一种6,7-二氢-5H-吡咯并1,2-a咪唑-2-甲醛的合成方法

摘要

本发明的目的在于提供一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法，本发明所述方法包括一种改进的、更经济的合成吡咯并咪唑及类似物的方法。重要的是，本方法可适用于高选择性的低成本的大规模生产。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及到一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法。 

背景技术

6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛，英文名为6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a] imidazole-2-carboxaldehyde，是一种常用的中间体，以作为酶抑制剂和内酰胺抗生素。本发明的化合物结合β-内酰胺抗生素将提供一个有效的治疗威胁生命的细菌感染，现有的合成途径，具有成本高，收率低的不足。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法，本发明所述方法包括一种改进的、更经济的合成吡咯并咪唑及类似物的方法。重要的是，本方法可适用于高选择性的低成本的大规模生产。 

为达到所述目的，本发明采取的技术方案为：一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（1）三口瓶中加入无水乙醇，冰浴下不断通入氨气4-5小时至饱和，向加压钢瓶中加入已制备的乙醇氨水饱和溶液，然后加入4-氯丁腈，密封后油浴加热100-120℃，反应10小时，反应结束后，冷却至室温，反应液旋去70％乙醇，析出固体，过滤，母液加乙醚重结晶又得固体，合并固体烘干得淡黄色固体，编号HHC-014-A；

  

（2）将2-溴丙二醛，对甲苯磺酸一水化合物投入单口瓶，加入异丙醇使之溶解，加热蒸出异丙醇和水的混合物，半小时后旋干异丙醇，加入EA:PE=1:3的混合液溶解，即石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:3，硅胶过滤，EA:PE=1:3的混合液冲硅胶，旋干溶剂，得油状物，编号HCC-014-B；

（3）将步骤（1）所得的HCC-014-A加入到单口瓶，加入无水乙醇使之溶解，搅拌下加入甲醇钠的甲醇溶液，加完搅拌5min；室温下，快速滴加步骤（2）所制备的HCC-014-B的无水乙醇溶液，室温搅拌1小时，旋干乙醇，加入氯仿、三乙胺，加热回流2.5-3小时后TLC监测反应情况，反应结束后旋干溶剂，丙酮:氯仿=1:2进行柱层析分离，得淡黄色固体，即6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛。

 

作为本发明的优选，步骤（2）所述的2-溴丙二醛和对甲苯磺酸的摩尔比为100:1。

作为本发明的优选，步骤（3）所述的HCC-014-A、甲醇钠和三乙胺的摩尔比为1:1:1，所述的HCC-014-A和HCC-014-B的摩尔比为10:11。 

本发明所述的HHC-014-A，HCC-014-B均为已知化合物。 

采用本发明所述的方法，节省了成本，提高了产率。 

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。 

实施例1 

一种6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛的合成方法，包括如下步骤：

备料：氨气，4-氯丁腈，2-溴丙二醛，一结晶水对甲苯磺酸，三乙胺，28％甲醇钠甲醇溶液，无水乙醇，氯仿，EA,PE,丙酮等。

操作步骤： 

（1）①1L三口瓶中加入600ml无水乙醇，冰浴下不断通入氨气4小时至饱和；

②加压钢瓶中加入已制备的乙醇氨水饱和溶液，然后加入103.5g4-氯丁腈（1mol），密封后油浴加热100-120℃，反应10小时；

③反应结束后，冷却至室温，反应液旋去70％乙醇，析出固体，过滤，母液加乙醚重结晶又得固体，合并固体烘干得淡黄色固体89.2g，编号HHC-014-A，收率74％；

（2）将113.25g(0.75mol)2-溴丙二醛，1.43g(0.0075mol)对甲苯磺酸一水化合物投入1L单口瓶，加入700ml异丙醇使之溶解，加热蒸出异丙醇和水的混合物，半小时后TLC,旋干异丙醇，加入100mlEA:PE=1:3的混合液溶解，硅胶过滤，EA:PE=1:3的混合液冲硅胶（除去大极性杂质，产物在硅胶中时间长容易变坏），旋干溶剂，得油状物117.2g,编号HCC-014-B，收率81％；

（3）①9.64g(80mmol)HCC-014-A加入到1L单口瓶，加入350ml无水乙醇使之溶解；

②搅拌下加入15.43g28％（80mmol）的甲醇钠的甲醇溶液；

③加完搅拌5min；

④室温下，快速滴加17g(88mmol)HCC-014-B的无水乙醇（100ml）溶液；

⑤室温搅拌1小时；

⑥旋干乙醇，加入350ml氯仿，8.08g(80mmol)三乙胺，加热回流2.5-3小时后TLC（可每半小时取样监测反应情况）；

⑦旋干溶剂，柱层析分离（丙酮:氯仿=1:2），得淡黄色固体3.05g，收率28％，如得到产品颜色较深，可用活性炭脱色纯化。