混合物加温至环境温度。搅拌大约一小 时后，在真空中将溶剂去除并且添加水（50mL）并且将该混合物用EtOAc 进行萃取。将合并的萃取物用盐水进行洗涤，并且然后用无水Na₂SO₄进 行干燥。在真空中将溶剂去除后，将残余物通过硅胶柱层析（PE/EtOAc： 2/1）进行纯化以提供甲脒（50%-80%产率）。

实例2

在室温，将在THF（50mL）中的一水氢氧化锂（10毫摩尔）以 及5毫摩尔的甲脒酯和水（16mL）搅拌5-7小时。然后，通过添加1N HCl 溶液将该溶液的pH调节到约1-2，并且在减压下将溶剂去除。向该残余物 中添加水（15mL），然后将其用EtOAc进行萃取。将合并的萃取物用盐水 进行洗涤并且用无水Na₂SO₄进行干燥。通过在真空中对溶剂进行蒸发来 获得羧酸产物（70%-95%产率）。

实例3

用盐冰浴将在40mL的包含NMM（3mmol）的干燥DCM中的 羧酸（1mmol）冷却至约-15°C，该羧酸是通过实例2描述的方法从酯获得 的。经5分钟的时间，逐滴添加在干燥DCM（20mL）中的IBCF（1.1mmol） 溶液并且在冰-盐水浴中搅拌20分钟后，一次性添加干氨/THF溶液，并且 然后允许该反应混合物缓慢加温至室温，在室温将其搅拌20分钟。通过 蒸发将溶剂去除，并且将残余物用20mL水进行稀释并且用EtOAc进行萃 取。将合并的萃取物用15mL的1N HC1溶液以及30mL的盐水进行洗涤， 并且然后用无水Na₂SO₄进行干燥。将该溶液过滤并且在真空中将溶剂去 除后，将该残余物通过硅胶层析法进行纯化以给出甲酰胺加合物 （60%-80%产率）。

表1示出了通过描述于方案3中的途径合成的本发明的化合物。 试验化合物的CB₁IC₅₀值如下。

+1000nM-10,000nM

++100nM-1,000nM

+++＜100nM

表1

鉴于以上教导，本发明的很多修改和变化都是可能的。因此，应 该理解在所附的权利要求范围内，如在此具体描述的，可以另外实践本发 明。