头孢噻呋羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢噻呋与羟丙基-β-环糊精的固体包合物的制备方法，将头孢噻呋和羟丙基-β-环糊精以1：1~3的摩尔比作为反应原料，在20-50℃下加入反应原料总重量5倍量的水并研磨2-5h，然后真空干燥12h，过滤，得白色粉末，即可。本发明包合物的形成能够有效保护化合物免于氧化或水解等反应，同时也增加药物的水溶性，增强稳定性,降低毒副作用，控制药物释放提高生物利用率。本发明制备的头孢噻呋-β-CD包合物可以提高头孢噻呋原料药的溶解度和生物利用率。制备出的包合物在光照,高温,湿度条件下可以显著提高原料药的抗氧化能力,这为头孢噻呋新剂型的开发提供一种非常有效的手段。

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢噻呋的包合物。

背景技术

头孢噻呋为20世纪80年代开发的主要供兽用的第三代头孢菌素。其作用机理是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染。由于头孢噻呋的水溶性很差，而现行的头孢噻呋制剂又存在很多问题，因而研制具有良好的头孢噻呋新制剂一直是研究者关注的热点。随着相关科学技术领域的发展，抗菌药物剂型的研究正向着高效、靶向、智能化的方向发展，理想的剂型应具有剂量小、毒性小、副作用小的优势，可喜的是以缓释、控释、靶向为代表的给药系统已展现出良好的发展前景。由于环糊精具有独特的内疏水外亲水的结构而与许多尺寸适宜的客体分子形成包合物，通过环糊精对头孢噻呋包合可形成液态包合物。包合物的形成能够有效保护化合物免于氧化或水解等反应，同时也增加药物的水溶性，增强稳定性,降低毒副作用，控制药物释放提高生物利用率。近来，环糊精用来改善药物的物理化学及生物学性质方面的研究应用越来越受到人们的关注。特别是用来提高疏水药物的稳定性和生物利用度，有一些溶液中包合作用的报道，而环糊精头孢噻呋固体包合物的制备及其性质的研究未见报道。头孢噻呋极微溶于水,限制其应用范围。利用β-环糊精的结构特点,将两者制备成头孢噻呋-β-环糊精包合物,可改善头孢噻呋在水中的溶解度,具有很好的临床应用价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种头孢噻呋羟丙基-β-环糊精固体包合物；

本发明的另一目的上述头孢噻呋羟丙基-β-环糊精固体包合物的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

一种头孢噻呋与羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）的包合物的制备方法，将头孢噻呋和羟丙基-β-环糊精以1：1~3的摩尔比作为反应原料，在20-50℃下加入反应原料总重量5倍量的水并研磨2-5h，然后真空干燥 12h，过滤，得白色粉末，即可。

优选的，头孢噻呋：羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：2。

优选的，温度为40℃。

优选的，研磨时间为4h。

一种头孢噻呋羟丙基-β-环糊精包合物，以羟丙基-β-环糊精为外壳骨架，头孢噻呋分子被包合其中。

作为优选方案，上述的头孢噻呋羟丙基-β-环糊精包合物，按照上述的方法制备而成。

有益效果：

本发明包合物的形成能够有效保护化合物免于氧化或水解等反应，同时也增加药物的水溶性，增强稳定性,降低毒副作用，控制药物释放提高生物利用率。本发明制备的头孢噻呋-β-CD包合物可以提高头孢噻呋原料药的溶解度和生物利用率。制备出的包合物在光照,高温,湿度条件下可以显著提高原料药的抗氧化能力,这为头孢噻呋新剂型的开发提供一种非常有效的手段。同时，本发明实现了固体包合物形成，可以有效的开拓头孢噻呋的应用。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是不同浓度头孢噻呋紫外吸收的标准曲线，其中，A吸收度，C药物浓度；

    图2是差示扫描量热图（DTA曲线），其中，a.头孢噻呋; b. HP-β-CD; c. 物理混合物; d. 包合物；

图3是头孢噻呋(a) X-射线衍射谱，横作标为X-射线衍射角/（°）；

图4是HP-β-CD(b)X-射线衍射谱，横作标为X-射线衍射角/（°）；

图5是物理混合物(c)X-射线衍射谱，横作标为X-射线衍射角/（°）；

图6是包合物(d)X-射线衍射谱，横作标为X-射线衍射角/（°）。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

一、相溶解度法研究

低浓度体系，稀释效应使得羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）对头孢噻呋紫外吸收的影响可以忽略。所得标准曲线为 Y=0.0279X+0.0118 (R²=0.9997) (图1)。

据标准曲线结果,当 HP-β-CD 浓度为0时,头孢噻呋固有溶解度等于 4.70×10^-7mol/L。

二、包合条件优化

1、原料不同比例对包合的影响

头孢噻呋与羟丙基-β-环糊精（ HP-β-CD） ，温度为40℃，时间4h，以 1:2 摩尔比混合时,吸光值相差最大,由此结果提示两者以 1:2 比例进行包合的可能性最大。见表 1。

    表1头孢噻呋的不同比例HP-β-CD包合紫外吸收度差

。

2、反应温度对包合的影响                           

头孢噻呋 与 HP-β-CD 以 1:2 摩尔比混合时,时间4h,混合温度40℃吸光值相差最大,由此结果提示混合温度40℃进行包合的可能性最大，见表2。

    表2头孢噻呋比HP-β-CD为1:2时混合温度包合紫外吸收度差

。

3、反应时间对包合的影响

 头孢噻呋 与 HP-β-CD 以 1:2 摩尔比混合时,混合温度40℃，反应时间为4h吸光值相差最大,由此结果提示混合反应时间为4h进行包合的可能性最大，见表3。

表3头孢噻呋与HP-β-CD为反应时间包合紫外吸收度差

。

注：头孢噻呋比HP-β-CD为1:2时混合温度40℃。                            

三、包合物的物相鉴定

1、差示热分析

取头孢噻呋、HP-β-CD、包合物、物理混合物四种样品进行差示扫描热分析：以 Al2O3为参比，称取 5.0mg 左右样品，量程为±25μV，升温范围为40-400℃，升温速率为 10℃/min，作 DTA 图谱，参见图2，其中，a.头孢噻呋; b. HP-β-CD; c. 头孢噻呋与HP-β-CD的物理混合物; d. 孢噻呋与HP-β-CD的包合物。

如图 2 所示，头孢噻呋在 203.8℃左右有一熔融峰，HP-β-CD 在 80.6℃和 310.6℃处各有一个峰,分别是 HP-β-CD 的脱水吸热峰和熔融-分解峰。混合物保持了 HP-β-CD 和头孢噻呋的吸热峰,基本上是单一化合物图谱的叠加，而在包合物的图谱上各个峰的位置和形状都发生了变化，推测包合物已形成。

2、X-射线衍射分析

测试条件为: CuKa 靶,高压 5kV,管流 20mA,扫描速度 4°·min-1,扫描范围 5-40°。

X 射线衍射结果见图 3-6 ，头孢噻呋(a)和 HP-β-CD(b)具有明显不同的衍射峰,物理混合物(c)中既有 HP-β-CD 的衍射峰,又有头孢噻呋的衍射峰，是头孢噻呋和 HP-β-CD 的衍射峰叠加。包合物(d)不同于物理混合物, 头孢噻呋的部分特征衍射峰消失或位移,表明确实形成了包合物,且 d 具有与 a 和 b 不同的晶型。

四、小结：

    头孢噻呋的羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)根据以上结果即：头孢噻呋为原料，通过和 HP-β-CD 以适当摩尔比1:2、40⁰C下加少量水研磨 4h ，然后真空干燥 12h，过滤，得白色粉末，为最佳条件，完成包合及包合物的制备。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。