含有麦冬多糖MDG-1的组合物及其在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用

摘要

本发明公开了一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物及其在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用，其主要是由以下重量份的原料制成：麦冬多糖MDG-1 15-85份、低聚木糖15-85份，它可以制备成任何一种常用口服制剂。本发明的麦冬多糖MDG-1组合物中麦冬多糖MDG-1分子量在10000道尔顿以下，低聚木糖为市售，该组合物具有调节代谢综合症患者肠道菌群紊乱、降血糖、降血脂和改善胰岛素抵抗等功能作用从而改善代谢综合症患者症状。

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合物，尤其涉及一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物；此外，本发明还涉及该含有麦冬多糖MDG-1的组合物的新用途，尤其涉及该含有麦冬多糖MDG-1的组合物在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用。

背景技术

代谢综合症（metabolic syndrome）指生理代谢层面的心血管危险因子的聚集现象，这些危险因子主要包括糖代谢障碍（空腹血糖受损、糖耐量异常、Ⅱ型糖尿病），脂代谢异常（血甘油三脂浓度升高、极低密度脂蛋白浓度升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低），高血压，向心性肥胖等。

20世纪60年代有人将糖耐量异常和高血压称为“富裕综合症”。1989年有人又将以高胰岛素血症为基础的内脏性肥胖、糖耐量异常、高甘油三脂血症、高血压作为冠心病的危险因素，概括为“死亡四重奏”。1991年又有人将这组代谢性心血管疾病症候群命名为“胰岛素抵抗综合症”。直到1998年世界卫生组织（WHO）的一个专家委员会专门对该综合症进行了研讨，推荐使用“代谢综合症”来命名。

代谢综合症多发于现代文明社会，诊断为此综合症患者约占中老年人口的20%-40%。我国北方居民的患病率高于南方，分别为23.3%和11.5%，城市居民高于农村居民，分别为23.5%和14.7%。随着生活水平的提高、年龄的增长，代谢综合症的患病率逐渐增加。

代谢综合症的防治措施重在早期干预。首先以饮食控制及运动疗法作为长期干预的基础措施，再辅以适当的药物或保健品以期降低血糖，纠正血脂紊乱。

麦冬系百合科多年生沿阶草属植物麦门冬的干燥块根，简称麦冬。具有养阴生津，润肺清心的功效，临床上用于热病伤津、心烦口渴、肺燥干咳等症。糖尿病中医谓之“消渴”，辨证分型一般分为阴虚热盛、气阴两虚及阴阳两虚等，治疗以滋阴润燥，健脾益肾为主。麦冬为常用滋阴中药，有生津养阴、清热润燥、除烦消渴之功能，正如《本草正义》所言：“麦冬寒润，养阴解渴，皆为必用之药”。因此，麦冬在临床上也被用于糖尿病的治疗。前期药理研究发现，麦冬多糖MDG-1可能在麦冬降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗方面发挥着重要的作用（Xu J,Wang Y,et al.Hypoglycemic effects of MDG-1,a polysaccharide derived fromOphiopogon japonicus,in the ob/ob mouse model of  type2diabetes mellitus.International Journalof Biological Macromolecules,2011(49):657-662.;Ling-Yi Wang,Yuan Wang,et al.MDG-1,a polysaccharide from Ophiopogon japonicus exerts hypoglycemic effects throughPI3K/Akt pathway in a diabetic KKAy mouse model.Journal of Ethnopharmacology.2012(143):347-354）。同时，由于代谢综合症患者体内肠道功能易发生紊乱，造成患者体内益生菌和病原菌比例失衡。因此，适当补充益生元物质对恢复患者肠道平衡，维持机体正常代谢平衡有着重要的作用。

麦冬多糖MDG-1为β-D型果聚糖，前期研究表明具有增殖益生菌、抑制病原菌生长的活性（王令仪，王源，等.麦冬多糖MDG-1对非糖尿病小鼠糖耐量及肠道菌群的影响[J].中国新药与临床杂志,2011,30(6):453-457）。低聚木糖（xylo-oligosaccharide,XO）是以富含木聚糖的植物（如玉米芯、蔗渣、棉籽糖、麦麸、桦木等）为原料，通过木聚糖酶水解，分离精制而得到的一类非消化性低聚糖。一般由2-7个木糖分子以β-1,4糖苷键结合而成，理化性质稳定，有很强的增殖肠道益生菌的功能。

现有技术中尚无以麦冬多糖MDG-1和低聚木糖混合，通过调节肠道菌群结构、降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗等活性改善代谢综合症症状的技术。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一在于提供一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物。

本发明要解决的技术问题之一在于提供上述组合物的应用，其可通过调节肠道菌群结构以达到降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗的作用来改善代谢综合症患者的症状。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

在本发明的一方面，提供一种含有麦冬多糖MDG-1的组合物，主要是由以下重量份的原料制成：麦冬多糖MDG-115-85份，低聚木糖15-85份，其中麦冬多糖MDG-1为从麦冬药材中分离获得的麦冬总多糖经纯化后分子量在1万道尔顿以下的物质。

优选为：麦冬多糖75份，低聚木糖25份。

本发明选择的麦冬多糖MDG-1、低聚木糖为结构不同、功能相近、理化性质稳定、协同可产生叠加作用的果聚糖和低聚糖，从而使得该组合物具有增殖肠道益生菌、抑制肠道病原菌生长的功能。其中，本发明所述的低聚木糖为市售产品，麦冬多糖MDG-1是从麦冬药材中分离获得的麦冬总多糖经纯化后分子量在1万道尔顿以下的物质。

于2003年10月1日公开的中国发明专利公开说明书CN1445244A（发明名称：“麦冬多糖MDG-1及其分离方法和应用”），记载了麦冬多糖MDG-1的制备方法，本发明的麦冬多糖MDG-1的制备方法参考上述中国发明专利公开说明书CN1445244A记载的麦冬多糖MDG-1的制备方法，具体包括如下步骤：

1)麦冬总多糖的提取：

取干燥麦冬块根，用5-6倍重量70％-95％乙醇回流3次，弃之，药渣水提2-3次，水提液减压浓缩至0.5-1g/ml，加入75％-95％乙醇至含醇量达60％-80％，静置过夜，倾去上清液，沉淀重复醇沉1次，干燥，得淡黄色麦冬总多糖粉末。

2)麦冬多糖的超滤分离：

将步骤1）所得的麦冬总多糖，用水稀释，10000分子量膜超滤，取小分子量部分，浓缩即得麦冬多糖提取物。

3)麦冬多糖的纯化：

取麦冬多糖提取物，少量水溶解，上柱，经水洗脱，蒽酮-硫酸法在线检测，收集水洗部分峰位，冷冻干燥后，水溶解上柱，水洗脱，合并峰位，冷冻干燥，再上柱，水洗脱，合并峰位，即为麦冬多糖MDG-1。

在所述含有麦冬多糖MDG-1的组合物的中间体中可加入常规药用载体或敷料，制成任何一种常用药物或保健品的口服制剂。优选地，所述的口服制剂是口服液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

在本发明的另一方面，提供上述组合物在制备改善代谢综合症的药物或保健品中的应用。所述改善代谢综合症的药物或保健品包括减肥、降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群代谢的药物或保健品。

本发明利用膳食诱导肥胖（Diet induced Obecity,DIO）小鼠模型考察本发明的含有麦冬多糖MDG-1的组合物改善肥胖小鼠类代谢综合症患者表现出的体重增加，血糖血脂紊乱，胰岛素抵抗和肠道菌群失衡等症状，评价含有麦冬多糖MDG-1的组合物对代谢综合症的治疗作用。DIO小鼠实验表明，含有麦冬多糖MDG-1的组合物对小鼠摄食量无影响，在给予最优化含有麦冬多糖MDG-1的组合物4周后小鼠体重的增加被显著减缓，血糖降低、血清胰岛素含量减轻、甘油三酯降低、低密低脂蛋白胆固醇减小，每4周取动物粪便做体外菌群培养发现，最优化含有麦冬多糖MDG-1的组合物可抑制大肠杆菌、拟杆菌生长、促进双歧杆菌、乳杆菌增殖。这种作用一直持续至第12周实验结束。此外，其余各组含有麦冬多糖MDG-1的组合物给药组药理结果也优于单独麦冬多糖MDG-1组或低聚木糖组以及模型对照组。这些实验结果提示：本发明含有麦冬多糖MDG-1的组合物可通过调节肠道菌群平衡、降低血糖、降低血脂、改善胰岛素抵抗等作用改善代谢综合症症状，可用于制备对应功能的保健品或药物。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述：

实施例1：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料后，制得颗粒剂一，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-10.25g，低聚木糖1.35g)。成人推荐口服用量1袋/次，每日2次。

实施例2：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖1000g，再加入适量辅料后，制得颗粒剂二，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-1 0.8g，低聚木糖0.8g)。成人推荐口服用量1袋/次，每日2次。

实施例3：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料后，制得颗粒剂三，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-1 1.2g，低聚木糖0.4g)。成人推荐口服用量1袋/次，每日2次。

实施例4：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，制得颗粒剂四，装袋，1000袋(每袋含麦冬多糖MDG-1 1.35g，低聚木糖0.25)。成人推荐口服用量1袋/次，每日2次。

实施例5：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料后，制粒压片后，制得片剂一，5000片(每片含麦冬多糖MDG-10.06g，低聚木糖0.3g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。

实施例6：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖1000g，再加入适量辅料后，制粒压片后，制得片剂二，5000片(每片含麦冬多糖MDG-1 0.18g，低聚木糖0.18g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。

实施例7：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料后，制粒压片后，制得片剂三，5000片(每片含麦冬多糖MDG-1 0.27g，低聚木糖0.09g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。

实施例8：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，制粒压片后，制得片剂四，5000片(每片含麦冬多糖MDG-1 0.3g，低聚木糖0.06g)。成人推荐口服用量3片/次，每日3次。

实施例9：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料后，制粒后，灌制成胶囊剂一，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.05g，低聚木糖0.27g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。

实施例10：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖1000g，再加入适量辅料后，制粒后，灌制成胶囊剂二，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.16g，低聚木糖0.16g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。

实施例11：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料后，制粒后，灌制成胶囊剂三，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.24g，低聚木糖0.08g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。

实施例12：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，制粒后，灌制成胶囊剂四，5000粒(每粒含麦冬多糖MDG-1 0.27g，低聚木糖0.05g)。成人推荐口服用量3-4粒/次，每日3次。

实施例13：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 300g、低聚木糖1700g，再加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液一，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 0.25g，低聚木糖1.35g。成人推荐口服用量1瓶/次，每日2次。

实施例14：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1000g、低聚木糖1000g，再加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液二，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 0.8g，低聚木糖0.8g。成人推荐口服用量1瓶/次，每日2次。

实施例15：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1500g、低聚木糖500g，再加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液三，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 1.2g，低聚木糖0.4g。成人推荐口服用量1瓶/次，每日2次。

实施例16：

称取原料：麦冬多糖MDG-1 1700g、低聚木糖300g，加入适量辅料，蒸馏水混匀后，灭菌制成口服液四，装瓶，每瓶含麦冬多糖MDG-1 1.35g，低聚木糖0.25g。成人推荐口服用量1瓶/次，每日2次。

下面通过试验例以本发明含有麦冬多糖MDG-1的组合物的药理活性试验及结果来进一步说明本发明。

本试验采用膳食诱导肥胖小鼠模型作为评价本发明含有麦冬多糖MDG-1的组合物药理活性的模型，试验设计如下：

1、动物

选用4-5周的C57小鼠，雄性，200只。饲养条件：中央空调调控温度和湿度，在鼠专用笼具内饲养，每盒3只。温度22±1℃，40%-60%相对湿度，控制光照明12小时，暗12小时，动物自由摄食及饮水。

2、药品与试剂

麦冬多糖MDG-1（自制，从麦冬总多糖中分离获得，其分离方法参见中国发明专利公开说明书CN1445244A（于2003年10月1日公开，发明名称为：“麦冬多糖MDG-1及其分离方法和应用”）；低聚木糖（食品级低聚木糖，购自鹤壁市泰信科技有限公司）；普通饲料（购自上海斯莱克实验动物有限责任公司）；高脂饲料（60%含脂肪量，D12492，购自美国Research Diet公司）；小鼠胰岛素（EXRMI-13K）；甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白分析试剂盒购自Roche Diagnostics公司（Mannheim，Germany）；氯化钠注射液（购自石家庄四药有限公司）；ONE TOUCH稳豪倍易试纸（美国强生公司）。

3、实验方法

3.1腹型肥胖小鼠造模

空白组C57小鼠喂以普通饲料。其他C57小鼠均喂以高脂饲料，自由进摄水食。小鼠喂养至8周时，根据小鼠体重将小鼠分组，使各组体重一致，每组12只。从第8周起，动物按分组给各自试药，模型组和空白组灌服等体积生理盐水，共计12周。期间每2周检测动物随机和空腹血糖和体重变化，每4周检测动物血清胰岛素水平，实验开始前和结束时（第0周及第12周）检测动物总甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，并取动物新鲜粪便，体外菌群培养检测其对大肠杆菌、拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌的增殖作用。

3.2实验动物分组设计

取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂（实施例1、5、9）溶解后配成组合物一，（对应浓度为52mg/kg麦冬多糖MDG-1和300mg/kg低聚木糖），口服液（实施例13）浓缩后配成对应浓度的组合物一（即麦冬多糖MDG-115份，低聚木糖85份）；另取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂（实施例2、6、10）溶解后配成组合物二（对应浓度为300mg/kg麦冬多糖MDG-1和300mg/kg低聚木糖），口服液（实施例14）浓缩后配成对应浓度的组合物二（即麦冬多糖MDG-150份，低聚木糖50份）；另取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂（实施例3、7、11）溶解后配成组合物三（对应浓度为300mg/kg麦冬多糖MDG-1和100mg/kg低聚木糖），口服液（实施例15）浓缩后配成对应浓度的组合物三（即麦冬多糖MDG-1 75份，低聚木糖25份）；取相应片剂、颗粒剂和胶囊剂（实施例4、8、12）溶解后配成组合物四（对应浓度为300mg/kg麦冬多糖MDG-1和52mg/kg低聚木糖），口服液（实施例16）浓缩后配成对应浓度的组合物四（即麦冬多糖MDG-1 85份，低聚木糖15份）。

实验动物分为空白组（灌服等量生理盐水），模型组（灌服等量生理盐水），52mg/kg MDG-1组，300mg/kg MDG-1组，52mg/kg低聚木糖组，100mg/kg低聚木糖组，300mg/kg低聚木糖组，组合物一组，组合物二组，组合物三组，组合物四组。

试验例1：对膳食诱导肥胖（DIO）小鼠体重增长的影响

每2周的周二上午9:00记录动物体重，结果如表1。

表1.对DIO小鼠体重的影响(体重值，g，n=12，)

注：与模型组比较^*，P﹤0.05；^**，P﹤0.001

结果提示：4个组合物组均能降低小鼠体重，其中组合物三组效果尤为明显。组合物三组的效果要远远超过MDG-1组及低聚木糖组的效果，体现了本发明将麦冬多糖MDG-1和低聚木糖两组分组合产生的协同作用。

试验例2：对DIO小鼠随机血糖和空腹血糖的影响

各组动物于每2周的第一天9:00am尾尖取血测定随机血糖，随后禁食6小时，15:00pm测定空腹血糖。

实验结果如表2、3所示。

表2.对DIO小鼠随机血糖的影响(血糖值，mmol/L，n=12，)

注：与模型组比较^*，P﹤0.05；^**，P﹤0.001

表3.对DIO小鼠空腹血糖的影响(血糖值，mmol/L，n=12，)

注：与模型组比较^*，P﹤0.05；^**，P﹤0.001

结果提示：300mg/kg麦冬多糖MDG-1组和4个组合物组均能降低小鼠随机和空腹血糖，其中组合物三组效果尤为明显。组合物三组的效果要远远超过MDG-1组及低聚木糖组的效果，体现了本发明将麦冬多糖MDG-1和低聚木糖两组分组合产生的协同作用。

试验例3对DIO小鼠血清胰岛素水平的影响

各组动物每4周于周三上午9:00眼眶取血，4000rpm离心取血清，用于测定血清胰岛素水平。结果见表4。

表4.对DIO小鼠血清胰岛素水平的影响(胰岛素，ng/mL，n=12，)

注：与模型组比较^*，P﹤0.05；^**，P﹤0.001

结果提示：300mg/kg麦冬多糖MDG-1组和4个组合物组均能降低小鼠血清胰岛素水平，其中组合物三组效果尤为明显。组合物三组的效果要远远超过MDG-1组及低聚木糖组的效果，体现了本发明将麦冬多糖MDG-1和低聚木糖两组分组合产生的协同作用。

试验例4对DIO小鼠血脂水平的影响

各组动物于实验第0周和第12周周4上午9:00眼眶取血，分离血浆后测定血浆总甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平。结果见表5。

表5.对DIO小鼠血浆血脂水平的影响（mM，n=12，)

注：与模型组比较^*，P﹤0.05；^**，P﹤0.001

结果提示：300mg/kg麦冬多糖MDG-1组、各浓度低聚木糖组和4个组合物组对小鼠总甘油三酯和总胆固醇含量有影响，300mg/kg低聚木糖组和4个组合物组能降低小鼠低密低脂蛋白胆固醇，其中组合物三组效果最为明显。组合物三组的效果要远远超过MDG-1组及低聚木糖组的效果，体现了本发明将麦冬多糖MDG-1和低聚木糖两组分组合产生的协同作用。

试验例5：对DIO小鼠肠道菌群代谢的影响

各组动物于第0周和第12周周二上午9:00-12:00移至代谢笼中，收集新鲜粪便，进行肠道菌群检测（包括大肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌）。结果见表6。

表6.对DIO小鼠肠道菌群含量的影响（Log^CFU/g，n=12，)

注：与模型组比较^*，P﹤0.05；^**，P﹤0.001

结果提示：4个组合物组均能不同程度调节动物肠道菌群含量，其中组合物三组效果最为显著。组合物三组的效果要远远超过MDG-1组及低聚木糖组的效果，体现了本发明将麦冬多糖MDG-1和低聚木糖两组分组合产生的协同作用。