一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液及其制备方法

摘要

本发明提出了一种兽用长效盐酸林可霉素注射液及其制备方法。所述注射液以1000ml药液计算，具有以下组分：盐酸林可霉素100-300g、硫酸阿托品0.5-1g、聚乙烯吡咯烷酮50-100g，壳聚糖50-150g、十八碳不饱和脂肪酸20-50g，单硬脂酸甘油酯50-100g，硬酯醇100-150g，饱和甘油三脂50-100g、冰乙酸30-50g、余量为注射用水。其制备方法为：将壳聚糖、十八碳不饱和脂肪酸、单硬脂酸甘油酯、硬酯醇、饱和甘油三脂投入配料罐中加热至40-60℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮、盐酸林可霉素和硫酸阿托品，搅拌均匀；用冰乙酸或乳酸调节pH值至3.0-5.0，注射用水补充至全量，拌均；经过滤、充氮气灌封于安瓿内，蒸汽灭菌即为成品。本发明的注射液具有缓释和长效作用，有利病猪康复，不存在腹泻的不良反应。

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液及其制备方法。

背景技术

林可霉素是林可胺类抗生素，属广谱类抗生素，对肺炎球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、猪丹毒丝菌、流感嗜血杆菌、猪支原体肺炎、鼻炎支原体及厌氧菌等多种细菌敏感。作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质的合成。吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，包括骨组织，血药峰浓度高。我国养猪场普遍流行猪支原体肺炎(喘气病)，盐酸林可霉素注射液适合用来治疗此病。但是，猪支原体肺炎是一种慢性病，需连续用药1?2周，国标工艺制作的盐酸林可霉素注射液每日需注射1次，则需连续打针7?14次。 盐酸林可霉素在使用过程中，其不良反应为存在腹泻现象。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种新的兽用长效复方盐酸林可霉素注射液组成及其制备方法，具有缓释和长效作用，两日注射一次，节省人工费用及药物费用，减少捉猪及打针对猪只产生的应激，以及解决盐酸林可霉素注射后存在腹泻的不良反应。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是：

一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液，由以下组分组成：

以1000ml药液计算，组份为：

1、 主药：

盐酸林可霉素                   100-300g

硫酸阿托品                       0. 5-1g

2、缓释剂：

聚乙烯吡咯烷酮             50-100g

壳聚糖                           50-150g

十八碳不饱和脂肪酸        20-50g

单硬脂酸甘油酯               50-100g

硬酯醇                           100-150g

饱和甘油三脂                  50-100g

3、pH值调节剂：    

冰乙酸                            30-50g。

上述的一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液，其特征在于，优选组份是：

以1000ml药液计算，组份为：

1、主药：

盐酸林可霉素                   200g

硫酸阿托品                       1g

2、缓释剂：

聚乙烯吡咯烷酮               80g

壳聚糖                            100g

十八碳不饱和脂肪酸       30g

单硬脂酸甘油酯                80g

硬酯醇                            120g

饱和甘油三脂                    70g

3、pH值调节剂：

冰乙酸                             40g。

上述一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液的制备方法，包括如下步骤：

（1）将壳聚糖、十八碳不饱和脂肪酸、单硬脂酸甘油酯、硬酯醇、饱和甘油三脂投入配料罐中加热至40-60℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮，然后在搅拌中加入盐酸林可霉素和硫酸阿托品，继续搅拌20-30分钟，充分搅拌均匀；

(2)用冰乙酸调节pH值至3.0-5.0，用注射用水补充至全量，拌均；

(3)经过滤、充氮气灌封于安瓿内，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即为成品。 

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)通过添加缓释材料制备的长效复方盐酸林可霉素注射液，具有缓释作用；

(2)不同于国标工艺制作的盐酸林可霉素注射液，用本方法得到的长效复方盐酸林可霉素注射液能延长林可霉素在猪体内的半衰期，使之长效；治疗猪支原体肺炎等疾病，进行深部肌肉注射时，这种长效复方盐酸林可霉素注射液的有效药峰浓度比国标工艺制作的盐酸林可霉素注射液有效药峰

浓度保留时间长I倍左右，2日注射一次与用国标工艺制备的盐酸林可霉素注射液一日注射I次有相同疗效；

(3)因该药物具有长效作用，二日打一次针，不但会省人工省费用，也会减少捉猪打针增多的应激，有利病猪康复。

(4)通过加入硫酸阿托品解决了盐酸林可霉素注射后存在腹泻的不良反应。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。

实施例1

（1）将壳聚糖50g、十八碳不饱和脂肪酸20g、单硬脂酸甘油酯50g、硬酯醇100g、饱和甘油三脂50g投入配料罐中加热至40-60℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮50g，然后在搅拌中加入盐酸林可霉素100g和硫酸阿托品0.5g，继续搅拌20-30分钟，充分搅拌均匀；

(2)用冰乙酸30g调节pH值至3.0-5.0，用注射用水补充至全量，拌均；

(3)经过滤、充氮气灌封于安瓿内，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检、包装即得。 

实施例2

（1）将壳聚糖150g、十八碳不饱和脂肪酸50g、单硬脂酸甘油酯100g、硬酯醇150g、饱和甘油三脂100g投入配料罐中加热至40-60℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮100g，然后在搅拌中加入盐酸林可霉素300g和硫酸阿托品1g，继续搅拌20-30分钟，充分搅拌均匀；

(2)用冰乙酸30g调节pH值至3.0-5.0，用注射用水补充至全量，拌均；

(3)经过滤、充氮气灌封于安瓿内，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检、包装即得。 

实施例3

（1）将壳聚糖100g、十八碳不饱和脂肪酸30g、单硬脂酸甘油酯80g、硬酯醇120g、饱和甘油三脂70g投入配料罐中加热至40-60℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮100g，然后在搅拌中加入盐酸林可霉素200g和硫酸阿托品1g，继续搅拌20-30分钟，充分搅拌均匀；

(2)用冰乙酸30g调节pH值至3.0-5.0，用注射用水补充至全量，拌均；

(3)经过滤、充氮气灌封于安瓿内，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检、包装即得。 

实施例4

长效复方盐酸林可霉素注射液对大白鼠的急性毒性试验

材料与方法

1.1 动物：大白鼠  Wister系，河北北方学院动物中心提供体重180-200g；

1.2  方法：取大白鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，实验前在恒定条件下饲养一周，健康状况良好。本兽药制剂按不同给药剂量分组，每日一次灌胃内服，连续观察7天；

结果：大白鼠内服本兽药制剂后，在7天的观察期间，饮水和采食量均正常，不出现任何临床中毒症状和死亡，见下表；

长效复方盐酸林可霉素注射液对大白鼠的急性毒性试验

结论：大白鼠注射本制剂剂量达到160（mg/kg），临床推荐本制剂用量为10（mg/kg）,已超出临床推荐用量10倍以上仍不出现任何中毒症状和死亡，按照毒理学评价标准，认为本制剂属于低毒制剂，临床使用非常安全。

实施例5  

药动学试验

为了验证按上述配方和制备工艺制得的长效复方盐酸林可霉素注射液肌内注射在猪体内是否长效，我们做了如下药动学试验：

1、试验材料

(1)长白三元杂交肉猪4头，雄性和雌性肉猪各2头，试验开始前统一喂养3曰；

(2)按《中国兽药典》2010年版一部的质量标准自制10%盐酸林可霉素注射液，检测含量为标示含量的97.6%；

(3)按本发明组成及其制备方法自制的10%长效复方盐酸林可霉素注射液，含量为标示含量的96.6%；

(4)盐酸林可霉素对照品为中国兽医药品监察所发放；

(5)仪器为十万分之一分析天平、高效液相色谱仪等，均经本地质量监督部门捡定合格。

2、试验方法

为了准确判定上述两种制剂对在猪体内猪肺炎支原体的有效药峰浓度维持时间，本试验开始前，我们在实验室对按国标制造的盐酸林可霉素注射液和按本发明组成及其制备方法制造的长效盐酸林可霉素注射液分别做了体外MIC（最小抑菌浓度）预试验，结果：

按国标制造的盐酸林可霉素注射液对猪肺炎支原体的MIC（最小抑菌浓度）浓度为0.22 μg/ml ;按本发明组成及制备工艺自制的长效盐酸林可霉素注射液对同株猪肺炎支原体的MIC（最小抑菌浓度）浓度为0.225 μg/ml，两种注射液MIC（最小抑菌浓度）无显著差异；

（1）试验分2组，随机选雌、雄性肉猪各I头为一个组；

（2） ①组肌肉注射按上述国标制造的盐酸林可霉素注射液，为对照组；

（3）②组肌肉注射按本发明组成及其制备方法制造的长效复方盐酸林可霉素注射液，为试验组；

 (4)称体重后，深肌肉注射(耳根后)，一次量，每Ikg体重，均为10mg ；

 (5)注射后第40分钟、第60分钟、第80分钟、第100分钟、第2小时、第12小时、第20小时、第22小时、第24小时和第32小时、第36小时、第38小时、第40小时、第42小时、第44小时、第46小时、第48小时、第60小时、第72小时、第84小时、第96小时、第108小时、第120小时、第132小时，分别抽血分离血清，高效液相法测定盐酸林可霉素含量。

3、结果

国标盐酸林可霉素注射液和本发明工艺制备的长效复方盐酸林可霉素注射液分别单次肌内注射后，其有效药峰浓度达峰时间、最高药峰浓度、有效药峰浓度(0.22 μg/ml和0.228 μg/ml)保留时间，药物清除时间，见下表: 

3.1上述试验结果表明:按本发明组份和工艺制备的长效复方盐酸林可霉素注射液的有效药峰浓度达峰时间比国标盐酸林可霉素注射液有效药峰浓度  

达峰时间迟20分钟；最高药峰浓度2.750 μ g/ml,比国标盐酸林可霉素注射液的3.018 μg/ml低些；但维持有效药峰浓度时间长约I倍，符合长效缓释制剂的特性；

3.2长效复方盐酸林可霉素注射液有效药峰浓度保留时间为45小时，而按国标制造的盐酸林可霉素注射液，有效药峰浓度保留时间为22h，两者比较，前者比后者长达近I倍。按本发明组成及其制备工艺制造的长效盐酸林可霉素注射液达到了长效的目的。加上其抗菌后效应时间，实现2日打I次针有效的研制目标。

实施例6

为了进一步验证按本发明组成及其制备工艺制造的长效盐酸林可霉素注射液在兽医临床应用的效果，我们于2012年11月13日至12月23日在广东省湛江市某猪场做了对自然发病的猪支原体肺炎的治疗试验，同猪场病猪80头，病猪随机分组，试验组40头，用按本发明组成及其制备工艺制造的长效复方盐酸林可霉素注射液肌内注射，每Ikg体重10mg，二日I次，连用5次；对照组40头，用按国标制造的盐酸林可霉素注射液肌内注射,每Ikg体重10mg，一日I次，连用10次；

结果,试验组治愈38头,治愈率为95.0% ;对照组治愈37头，治愈率为92.5%；结果表明，对照组用药次数（10次）比试验组用药次数（5次）多1倍，试验组和对照组的治愈率在统计学上无显著差异；

按本发明制备的长效复方盐酸林可霉素注射液2日注射I次，每Ikg体重10mg，与按国标制备的盐酸林可霉素注射液I日注射I次，每Ikg体重10mg，经10日治疗猪支原体肺炎对比试验.结果:试验组用药总量为对照组的50%，两者对猪支原体肺炎的疗效同样好，前者能省人工和药物费用以及减少捉猪打针带来的应激，有利病猪康复。

实施例7

为了进一步验证按本发明组成及其制备工艺制造的长效盐酸林可霉素注射液在消除盐酸林可霉素注射液的不良反应的效果，我们于2013年1月10日至1月20日在河南省南阳市某猪场做了对自然发病的猪支原体肺炎的治疗试验，同猪场病猪100头，病猪随机分组，试验组50头，用按本发明组成及其制备工艺制造的长效复方盐酸林可霉素注射液肌内注射，每Ikg体重10mg，二日I次，连用5次；对照组50头，用按国标制造的盐酸林可霉素注射液肌内注射,每Ikg体重10mg，一日I次，连用10次；

    结果：试验组无腹泻现象，对照组有10头猪产生腹泻现象。此试验验证了按本发明组成及其制备工艺制造的长效盐酸林可霉素注射液能消除盐酸林可霉素注射液的不良反应。