一种治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物

摘要

本发明公开了一种用于防治多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物，属于中药技术领域。本发明中药组合物是由一定重量配比的知母、盐黄柏、生地黄、淫羊藿、菟丝子等原料药制成，该中药组合物对多囊卵巢综合征高雄激素血症具有显著的治疗作用。本发明同时公开了该中药组合物的三种制备方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种用于治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物，属于中药领域。

背景技术

多囊卵巢综合征是育龄期女性常见的生殖内分泌紊乱性疾病，患病率占育龄期女性的5%-10%。该病主要病理改变包括慢性无排卵、临床或生化高雄激素、卵巢多囊样变。在妇科，这类患者多以月经不调、闭经、不孕就诊。据统计，该病在闭经患者中约占30%，在排卵功能障碍性不孕症患者中高达90%。

多囊卵巢综合征病因学、病理生理学、临床表现具有复杂的异质性和明显的种族差异性，但高雄激素是其核心的病理改变。卵巢来源的高雄激素是多囊卵巢综合征的典型特征之一，其中，54.32%的多囊卵巢综合征患者存在高雄激素血症。卵巢局部高雄激素环境一方面能引起早期卵泡发育过多，另一方面引起卵巢被膜纤维化增厚、卵泡过早闭锁，造成优势卵泡形成障碍、无排卵和卵巢多囊样变。在子宫，高雄激素能导致子宫内膜容受性降低而引起低受孕率、高流产率，这也是多囊卵巢综合征不孕的原因之一。

中医学中并没有“多囊卵巢综合征”这一病名，但根据其临床表现、症状及体征，当属“月经后期”、“闭经’、“不孕症”等范畴。血是月经的物质基础，脾统血、肝藏血、肾藏精、精化血，故通常认为月经来潮与肾、肝、脾功能正常运作有密切的关系。若肝血亏虚，或肝气郁结，疏泄失职，则阴血不能按时下注血海而为月经；肝郁日久化热，灼伤阴血，则肝血更虚，亦不能正常行经。若素体脾虚，或肝郁乘脾，脾失运化，不能输布水谷精微，一方面致肝肾精血亏虚，另一方面致水湿内停，痰湿内生，痰瘀互结，阻塞脉道，则见闭经、肥胖等。若肾阴虚，精亏血少，则天癸不能按期而至，血海不能按时满溢；肾气不足，生化不及，血海不能按时施泻，均可见闭经、月经稀发；肾阳虚，则不能温煦子宫，子宫虚冷，不能摄精成孕则致不孕。

目前，治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的一线药物是炔雌醇环丙孕酮片（达英-35），但该药是避孕药，在降低雄激素的同时有抑制排卵的作用。而在中药领域，尚没有针对高雄激素的中成药制剂问市，诸多中医临床大夫根据自己的临床实践对多囊卵巢综合征的病因病机均有不同的见解。本发明人则认为，多囊卵巢综合征高雄激素血症与肾阴虚火旺有关，该类患者临床除月经稀发、闭经、不孕、高雄激素血症之外，还有颜面潮红、痤疮、脱发、口干、腰酸、足跟痛、舌红等肾阴虚火旺的表现。我们前期的证候研究也证实，高雄激素血症与肾阴虚火旺证有高度相关性。

另外，按照传统中医理论，由于缺乏理论的对应性，现代医学的“化验指标”无法用作中医药疗效的评价指标，所以中医药较难实现准确的“靶点治疗”作用，这给中医药的推广应用造成了一定的阻碍。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物。

所述治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物，其有效成分是由以下重量配比的原料药制成的：知母8-12份、盐黄柏  8-12份、生地黄  8-12份、淫羊藿8-12份、菟丝子 8-12份。

优选的重量配比为：知母10份、盐黄柏10份、生地黄10份、淫羊藿10份、菟丝子10份。

本发明的药物中各活性成分的功效如下：

知母：性味苦、甘，寒，归肺、胃、肾经；功能清热泻火，滋阴润燥；

盐黄柏：性味苦，寒，归肾、膀胱经；功能清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮；

生地黄：性味甘，寒，归心、肝、肾经；功能清热凉血，养阴生津；

淫羊藿：性味辛、甘，温；归肝、肾经；功能补肾阳，强筋骨，祛风湿；

菟丝子：性味辛、甘，平，归肝、肾、脾经；功能补益肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻；

本发明以知母、生地黄滋阴清热，生津润燥；以盐黄柏泻肾火，三者相伍共凑滋肾泻火之效。“阳生阴长”，故配伍仙灵脾以温肾壮阳。“肾藏精”、“肾主生殖”，故配伍菟丝子以补益肾精。以上五味中药配伍，相得益彰，共凑滋阴泻火、补肾益精之功效。经临床应用证实，在降低血清雄激素的同时，能保持雌激素的水平，因此对卵泡的发育没有抑制作用。

本发明所述中药组合物可以在上述原料药的基础上，根据需要采用多种方法制成，本发明优选以下三种方法。

方法一是最传统的水煎煮法，即：取知母、盐黄柏、生地黄、淫羊藿、菟丝子加水煎煮2-3次，每次煎煮1-2小时，分别过滤，合并煎液，即得。每次加水量可根据实际情况调节，一般以液面淹没过原料药为宜，本发明中最适宜的用量为8-10倍量水。

方法二包括如下步骤：

1）将淫羊藿和菟丝子用60%-80%乙醇进行回流提取，过滤，得醇提液和药渣，分别备用；

2）将前述醇提液回收乙醇后得到水液；

3）将知母、盐黄柏、生地黄与步骤1）所得药渣混合并用水煎煮，过滤，得煎液； 

4）将步骤2）所得水液和步骤3）所得煎液混合均匀，得本发明所述中药组合物。

更具体地，该方法包括如下步骤：

1）将淫羊藿和菟丝子用浓度为60%-80%的乙醇溶液回流提取2次，每次1-2小时，过滤，得醇提液和药渣，分别备用；

2）将前述醇提液回收乙醇后得到水液；

3）将知母、盐黄柏、生地黄与步骤1）所得药渣混合，用水煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，得煎液； 

4）将步骤2）所得水液和步骤3）所得煎液混合均匀，得本发明所述中药组合物。

该方法中乙醇溶液和水的用量，可根据实际情况调节，一般以液面淹没过原料药为宜，其中步骤1）中乙醇溶液的最佳用量是淫羊藿和菟丝子总质量的6-8倍，步骤3）中水的最佳用量为知母、盐黄柏、生地黄及所述药渣总质量的8-10倍。

方法三包括如下步骤：

1）将生地黄、淫羊藿和菟丝子用水煎煮、过滤，得煎液，将该煎液浓缩成稠膏；

2）将知母和盐黄柏粉碎成细粉；

3）将上述稠膏和细粉混合均匀，即得本发明所述中药组合物。

更具体地，该方法包括如下步骤：

1）将生地黄、淫羊藿和菟丝子用水煎煮、过滤，得煎液，将该煎液浓缩成稠膏；

2）将知母和盐黄柏粉碎成细粉；

3）将上述稠膏和细粉混合均匀，即得本发明所述中药组合物。

该方法中煎煮次数、加水量及煎煮时间可根据实际情况调节，本发明步骤1）中优选的煎煮用水的质量为生地黄、淫羊藿和菟丝子总质量的8-10倍，煎煮的次数为2-3次，煎煮的时间为1-2小时。

本发明所得中药组合物，还可以根据临床使用的需要，加入不同的辅料，采用常规制剂工艺，制成多种口服制剂，包括颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、膏剂和口服液体制剂。

本发明中药组合物的使用剂量可以根据最后的制剂中所含药物量来确定，以达到治疗有效剂量的要求，完成本发明的预防和/或治疗作用。 

有益效果

本发明中药组合物不仅能够明显改善多囊卵巢综合征高雄激素血症患者腰酸、面色潮红、痤疮、口干、舌红等临床症状，还能降低血清睾酮水平、促进排卵和受孕。需要特别说明的是，我们在临床研究中发现，该中药组合物在有效降低多囊卵巢综合征血清高雄激素的同时，46.7%者基础体温出现双相，部分患者怀孕，说明该药具有降低高雄激素和促排卵的作用，实现了中医药对多囊卵巢综合征高雄激素的靶点治疗作用，填补了中医药针对多囊卵巢综合征高雄激素血症这一“化验指标”的靶点治疗作用的空白，推翻了“化验指标” 不能作为中医药疗效评价指标的观点。以下通过临床实验数据来进一步证明本发明的有益效果。

资料与方法

1.1一般资料

选择2010年1月～2012年10月在中国中医科学院广安门医院妇科门诊就诊的多囊卵巢综合征高睾酮血症患者30人，年龄26.55±4.81岁，病程6.84±5.54年，已婚并欲孕16例，未婚14例。血清睾酮值1.36±0.08ng/ml，其中＞2.0ng/ml者3例，2.0ng/ml～1.5ng/ml者4例， 1.5ng/ml～1.08ng/ml者23例。月经稀发25例，闭经2例。

1.2病例选择标准

1.2.1多囊卵巢综合征诊断标准

采用2003年5月欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）和美国生殖医学会(ASRM)制定并由中华医学会妇产科分会推荐使用的多囊卵巢综合征诊断标准。

1.2.2病例纳入标准

（1）符合多囊卵巢综合征西医诊断标准。（2）血清睾酮大于1.08ng/ml（我院正常值小于1.08 ng/ml）。（3）年龄18～35岁。（4）同意接受3个月的治疗并签署知情同意书者。

1.2.3病例排除标准

（1）合并有其他内分泌疾患如甲状腺、肾上腺疾患及糖尿病者。（2）合并有心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病者。（3）合并有输卵管不通、子宫内膜异位症者。（4）生殖器官畸形者。（5）精神病患者。（6）配偶为男性不育症者。（7）月经初潮后不足2年者。（8）近3个月内曾服用激素类药物（黄体酮除外）及其他影响生殖内分泌的药物。

1.3治疗方法

给予本发明实施例1的中药组合物，每日一剂，水煎服，早、晚分2次服，连续治疗12周。

1.4观察指标

（1）卵泡刺激素（FSH）、促黄体素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、泌乳素（PRL）:于疗前及开始治疗4周后的月经2～4天空腹抽静脉血，如果服药期间一直没有出现双相体温，即服黄体酮行经后取血；（2）基础体温（BBT）；(3）月经情况评分（自拟），月经周期的评分标准为：正常0分，轻度2分，中度4分，重度6分，极重度8分。经期、经质、经量的评分标准为：正常0分，轻度2分，中度4分，重度6分；（4）中医症状评分：参照《中药新药临床研究指导原则》制定；（5）痤疮评分采用Rosenfield评分法。

1.5统计学方法

用SPSS17.0统计软件建立数据库，计量资料以均数±标准差（                                                ±s）表示，采用配对t检验对数据进行处理，如为非正态分布资料采用非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

2.1治疗前后血清T水平及其他激素水平的比较

如表1所示，治疗后患者血清T较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），其中，27例降至正常范围，转阴率90.0%。疗后血清E₂、LH、FSH、PRL等激素与疗前相比无明显差异（P＞0.05）。

表1 治疗前后对血清T及其他激素水平的比较

指标T（ng/ml）E2(pg/ml)LH(mIu/ml)FSH(mIu/ml)PRL(ng/ml)疗前1.36±0.0839.90±2.456.47±0.664.56±0.1817.54±1.20疗后0.84±0.04^*41.41±5.455.31±0.474.23±0.9616.42±1.47

注：^*P＜0.01

2.2治疗前后月经情况评分比较

如表2所示，治疗后，月经周期评分较疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），经期、经量、经质评分比较则无明显差异（P＞0.05）。

表2 治疗前后对月经情况评分比较

月经情况月经周期经期经量经质疗前4.40±0.441.27±0.391.40±0.260.67±0.09疗后2.73±0.47*0.60±0.341.13±0.250.60±0.09

注：与治疗前比较，^*P＜0.01

2.3治疗前后中医症状评分、痤疮评分的比较

如表3示，治疗后中医症状评分、痤疮评分均较疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表3治疗前后中医症状评分、痤疮评分的比较

体征中医症状评分痤疮评分疗前18.17±1.390.90±0.15疗后12.53±1.49^*0.63±0.11^*

注：与治疗前比较，^*P＜0.01

2.4对基础体温及妊娠的影响

基础体温出现双相说明95%的可能出现了排卵。30例患者中，14例患者BBT出现双相，双相率为46.7%。16例欲孕患者中，7例患者怀孕，妊娠率43.75%。

结论

本发明中药组合物不仅能够降低血清睾酮水平、明显改善腰酸、面色潮红、痤疮、口干、舌红等临床症状，还能促进排卵和受孕。服用该药物能有效治疗多囊卵巢综合征高睾酮所导致的月经失调及不孕症。

具体实施方式

实施例1

原料药：知母 30g、盐黄柏 30g、生地黄 30g、淫羊藿 30g、菟丝子 30g。

制备方法：将上述原料药用水煎煮2次，每次加8倍量水，每次煎煮1.5小时，得煎液；将煎液滤过，合并两次滤液并浓缩，即得所述治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的药物。

实施例2

原料药：知母 36g、盐黄柏 36g、生地黄 30g、淫羊藿 24g、菟丝子 24g。

制备方法：将上述的淫羊藿和菟丝子用80%乙醇溶液进行回流提取2次，每次加6倍量提取1小时，分别过滤、合并，得到醇提液和药渣，分别备用；将醇提液回收乙醇并浓缩至无醇味，得到含药水液；将知母、盐黄柏、生地黄与上述药渣混合后用水煎煮2次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，分别过滤、合并，得煎液；将上述醇提后得到的含药水液与水煎煮得到的煎液混合均匀，即得所述治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物。

实施例3

原料药：知母 24g、盐黄柏 24g、生地黄 36g、淫羊藿 30g、菟丝子 36g。

制备方法：将上述的淫羊藿和菟丝子用8倍量70%乙醇溶液回流提取1小时，过滤得到醇提液和药渣，分别备用；将醇提液回收乙醇并浓缩至无醇味，得到含药水液；将知母、盐黄柏、生地黄与上述药渣混合后用水煎煮3次，每次加10倍量水煎煮1小时，分别过滤、合并，得煎液；将上述醇提后得到的含药水液与水煎煮得到的煎液混合均匀，即得所述治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物。

实施例4

原料药：知母 30g、盐黄柏 36g、生地黄 24g、淫羊藿 36g、菟丝子 30g。

制备方法：将上述生地黄、淫羊藿、菟丝子用水煎煮两次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，分别过滤、合并滤液，得到煎液并浓缩成稠膏，备用；将上述知母和盐黄柏干燥后，粉碎成细粉；将上述稠膏和细粉混合均匀即得所述治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的中药组合物。