一种冻干重组人生长激素胶囊及其制备方法

摘要

本发明公开了一种冻干重组人生长激素胶囊，其由重组人生长激素、荷叶、熟地黄、菟丝子、黄柏及其他保护剂辅料组成，各中药原料经预提取，与重组人生长激素冻干粉混匀制成胶囊得成品。本发明具有作用时间长，生物利用度高，工艺科学，易推广等优点，且产品可有效促进机体生长。

说明书

技术领域

本发明涉及生物化学领域，具体涉及一种冻干重组人生长激素胶囊及其制备方法。

背景技术

人在幼年时，如果生长激素分泌不足，会导致生长发育迟缓，身体长得特别矮小，称“侏儒症”，对侏儒症应尽早给予生长激素治疗。人生长激素是由脑垂体前叶含有嗜酸性粒细胞所分泌的，由191个氨基酸残基构成的单一肽链的激素，其基本功能是刺激机体组织的发育，促进人体的骨骼，软骨和组织的生长，生长激素对中间代谢及能量代谢也有影响，具体可促进蛋白质合成，增强对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取与利用，同时通过抑制糖的消耗，加速脂肪分解，使能量来源由糖代谢转向脂肪代谢。早在二十世纪八十年代，由于生长激素来源稀少，导致其未能得到广泛应用。

近年来科学家已用基因工程方法将人类生长激素基因从染色体 DNA 链上分离出来，重组到质粒上，并用大肠杆菌进行表达，依靠大肠杆菌发酵生产重组人生长激素（rhGH）。rhGH 的氨基酸含量、空间构象及序列与人生长激素完全相同，具有与人体内源性生长激素等同的生物学作用：刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线性生长加速及骨骼变宽；促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氮平衡状态，纠正重度感染及肝硬化等所致低蛋白血症；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织、巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；刺激烧伤创面及手术切口胶原体细胞合成纤维细胞以及巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合；促进心肌蛋白质合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量，调节脂肪代谢，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的水平；补充生长激素分泌不足或缺乏，调节成人的脂肪代谢、骨代谢、心肾功能。生长激素的临床应用已有近半个世纪，大量的动物实验及临床研究表明生长激素疗效确切，副作用极少。但其在水溶液中不稳定，易氧化、脱酰胺、聚合等，从而导致生物活性下降甚至丧失。重组人生长激素(rhGH)受物理或化学因素的影响很大，在外界条件发生变化时，重组人生长激素的性质常有所改变，因此会表现出不稳定的性质。人们把多肽和蛋白质的不稳定性分为两种：即物理不稳定性和化学不稳定性。提高重组人生长激素稳定性的途径：1）聚乙二醇(PEG)修饰；2）使用辅料和添加剂；3）真空冷冻干燥技术；因而防止氧化、防止脱酰胺、防止聚合是重组人生长激素制剂研究的重要课题，在加工、储运过程中保证重组人生长激素的质量和稳定性是非常必要的。

冷冻干燥（简称冻干）是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。由于整个操作过程都处于低温状态，故这种方法尤其适合不稳定的蛋白质药物制剂的制备，冻干后的蛋白质药物呈疏松状饼块样，不仅有利于保存，而且有利于蛋白质药物重溶后的复性。然而冻干过程是一个复杂的相变过程，在冻结、冷融、干燥和储存过程中，存在着多种诱导药品中蛋白质变性的因素，故常需使用一些保护剂来稳定处方中的蛋白质。优良的保护剂不仅能够在整个冻干过程中对其起到良好的保护作用，而且能够对成品储藏期内蛋白质药物的变性起到抑制作用，因为蛋白质药物在储存期的变性率往往比整个冻干过程中的变性率要大，然而多数在溶液中很有效的蛋白质保护剂对干燥态的蛋白质并无保护作用，甚至还会加速蛋白质药物的不稳定化。另外冻干保护剂的种类繁多，机制复杂，而每类蛋白质药物特性也千差万别，因而只有依据药物本身特性合理的选用这些辅料，并配合科学的加工工艺，方可制备出高质量的冻干产品。由于 rhGH 的理化性质，它在水溶液中很不稳定，杂质的产生使药物的生物活性有了很大的损失。冻干制剂在患者使用之前需要先溶解为液态，这就需要在冻干配方中有一种能够保证药物在溶解后的稳定的缓冲体系，为了保证冻干前蛋白生物活性的稳定，以及蛋白类药物冻干复水后，得以保持蛋白的生物活性，因此需要研制出稳定的液体制剂。

发明内容

本发明旨在解决现有技术存在的上述不足，目的是提供一种冻干重组人生长激素胶囊，其将经保护液处理后的重组人生长激素冻干粉与中药荷叶、熟地黄、菟丝子、黄柏复配，增强其保健促生长的功效的同时，延长产品作用时间，并确定了保护剂的配方和用量。

本发明的另一目的是提供该冻干重组人生长激素胶囊的制备方法，该方法先分别对原料进行预提取，将重组人生长激素进行保护剂处理，并冻干处理，再将各组分混匀制得胶囊，工艺严谨科学，易实现工业化推广。

实现上述目的的技术方案是：

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素10-14份、荷叶12-17份、熟地黄9-13份、菟丝子8-15份、黄柏7-12份、海藻糖0.5-0.8份、甘露醇0.7-1.1份、甘氨酸0.3-0.5份、酪氨酸0.2-0.4份、甘油0.3-0.6份、维生素E 0.6-0.9份、十二烷基硫酸钠0.1-0.3份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量16-23倍量的体积分数为65-75%的甲醇，于50-60℃水浴中提取0.5-1.5h，再于35-45W微波中提取5-9min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到三者总质量13-16倍的体积分数80-90%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.24-0.28μm滤膜除菌后调PH至5.5-6.5，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.0-6.8，用0.23-0.25μm滤膜过滤除菌，再于-36至-42℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥14-18h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

本发明使用方法：每日服用1-2粒。

本发明中中药组分的功效如下：

荷叶：味苦，性平，归肝、脾、胃经，有清热解暑、生发清阳、凉血止血的功用。鲜品、干品均可入药，常用于治疗暑热烦渴、暑湿泄泻、脾虚泄泻以及血热引起的各种出血症；

熟地黄：熟地黄，中药名，又名熟地。为玄参科植物地黄的块根经加工炮制而成。其功效主治：补血滋润；益精填髓。用于血虚萎黄；眩晕心悸；月经不调；崩不止；肝肾阴亏；潮热盗汗；遗精阳痿；不育不孕；月经不调；崩漏下血；腰膝酸软；耳鸣耳聋；头目昏花；须发早白；消渴；便秘；肾虚喘促。

菟丝子：为双子叶植物药旋花科植物菟丝子、南方菟丝子、金灯藤等的种子，具有补肾益精、养肝明目、固胎止泄之功效。

黄柏：其性寒、味苦，具清热燥湿、泻火解毒等功效，常用于湿热泻痢、黄疸、白带以及热痹、热淋等症。现代研究表明，黄柏含小蘖碱、黄柏酮等主要成分，有抗菌、收敛、消炎的等作用。

本发明具有如下优点：将经保护液处理后的重组人生长激素冻干粉与中药荷叶、熟地黄、菟丝子、黄柏复配，增强其保健促生长的功效的同时，延长产品作用时间，确定了重组人生长激素保护剂的配方和用量，可有效保证重组人生长激素生物活性的稳定；并将重组人生长激素冻干粉与中药复配，确保产品疗效的同时，延长产品促生长保健作用时间；同时本发明确定了科学合理的工艺步骤及工艺参数，为工业化推广奠定了基础。

具体实施例

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1：

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素13份、荷叶15份、熟地黄11份、菟丝子12份、黄柏9份、海藻糖0.6份、甘露醇0.9份、甘氨酸0.4份、酪氨酸0.3份、甘油0.5份、维生素E 0.7份、十二烷基硫酸钠0.2份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量21倍量的体积分数为70%的甲醇，于55℃水浴中提取1.0h，再于40W微波中提取7min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到三者总质量15倍的体积分数85%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.26μm滤膜除菌后调PH至6.0，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.4，用0.24μm滤膜过滤除菌，再于-39℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥16h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

实施例2

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素10份、荷叶12份、熟地黄9份、菟丝子8份、黄柏7份、海藻糖0.5份、甘露醇0.7份、甘氨酸0.3份、酪氨酸0.2份、甘油0.3份、维生素E 0.6份、十二烷基硫酸钠0.1份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量16倍量的体积分数为65%的甲醇，于50℃水浴中提取0.5h，再于35W微波中提取5min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到三者总质量13倍的体积分数80%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.24μm滤膜除菌后调PH至5.5，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.0，用0.23μm滤膜过滤除菌，再于-36℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥14h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

实施例3

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素14份、荷叶17份、熟地黄13份、菟丝子15份、黄柏12份、海藻糖0.8份、甘露醇1.1份、甘氨酸0.5份、酪氨酸0.4份、甘油0.6份、维生素E 0.9份、十二烷基硫酸钠0.3份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量23倍量的体积分数为75%的甲醇，于60℃水浴中提取1.5h，再于45W微波中提取9min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到三者总质量16倍的体积分数90%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.28μm滤膜除菌后调PH至6.5，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.8，用0.25μm滤膜过滤除菌，再于-42℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥18h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

实施例4

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素7份、荷叶10份、熟地黄15份、菟丝子6份、黄柏5份、海藻糖0.9份、甘露醇0.4份、甘氨酸0.2份、酪氨酸0.2份、甘油0.8份、维生素E1.2份、十二烷基硫酸钠0.1份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量14倍量的体积分数为55%的甲醇，于40℃水浴中提取0.5h，再于30W微波中提取5min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到三者总质量11倍的体积分数70%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.22μm滤膜除菌后调PH至5.5，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.0，用0.21μm滤膜过滤除菌，再于-45℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥12h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

实施例5

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素16份、荷叶18份、熟地黄6份、菟丝子5份、黄柏13份、海藻糖0.9份、甘露醇0.4份、甘氨酸0.6份、酪氨酸0.5份、甘油0.7份、维生素E 1.3份、十二烷基硫酸钠0.4份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量25倍量的体积分数为85%的甲醇，于65℃水浴中提取2.0h，再于50W微波中提取10min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到三者总质量18倍的体积分数95%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.30μm滤膜除菌后调PH至6.5，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.8，用0.27μm滤膜过滤除菌，再于-30℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥19h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

对比例1

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素13份、知母8份、桑寄生6份、荷叶15份、熟地黄11份、菟丝子12份、黄柏9份、海藻糖0.6份、甘露醇0.9份、甘氨酸0.4份、酪氨酸0.3份、甘油0.5份、维生素E 0.7份、十二烷基硫酸钠0.2份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

荷叶预提取：取荷叶粉碎至100目，于荷叶粉末中添加荷叶粉末质量21倍量的体积分数为70%的甲醇，于55℃水浴中提取1.0h，再于40W微波中提取7min，提取后取提取液，将提取液离心过滤得滤液，将滤液浓缩至滤液原体积1/3后真空干燥，得荷叶提取物备用；

混合原料初提取：将知母、桑寄生、熟地黄、菟丝子、黄柏按上述重量配比，加入到五者总质量15倍的体积分数85%的乙醇中回流提取3次，合并滤液，过滤得滤液，将滤液浓缩至原体积的1/3，真空浓缩得混合提取物备用；

保护液的制备：将海藻糖、甘露醇、甘氨酸、酪氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.26μm滤膜除菌后调PH至6.0，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.4，用0.24μm滤膜过滤除菌，再于-39℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥16h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将荷叶提取物、混合提取物、重组人生长激素冻干粉一起置于混合机，混匀得混合粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

对比例2

一种冻干重组人生长激素胶囊，由下述重量配比的原辅料制成：重组人生长激素13份、甘露醇1.5份、甘氨酸0.4份、甘油0.5份、维生素E 0.7份、十二烷基硫酸钠0.2份；

一种冻干重组人生长激素胶囊，具体制备方法如下：

保护液的制备：将甘露醇、甘氨酸、甘油、维生素E、十二烷基硫酸钠按上述重量配比，加入到磷酸盐缓冲液中搅拌溶解，用孔径0.26μm滤膜除菌后调PH至6.0，得保护液；

重组人生长激素冻干粉的制备：将重组人生长激素溶解于保护液中，调节PH至6.4，用0.24μm滤膜过滤除菌，再于-39℃条件下预冻10h，升至10℃真空干燥16h，得重组人生长激素冻干粉；

混匀制胶囊：将重组人生长激素冻干粉置于混合机，混匀得粉末粉碎过筛，抽检后将混合粉末置于胶囊充填机中进行填充，填充量为0.35g/粒，得成品。

试验例：冻干重组人生长激素胶囊促生长功效研究

试验对象：平均年龄10.0±2.2岁儿童70个；身材矮小，身高低于同年龄、同性别正常儿童平均数2个标准差；生长缓慢，生长速率＜5cm/年；智力正常，与年龄相称；排除先天遗传代谢性疾病、染色体异常等其他慢性疾病；

治疗方法：每天睡前服用实施例1-5，对比例1-2制备的产品2粒；

指标的变化采用重复测量的方差分析；

计算以下指标:

体质指数(BMI) =体重(Wt) /身高(Ht)2(单位 kg/m2)。

生长速率(growth velosity,GV)计算公式为:GV=(治疗后的身高-起始治疗时的身高)/时间间隔(月)X 12,单位为cm/y。

按照 CA 计算的身高标准差积分(HtSDS):依据2005年九省/市儿童体格发育调查数据,计算公式为:HtSDS=(患儿身高-同性别、同年龄正常儿童身高的均值)/同性别、同年龄正常儿童身高的标准差(SD)。结果见表1：

血清标本收集：收集70例经过冻干重组人生长激素胶囊治疗的患儿治疗前,治疗6月后全血2ml (均为禁食8小时以上空腹血),经离心机3000转/分钟离心得到血清。-20℃冰箱保存备用，进行IGF-1,IGFBP-3的检测，结果见表2：

表1    试验前后生长指标的变化

组别起始身高（cm）试验后身高（cm）起始HtSDS试验后HtSDS生长速率（cm/年）起始BMI（Kg/m²）试验后BMI（Kg/m²）实施例1组105.28±11.23112.54±13.37-3.49±0.35-2.80 ±0.5214.52±2.7117.27±3.2517.35±3.01实施例2组108.62±12.31114.52±11.86-3.27±0.27-2.68±0.2411.80±2.4917.10±1.9417.12±3.22实施例3组102.47±15.44107.69±10.47-3.52±0.31-2.90±0.1710.44±3.3116.91±2.8716.87±2.62实施例4组103.81±10.56107.32±11.51-2.86±0.43-2.35±0.367.02±3.9417.02±3.0917.06±2.53实施例5组100.66±14.36105.40±14.90-3.13±0.61-2.64±0.239.48±1.8816.89±2.9116.94±3.31对比例1组104.31±9.85107.29±13.63-2.98±0.22-2.54±0.195.96±2.0717.12±3.1017.08±2.74对比例2组106.82±12.63109.57±15.71-3.06±0.48-2.59±0.435.50±3.1417.09±2.5517.11±3.16

由上表可知，在服用本产品6个月后，参与试验的儿童，身高、身高标准差积分均有不同程度的增加，生长速率也均大于5cm/年，BMI变化不显著。可见本产品可有效促进身材矮小儿童的生长状况。且不同的组方、配比、工艺或者参数等，都将影响产品的效果，不是越多的组方越好，也非越大的配比量越好，只有当各因素均合宜时，才可使药效发挥最佳。由上述数据可知，实施例1-3效果优于实施例4-5，实施例4-5效果优于对比例1-2，且实施例1效果最优。

表2  试验前后IGF-1,IGFBP-3水平的变化

在骨骼生长过程中，GH在体内主要通过刺激肝脏和组织与器官的局部产生IGF-1,IGF-1的主要作用为促进骨骼细胞的增殖和分化,从而促进身体的线性生长。IGFBP-3是IGF-1的结合蛋白,二者在血中的水平可以很好的反映GH的作用效果。试验后，试验者体内的IGF-1、IGFBP-3水平均有一定程度的提升，且实施例1-3提升程度大于实施例4-5，实施例4-5提升程度又优于对比例1-2。