可用作镇痛药的新型吗啡喃

摘要

本发明式(I)的化合物。本文中描述了变量R1-R11。式(I)的某些化合物是μ、Δ和κ阿片受体的部分激动剂，并可用于治疗疼痛和阿片样物质成瘾，与常规阿片样物质相比具有较少的副作用。还公开了制备所公开的化合物的方法、含有式(I)的化合物的药物组合物，和治疗疼痛和阿片样物质成瘾的患者的方法。

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年12月23日提交的美国临时申请号61/426,727的优先权， 其内容经此引用全文并入本文。

公开领域

公开了式(I)的新型吗啡喃。本文中公开的某些化合物是μ、Δ和κ阿片受体 (opioid receptor)的部分激动剂，并可用于治疗疼痛和阿片样物质成瘾(opioid  addiction)。还提供了用于制备所公开的化合物的方法。公开了含有式(I)的新型 吗啡喃的药物组合物，如治疗经历疼痛或阿片样物质成瘾的患者的方法。

疼痛是一种复杂和知之甚少的身体反应并且是通常导致低生活质量的主要 健康问题。在临床实践中，“理想”的镇痛药应当：(a)高效减轻疼痛；(b)提供方 便的给药和可预测的血药浓度；和(c)产生最小的副作用和易滥用性。目前的镇 痛药具备这些性质的一种或两种，但均不能完全减缓疼痛和/或无副作用或成瘾 问题。

阿片样物质是最古老和最常用的镇痛药，主要作为急性与慢性手术、癌症 和背部疼痛的首先选择。阿片样物质分为两个主要类别：(a)“μ-活性”药物(例如 吗啡)，其对μ阿片受体是选择性的，和(b)“混合激动剂/拮抗剂”药物(例如布托 啡诺、纳布啡)，其通常识别μ和κ-阿片受体。虽然阿片样物质在它们的主要适 应症中是有效的，它们引发许多限制型的副作用，包括便秘、呼吸和心血管抑 制症、恶心、尿潴留/多尿、镇静、烦躁不安、耐药性和/或生理依赖性，这似乎 与它们的镇痛药效果密不可分。由于此类问题，疼痛患者有时采用低于处方的 剂量和/或忍受痛苦而不承受副作用。此类问题也困扰着医生，他们必须密切监 控患者，轮换不同的药物以确定最大可耐受的药物与剂量和/或施用额外的药物 以抵消副作用。

吗啡喃是基于以下核心化学结构的化合物。

吗啡，一种广泛使用和有效的镇痛药，是吗啡喃的常见实例。吗啡是在中 枢神经系统中结合到阿片受体上的阿片样物质。但是，该药物具有严重的副作 用，招致严重的临床问题，包括药物依赖、抑制呼吸和抑制平滑肌运动。已经 研究和调查了替代的吗啡喃类似物以寻找享有吗啡的益处而负面的副作用更低 的化合物。

由于目前可用镇痛药的副作用和化学品依赖倾向，仍然需要额外的阿片样 物质镇痛药。特别需要有效的、非成瘾性镇痛药。本文中公开的式I的新型吗啡 喃化合物满足了这种需要，并提供了本文所述的额外好处。

发明概述

申请人已经发现了新型吗啡喃和相关的化合物。若干这些化合物具有高结 合亲和力和在μ、Δ和κ阿片受体(opioid receptor)上的部分激动剂活性的独特结 合。这些化合物包括在本文中公开的下式(I)和式(I)的其它子式中。在体内，式(I) 的优选化合物提供强效镇痛，副作用小且无明显的成瘾倾向。式(I)的某些化合 物还可用于治疗阿片样物质成瘾(opioid addiction)。

在本文中公开了式(I)的化合物和它们的药物可接受的盐。

式I中R₇和R₈之间的虚线代表任选的双键。

变量R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁具有下文给出 的定义，各变量的定义独立于任何其它变量的定义。

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自：

(i)氢、羟基、氨基、氰基和卤素；和

(ii)烃基和含杂原子的烃基，(ii)中基团各自为未取代或取代的。

R₁₀是烃基或碳连接的含杂原子的烃基，其各自是未取代或取代的。

还提供了包含式I或式I的任何子式的化合物或盐以及药物可接受的载体的 药物组合物。

提供了治疗疼痛或阿片样物质成瘾的方法，包括向需要此类治疗的患者施 用有效量的式I或式(I)的任何子式的化合物或盐。

本文中提供了制备式(I)的化合物的方法，包括从非对映异构体的混合物中 分离一种非对映异构体(diasteromer)，其中通过将利富吩脱甲基化并将该脱甲基 化的产物N-烷基化制备该非对映异构体混合物。

发明详述

术语

在详细描述本发明前，具有在权利要求书以及说明书其它地方使用的术语 的这些定义是有帮助的。化合物使用标准命名法进行描述。

除非另行说明，本公开不限于具体的程序、原材料等等，因为这些可能变 化。还要理解的是，本文所用的术语仅为描述特定实施方案而不是意在限制。 除非由上下文明确禁止，各化合物名称包括该化合物的游离酸或游离碱形式以 及该化合物的水合物和药物可接受的盐。

术语“一”和“一个”不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所述项目。 术语“或”意味着“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”解释为开放式术 语(即意味着“包括但不限于”)。开放式术语“包含”包括了术语“由……组成”和“基 本由……组成”。

引证的数值范围仅仅是用作对于落入此范围内的每个单独值的简写方法， 除非本文另外说明，并且每个单独的值都引入说明书中，就如在本文中单独引 证一样。所有范围的端点都包括在该范围内且是可独立地结合的。除非本文另 外说明或另外通过上下文明显地矛盾，本文描述的所有方法可以以适合的顺序 进行。任何和所有的实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅仅意在更好地 说明本发明，并非要对本发明的范围施加限制，除非另有要求。

如本文所用，说明书中的语言不应解释成表示任何未要求的元素对于本发 明的实践来说至关重要。

如本文中所用，在本说明书中没有语言应解释为指示任何未要求保护的元 素对本发明的实践至关重要。

在对本发明进行描述和要求保护时，下列术语将根据下文所述定义使用。

短语“例如”、“举例而言”、“如”或“包括”是为了引入进一步阐明更一般的主 题的实例。提供这些实例仅仅作为用于理解本公开的帮助，而不意味着以任何 方式限制。

术语“任选的”和“任选地”指的是随后描述的情况可能发生或不发生，从而该 描述包括其中该情况发生的情况和其中该情况未发生的情况。例如，短语“任选 取代的”指的是在给定原子上存在非氢取代基，因此，该描述包括其中存在非氢 取代基的结构和其中不存在非氢取代基的结构。

术语“独立地选自”本文中用于表示所述元素，例如R基团等可以相同或不 同。

“烷基”是通常含有1至大约12个碳原子的支链或非直链饱和烃基，如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基，或指定的碳 原子数。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳 原子的烷基，例如C₁-C₈烷基、C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基。当本文中与另一基团结 合使用C₀-C_n烷基时，例如，(环烷基)C₀-C₄烷基，所述基团(在此情况下为环烷 基)是通过单一共价键(C₀)直接键合或通过具有指定碳原子数的烷基链连接，在 这种情况下是1至大约4个碳原子。

“烯基”是包含一个或多个不饱和碳-碳双键的直链或支链烃链，其可以存在 于沿着碳链的任何稳定点处。本文中描述的烯基具有所述碳原子数。例如，C₂-C₆烯基表示2至大约6个碳原子的烯基。当没有表明碳原子数时，本文中描述的 烯基通常具有2至大约12个碳原子，尽管具有8个或更少碳原子的较低级烯基 是优选的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。

“烷氧基”是通过氧桥(-O-)连接的具有所述碳原子数的如上定义的烷基基 团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁 氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊 氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。当“C₀-C_n烷氧基”与另 一基团结合使用时，例如，(环烷基)C₀-C₄烷氧基，所述基团(在此情况下为环烷 基)是通过共价键合氧桥(C₀烷氧基)连接或通过具有指定碳原子数的烷氧基基团 连接，在这种情况下是1至大约4个碳原子，也就是共价键合到其经烷氧基氧 原子取代的基团上。同样当后缀“氧基”与另一基团结合使用时，例如“烯氧基”， 第一术语(在这种情况下为烯基)具有本节中给出的定义，并且氧基表示第一基团 连接到其通过氧桥(-O-)取代的原子上。

“卤代”和“卤素”指的是氯、溴、氟或碘取代基。“烃基”是一价的烃基团，其 是饱和或不饱和的，可以是直链、支链或环状的，并通常含有1至大约12个碳 原子、1至大约8个碳原子、或1至大约6碳原子或指定数量的碳原子。烃基的 实例包括烷基、烯基、芳基、环烷基等。“取代烃基”指的是被一个或多个取代基 取代的烃基，术语“含杂原子的烃基”指的是其中至少一个碳原子被除碳之外的原 子(杂原子)，例如氮、氧、硫、磷或硅，通常为氮、氧或硫替代的烃基。

如在“含杂原子的烷基”中的术语“含杂原子的”指的是其中一个或多个碳原 子被除碳之外的原子，例如氮、氧、硫、磷或硅，通常为氮、氧或硫替代的分 子、连接或取代基。

“利富吩”是以下结构的吗啡喃阿片样物质

“氧代”是酮基(C=O)。作为非芳族碳取代基的氧基团导致-CH₂-转化为 -C(=O)-。作为芳族碳取代基的氧基团导致-CH₂-转化为-C(=O)-并丧失芳香性。

如在某些上述定义中提到的那样，如“取代烃基”等中的“取代”指的是在该烃 基或其它部分中，至少一个键合到碳(或其它)原子上的氢原子被一个或多个非氢 取代基替代。此类取代基的实例包括但不限于：例如以下的官能团—卤素、羟 基、巯基、C₁-C₂₄烷氧基、C₂-C₂₄链烯氧基、C₂-C₂₄炔氧基、C₅-C₂₀芳氧基、酰 基(包括C₂-C₂₄烷基羰基(-CO-烷基)和C₆-C₂₀芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O- 酰基)、C₂-C₂₄烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤 代羰基((-CO)-X，其中X是卤素)、C₂-C₂₄烷基碳酸根合(-O-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳基碳酸根合(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根合(-COO^-)、氨基甲酰基 (-(CO)-NH₂)、单取代的C₁-C₂₄烷基氨基甲酰基(-(CO)-NH(C₁-C₂₄烷基))、二取代 的烷基氨基甲酰基(-(CO)-N(C₁-C₂₄烷基)₂)、单取代的芳基氨甲酰基(-(CO)-NH- 芳基)、硫代氨甲酰基(-(CS)-NH₂)、脲基(-NH-(CO)-NH₂)、氰基(-C≡N)、异氰基 (-N⁺≡C^-)、氰氧基(-O-C≡N)、异氰氧基(-O-N⁺≡C^-)、异硫代氰氧基(-S-C≡N)、叠 氮基(-N=N⁺=N^-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫代甲酰基(-(CS)-H)、氨基(-NH₂)、单-和 二-(C₁-C₂₄烷基)-取代的氨基、单-和二-(C₅-C₂₀芳基)-取代的氨基、C₂-C₂₄烷基酰 胺基(-NH-(CO)-烷基)、C₅-C₂₀芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR=NH， 其中R=氢、C₁-C₂₄烷基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₀烷芳基、C₆-C₂₀芳烷基等)、烷基 亚氨基(-CR=N(烷基)，其中R=氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基 (-CR=N(芳基)，其中R=氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO₂)、亚硝基(-NO)、 磺基(-SO₂-OH)、磺酸根合(-SO₂-O^-)、C₁-C₂₄烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫 代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C₁-C₂₄烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基)、 C₅-C₂₀芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基)、C₁-C₂₄烷基磺酰基(-SO₂-烷基)、C₅-C₂₀芳基磺 酰基(-SO₂-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)₂)、膦酸根合(-P(O)(O^-)₂)、亚膦酸根合 (-P(O)(O^-))、二氧磷基(-PO₂)和膦基(-PH₂)、单-和二-(C₁-C₂₄烷基)-取代的膦基、 单-和二-(C₅-C₂₀芳基)-取代的膦基；和烃基部分C₁-C₂₄烷基(包括C₁-C₁₈烷基，进 一步包括C₁-C₁₂烷基，并进一步包括C₁-C₆烷基)、C₂-C₂₄烯基(包括C₂-C₁₈烯基， 进一步包括C₂-C₁₂烯基，并进一步包括C₂-C₆烯基)、C₂-C₂₄炔基(包括C₂-C₁₈炔 基，进一步包括C₂-C₁₂炔基，并进一步包括C₂-C₆炔基)、C₅-C₃₀芳基(包括C₅-C₂₀芳基，并进一步包括C₅-C₁₂芳基)和C₆-C₃₀芳烷基(包括C₆-C₂₀芳烷基，并进一步 包括C₆-C₁₂芳烷基)。此外，前述官能团，如果特定基团允许，可以进一步被一 个或多个附加官能团或被如上文具体列举的那些中的一个或多个烃基部分取 代。类似地，上述烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或如上文具体列举 的那些中的另外的烃基部分取代。优选的取代基包括卤素、羟基、氨基、氰基、 氧代、-CHO、-COOH、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷酰基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(杂环烷基)C₀-C₂烷基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷基酯、单- 和二-C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、单-和二-C₁-C₆烷基羧 酰胺、单-和二-C₁-C₆烷基磺酰胺和苯基。

术语“对映体富集的”用于描述当一种化合物以两种或多种对映体形式存在 时，该对映体之一以超过其它的量存在。例如，当化合物可能有两种对映体时， 对映体富集的样品可以包括大于50%、大于60%、大于70%、大于75%、大于 80%、大于85%、大于90%、大于95%或大于99%的异构体之一。当一种方法 有助于一种对映体的制备超过有助于另一种对映体的制备时，该方法是“对映体 富集”或“对映选择性”的。类似地，术语“非对映异构体富集”用于描述当一种化 合物以两种或多种非对映异构体形式存在时，该非对映异构体之一以超过其它 的量存在。例如，当化合物可能有两种非对映异构体时，非对映异构体富集的 样品可以包括大于50%、大于60%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、 大于90%、大于95%或大于99%的非对映异构体之一。当一种方法有助于一种 非对映异构体的制备超过另一种非对映异构体的制备时，该方法是“非对映异构 体富集”或“非对映异构体选择性”的。

除非另行规定，提到原子指的是包括该原子的同位素。例如，提到H指的 是包括¹H、²H(即D)和³H(即T)，并且提到C指的是包括¹²C和碳的所有同位素 (如¹³C)。

“药物组合物”是包含至少一种活性剂如式(I)的化合物或盐和至少一种其它 物质如载体、赋形剂或稀释剂的组合物。药物组合物满足用于人类或非人类药 物的U.S.FDA的GMP(优质生产规范)标准。

“药物可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其 无机和有机、无毒的、酸或碱加成盐来改性。本化合物的盐可以通过常规化学 方法由含有碱式或酸式部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过令这些 化合物的游离酸形式与化学计量量的合适的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、 碳酸盐、碳酸氢盐等)或通过令这些化合物的游离碱形式与化学计量量的合适的 酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。 通常，在可行情况下，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选 的。本化合物的盐进一步包括该化合物和该化合物的盐的溶剂合物。

药物可接受的盐的实例包括但不限于碱式残基如胺的无机或有机酸盐；酸 式残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。该药物可接受的盐包括例如由无毒的 无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐 包括衍生自下列无机酸的那些：如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝 酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、 硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、 羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、 对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、 草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)_n-COOH其中n为0-4等。

应用于本发明的药物组合物的术语“载体”指的是为其提供活性化合物的稀 释剂、赋形剂或媒介物(vehicle)。

“提供”是指给予、施药、售卖、分配、转让(为了盈利或不为盈利)、制造、 配药或分发。

“与至少一种额外的活性剂一起提供式(I)的化合物”指的是式(I)的化合物和 额外的活性剂以单一剂型同时提供，以单独剂型一起提供，或以单独剂型相隔 一定时间给药使得在该时间内式(I)的化合物与至少一种额外的活性剂均在患者 血流中。式(I)的化合物和额外的活性剂无需由同一医护工作者给患者开出处方。 额外的活性剂并非必须要求处方。式(I)的化合物和至少一种额外的活性剂的给 药可以经任何合适的途径发生，例如口服片剂、口服胶囊、口服液、吸入、注 射、栓剂或局部接触。

本文中所用“治疗”包括(a)预防性提供式(I)的化合物以防止患者疼痛，例如 手术前施用式(I)的化合物以防止手术疼痛；(b)抑制病情，即阻止其发展；和(c) 减缓病情，即使得疼痛消退。

本发明的药物组合的“治疗有效量”指的是当施用于患者时提供了有效的治 疗效果，如改善症状的量，如有效减轻疼痛的量。

化学描述

公开了式(I)的化合物和药物可接受的盐。

在式(I)中，变量，例如R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁可以具有“发明概述”章节中列举的定义，或可以具有本章节中列举的任何 定义。变量定义的任意组合都在本公开的范围内，只要得到稳定的化合物即可。

还提供了式(I)的子式—式(Ia)至式(If)的化合物。

在一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉和R₁₁独 立地选自：(i)氢、羟基、氰基和卤素；和(ii)烃基和含杂原子的烃基，(ii)中基团 各自为未取代或被一个或多个独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧代、-COOH、 -CONR₁₁R₁₂、-SO₂NR₁₁R₁₂和-NR₁₁COR₁₂的取代基取代，其中R₁₁和R₁₂独立地 选自氢和C₁-C₆烷基。

R₁₀是烃基或碳连接的含杂原子的烃基，未取代或被一个或多个独立地选自 羟基、氨基、氰基、卤素、氧代、-COOH、-CONR₁₁R₁₂、-SO₂NR₁₁R₁₂和-NR₁₁COR₁₂的取代基取代，其中R₁₁和R₁₂独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

本公开包括下列实施方案：

(A)R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉和R₁₁独立地选自：

(i)氢、羟基、氰基和卤素；和

(ii)C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基和(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基，各自含有零个或一 个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，(ii)中基团各自为未取代或被一个或 多个独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧代、-COOH、-CONR₁₁R₁₂、-SO₂NR₁₁R₁₂和-NR₁₁COR₁₂的取代基取代，其中R₁₁和R₁₂独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

R₃是

(i)羟基、卤素，或

(ii)C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈链烯氧基和(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷氧基，各自含有 零个或一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，(ii)中基团各自为未取代或 被一个或多个独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧代、-COOH、-CONR₁₁R₁₂、 -SO₂NR₁₁R₁₂和-NR₁₁COR₁₂的取代基取代，其中R₁₁和R₁₂独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

R₁₀是C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基和(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基，各自经碳-碳键连 接到R₁₀位置上并含有零个或一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，(ii) 中基团各自为未取代或被一个或多个独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧 代、-COOH、-CONR₁₁R₁₂、-SO₂NR₁₁R₁₂和-NR₁₁COR₁₂的取代基取代，其中R₁₁和R₁₂独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

(B)R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉和R₁₁独立地选自：氢、卤素、 羟基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₂卤代烷 基和C₁-C₂卤代烷氧基；并且R₃是羟基、卤素或C₁-C₄烷氧基。

(C)R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉和R₁₁独立地选自：氢、卤素、 C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基。

(D)R₁、R₂、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉和R₁₁独立地选自：氢、卤素、羟基、氨 基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R₃是羟基、卤素或C₁-C₄烷氧基；

R₆是羟基、卤素或C₁-C₄烷氧基；和

R_6a是氢、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

(E)R₃是羟基。

(F)R₁、R₂、R₄、R₅、R_6a、R₇、R₈、R₉和R₁₁均是氢；R₃是羟基；并且R₆是氢或羟基。

(G)R₁₀是C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基，其各自是未取 代或被一个或多个独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧代、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基的取代基 取代。

(H)R₁₀是C₂-C₆烷基、C₂-C₆烯基或(环丙基)C₁-C₄烷基。

(I)R₃是-OR_a，其中R_a是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或羟基保护 基，或R₃是-N(R_b)(R_c)，其中R_b和R_c选自烷基、烷酰基和芳基和胺保护基，其 中R_a是氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基或羟基保护基。

(J)R₁₀’是(R₁₂)(R₁₃)，其中R₁₂和R₁₃可以相同或不同并选自C₁-C₁₂烷基、含 杂原子的C₁-C₁₂烷基和取代的含杂原子的C₁-C₁₂烷基。

在又一个实施方案中，本公开提供了式(II)(其为式(I)的子式)的化合物或其 药物可接受的盐。

在式(II)中，变量具有下列定义：

R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R_6a、R₇、R₈、R₉和R₁₁独立地选自：氢、卤素、羟 基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₂卤代烷基 和C₁-C₂卤代烷氧基；并且R₃是羟基或C₁-C₄烷氧基。

R₁₀’是氢、卤素、羟基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-C₁-C₄烷 基氨基、C₁-C₂卤代烷基或C₁-C₂卤代烷氧基；和

R_a和R_b独立地为氢、卤素、甲基或乙基。

本公开还提供了式(III)(其为式(I)的子式)的化合物或其药物可接受的盐。

在式III中，R₁₀’包括环丙基、乙基、丙基或乙烯基。

还包括下列具体的实施方案：

药物制剂

式(I)的化合物可以以纯化学品形式给药，但优选以药物组合物形式给药。 因此，本公开提供了包含式(I)的化合物或药物可接受的盐以及至少一种药物可 接受载体的药物组合物。该药物组合物可以含有式(I)的化合物或盐作为唯一的 活性剂，或可以含有一种或多种额外的活性剂。

式(I)的化合物可以口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、 经含服给药、直肠、以眼用溶液形式或通过其它方式以含有常规药物可接受载 体的单位剂量制剂给药。该药物组合物可以配制为任何可药用形式，例如配制 为气雾剂、霜剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂或眼用溶 液。某些剂型，如片剂和胶囊剂，再分为含有适当量的活性组分的大小合适的 单位剂量，例如实现所需目的的有效量。

载体包括赋形剂和稀释剂，并必须足够高纯度和足够低毒性以便令它们适 合于向治疗的患者给药。该载体可以是惰性的，或者其本身可以具有药用效果。 与该化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实用的给药材 料量。

载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳 化剂、调味剂、助流剂(glidents)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、成片 剂和润湿剂。某些载体可以被列在超过一个类别中，例如植物油可以在某些制 剂中用作润滑剂并在另外的制剂中用作稀释剂。示例性药物可接受载体包括糖、 淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石和植物油。任选的活性剂可以 包括在药物组合物中，其基本不影响本发明的化合物的活性。

该药物组合物可以配制用于口服。这些组合物含有0.1至99重量%(wt.%) 的式(I)的化合物和通常含有至少大约5重量%的式(I)的化合物。某些实施方案含 有大约25重量%至大约50重量%或大约5重量%至大约75重量%的式(I)的化合 物。

使用方法

本公开包括通过向需要此类治疗的患者提供有效量的式(I)以治疗和预防疼 痛(预防性冶疗)和治疗阿片样物质成瘾的方法。患者可以是非人类的动物，如家 畜或伴侣动物(例如猫、狗)，或是人类患者。预防性治疗包括在疼痛事件如外科 手术、正骨或牙科治疗前施用式(I)的化合物。

在某些实施方案中，式(I)的化合物是对各μ、κ和Δ阿片受体的部分激动剂 并对各具有μ、κ和Δ阿片受体具有高或中等亲和力。在某些实施方案中，式(I) 的化合物具有对各个μ、κ和Δ阿片受体小于10.0nM的结合亲和力(Ki)和/或对 各μ、κ和Δ阿片受体小于30nM的EC₅₀值。在某些实施方案中，式I的化合 物以单一的非对映异构体形式或以非对映异构体富集的非对映异构体混合物形 式给药。式(I)的某些化合物表现出提高的Δ阿片受体亲和力。此类化合物可以 抑制耐药性，避免与许多阿片样物质相关的条件性奖励影响，并阻断对阿片样 物质的生理依赖性。某些化合物表现出低于该化合物的μ阿片受体亲和力不超 过20倍、不超过10倍、不超过5倍的Δ阿片受体亲和力。

式(I)的化合物可用于治疗多种疼痛病情，包括组织损伤和由此对特异性疼 痛受体的刺激所引起的伤害性疼痛，和由神经损伤或机能障碍所引起的非伤害 性疼痛。非伤害性疼痛也称为神经性疼痛。式(I)的化合物尤其可用于治疗伤害 性疼痛，但是也可用于治疗某些类型的神经性疼痛。大部分阿片样物质对治疗 神经性疼痛无效。不希望被任何特定理论束缚，我们认为，由于它们对κ受体 的活性，式(I)的化合物令人惊讶地有效治疗神经性疼痛。可以用式(I)的化合物 治疗的疼痛的类型进一步包括躯体痛、炎性痛、缺血性肌肉痉挛、内脏痛、神 经痛(例如被压迫的神经或受抑制的神经导致的疼痛)、腹痛、神经炎引起的疼痛 (例如撕裂或椎间盘突出)、神经感染引起的疼痛(例如带状疱疹，也称为带状疱 疹后遗疼痛)、神经病变引起的疼痛(例如中风、多发性硬化症、脑出血)和坐骨 神经痛。可以用式(I)的化合物治疗的其它类型的疼痛包括丘脑性疼痛综合征、 烧伤痛、外部神经压迫引起的疼痛(例如肿瘤压迫神经)、三叉神经痛、痛经痉挛、 子宫内膜异位引起的疼痛、以及痛觉过敏。

式(I)的化合物及其盐也可用于治疗阿片样物质成瘾。在一个实施方案中， 向阿片样物质成瘾的患者提供每日口服剂量的式(I)的化合物。可以分析成瘾患 者尿液中的阿片样物质含量以确定疗效，其中尿液样本对阿片样物质阳性的频 率降低表明治疗有效，尽管优选有效治疗的患者的尿液样本始终为阿片样物质 阴性。用式(I)的化合物有效治疗阿片样物质成瘾患者还包括在取代患者成瘾的 阿片样物质时使用足以抑制累积的戒断症状的量的式(I)的化合物。

本公开提供一种在人类患者中诱发痛觉缺失的方法，与通常由吗啡所表现 出的镇痛效果相比其产生减少的副作用。

治疗方法包括向患者提供一定剂量的式(I)的化合物。每天每千克体重大约 0.01mg至大约140mg的式(I)的化合物的剂量水平可用于上述病情的治疗(每天 每位患者大约0.5mg至大约7克)。在某些实施方案中，每天向患者提供1mg 至500mg或25mg至200mg的式(I)的化合物。

给药频率还可根据所用化合物和治疗的特定疾病而改变。但是，对大多数 疼痛病症的治疗来说，每日4次或更少的给药方案是优选的，每日1或2次的 给药方案是特别优选的。为了治疗阿片样物质成瘾，每日1次或更少的给药方 案是特别优选的。

但是要理解的是，对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包 括所用具体化合物的活性、经受治疗的患者的年龄、体重、一般健康状况、性 别、饮食、给药时间、给药路线和排泄率、药物组合以及特定病症的严重程度。

式(I)的化合物可以单独或与另一活性剂组合使用。其它活性剂可以例如是 阿片样物质、大麻素、抗抑郁药、肌肉松弛药、抗惊厥药、神经松弛剂、抗组 胺药、醋氨酚、皮质激素类、离子通道阻断剂、非甾族消炎药(NSAID)或利尿剂。

当与第二活性剂结合使用时式(I)的化合物的合适剂量通常如上所述。施用 其它治疗剂的剂量与方法例如可以在医师案头参考中的制造商说明书中找到。 在某些实施方案中，式(I)的化合物与第二活性剂的组合给药导致产生治疗效果 所需的第二活性剂的剂量降低(即，最小治疗有效量降低)。由此，优选地，在结 合或组合治疗方法中第二活性剂的剂量小于制造商在没有组合施用式(I)的化合 物的情况下对施用第二活性剂所建议的最大剂量。在某些实施方案中，该剂量 小于制造商在没有组合施用式(I)的化合物的情况下对施用第二活性剂所建议的 最大剂量的3/4、1/2、1/4或甚至10%。

使用方法包括以包装组合物形式提供式(I)的化合物。此类方法包括与使用 该化合物治疗疼痛病症或阿片样物质成瘾的说明一起提供在容器中的式(I)的化 合物。包装组合物可以包括一种或多种额外的活性剂。

在不同的方面中，本公开提供了式(I)的化合物的多种体外和体内非药物用 途。例如，此类化合物可以被标记并用作检测和定位H3受体μ、Δ和/或κ阿片 受体的探针(在如细胞制剂或组织切片、制剂或其片段的样本中)。

此外，包含合适的反应性基团(如芳基羰基、硝基或叠氮基)的本文中提供的 化合物可用于受体结合位点的光亲和性标记研究。本文中提供的化合物可进一 步在受体活性检测中用作阳性对照物，用作检测候选药剂结合到阿片受体上的 能力的标准样，或用作正电子发射层析X射线成像法(PET)成像或单光子发射计 算机断层成像(SPECT)的放射性示踪剂。此类方法可用于在活体内表征阿片受 体。

本公开提供同位素和放射性标记的式(I)的化合物。式(I)的化合物可以用任 何各种公知技术标记(例如如本文中所述用诸如氚的放射性核素进行放射性标 记)，并用样品培养适当的培养时间(例如通过首先分析结合的时间过程来测定)。

实施例

缩写

下列缩写用在下面的反应式和实施例中。这份列表不意味着是用于本申请 的缩写的全包式列表，因为有机合成领域和疼痛生物学领域的技术人员容易理 解的其它标准缩写也可用于合成流程与实施例中。

CPA        条件性位置回避

CPP        条件性位置偏爱

DAMGO      μ阿片受体选择性肽激动剂，D-Ala-MePhe⁴

DPDPE      Δ阿片受体选择性肽激动剂，Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-pen，也称 为[D-Pen^2,5]脑啡肽

HOAc       乙酸

PC         条件性位置

U69593     κ受体选择性激动剂，N-甲基-2-苯基-N-[(5R,7S,8S)-7-吡咯烷 -1-基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙酰胺，Cas.Reg.No.96744-75-1

实施例1.合成具有平衡的受体结合活性的吗啡喃化合物

化合物5，环丙基取代的吗啡喃，如流程A所示制备。利富吩用苯甲酰氯 酯化，并用偶氮二羧酸酯平稳地N-脱甲基以便在中间体酰肼水解后制得去甲利 富吩苯甲酸酯(化合物1)—用于所有随后的类似物制备的原料。在NaCNBH₃和 乙酸催化剂的存在下用环丙基甲基酮处理化合物1可以以良好收率实现中间体 2a所需的N-烷基化。通过色谱法、选择性结晶或与手性酸(如L-酒石酸)成盐接 着进行酯去除以分离非对映异构体，由此完成该合成。可以使用2-丁酮和2-戊 酮作为原料类似地制备化合物6和7。乙烯基-类似化合物需要替代方法，同样 显示在流程A中。化合物1与乳腈缩合以制备N-2-丙腈中间体(化合物3)，其随 后可以用乙烯基溴化镁烷基化。中间化合物4在异构体分离和脱酯化后产生化 合物8。

0.01摩尔的(-)-去甲利富吩[3.35克]在100毫升甲基环丙基酮、12毫升异丙 醇和22毫升(mk)乙酸中在70℃下搅拌。随后，经45分钟分8份加入15克氰基 硼氢化钠在15毫升异丙醇中的溶液。反应混合物用水猝灭，并分离无色胶状产 物2，重量3.15克，0.0075摩尔，75%收率。随后将3.15克2a(50:50的非对映 异构体混合物)溶解在25毫升丙酮中并用0.5当量[0.00375摩尔]的二甲苯酰基-1- 酒石酸处理，所需非对映异构体的盐以60%理论收率结晶，1.8克[0.0022摩尔]。 2a的盐溶解在MeOH中并用氢氧化钠处理以除去酯，获得0.62克产物5，收率 90%。

实施例2.阿片受体结合亲和力和功能亲和力的体外评估

通过在文献中公知的方法，在[³⁵S]GTPγS分析中的结合亲和力和功能活性 在我们的实验室开发的衍生自CHO细胞的膜上进行，该膜已经用人类μ、Δ和 κ受体转染(Toll L等,NIDA Res.Monograph178,The College on Problems of Drug  Dependence,59th Annual Meeting,第440-466页,(1998))。结合研究将以1毫升 等分试样在96孔板中进行，在25℃下培养1小时。该培养将针对μ、Δ和κ受 体分别含有[³H]DAMGO(51Ci/mmol，1.6nM)、[³H]Cl-DPDPE(42Ci/mmol，1.4 nM)、[³H]U69593(41.7Ci/mmol，1.9nM)。非特异性结合用1M未标记的DAMGO、 DPDPE和乙基酮基-环佐辛测定。

将样品过滤和放射性计数。使用各类似物的至少六种浓度测定并使用 Graphpad/Prism(ISI,San Diego,CA)计算IC50值和希尔系数。通过Cheng and  Prusoff法测定Ki值。流程A中的化合物5已经在该分析中测试并发现表现出 0.36±0.1nM(μ)、2.47±0.1nM(Δ)和0.29±0.1nM(κ)的Ki。

如所述那样进行[³⁵S]GTPγS结合研究(Traynor J.R.和Nahorski S.R.Mol. Pharmacol.47:848-854,(1995)和Toll,L.等(1998))。使用标准方法制备用于受体 结合研究的膜。该膜(8-15克蛋白质)用[³⁵S]GTPγS(50pM)、GDP(10M)和受试化 合物在1毫升等分试样中在25℃下培养1小时。将样品过滤并如上所述进行数 据分析。流程A中的化合物5已经在该分析中测试并发现表现出在μ受体上4.30 ±2.1nM的EC50和22.6±0.1%的刺激百分比、在Δ受体上9.01±2.6nM的EC50 和39.8±3.9%的刺激百分比，以及在κ受体上2.99±0.9%的EC50和41.7±5.0% 的刺激百分比。

实施例3.对(a)在小鼠甩尾测试中的镇痛药活性，包括作用持续时间，和 (b)潜在的滥用倾向(使用小鼠CPP检测)的检测

甩尾测试用于测量镇痛活性，条件性位置偏爱(CPP)范式用于确定潜在的滥 用倾向。CPP已经用于测量药物滥用的奖励及厌恶性质。PC(条件性位置)范式 测量刺激的激励动机特性(其通过经典性条件作用变得与药效相关)。药物在不同 的环境中施用。在数次配对后，环境变得与药效相关，由此获得激励/动机特性。 由此，如果已经习惯药物的奖励性质，环境就变成一种提示诱导的途径(即条件 性位置偏爱；CPP)。该PC(条件性位置)范式具有几个优点。(1)使用该程序可以 评估药物的奖励和厌恶性质。(2)通过急性以及重复给药可以评估其它行为测量， 如自发活动。(3)药物对运动与感觉系统的非特异性作用不影响行为测量，因为 动物在无药物状态下受试。这种范式超越自我给药的其它优点在于该技术相对 便宜、非侵害性并且在技术上实施简单。

镇痛活性.如我们已经描述的那样(79,80)用使用辐射热的测痛仪(Stoelting) 测定各受试化合物的甩尾潜伏期。该设备装有自动装置以量化甩尾潜伏期并在 15秒后切断热以防止伤害动物的尾巴。在基线测量后，动物接收它们分配到的 化合物的皮下注射(0.1至10毫克/千克)并随后在注射后10、30、60、120和240 分钟评估甩尾潜伏期。

抗伤害感受(%MPE)用下列公式量化：

%MPE=100×[(测试潜伏期–基线潜伏期)/(15–基线潜伏期)]。

如果动物在15秒截止前未回应，其得分为100%。

使用方差分析(ANOVA)对行为结果进行分析，以药物治疗作为组间变量， 药物治疗后的时间作为重复测量，接着当合适时进行适当的单因素ANOVA与 Student Newman-Keuls事后测试。

条件性位置偏爱化合物根据体外活性与镇痛活性进行表征。如所述那样使 用非偏置方法经连续八天进行两日条件作用试验(Khroyan TV等,J.Pharmacol. Exp.Ther.320:934-43(2007)和Toll,L等J.Pharmacol.Exp.Ther.331:954-64 (2009))。简而言之，在试验的第一天用它们的测试化合物对动物进行注射，并 将动物关在条件作用隔室之一中20分钟。第二天，用生理盐水注射并关在另一 隔室中20分钟。评估整体活性(通过计算机测得)和行为(由实验者测量；参见下 文)。

条件性位置(PC)试验.条件作用的最后一天后24小时，对动物测试PC。用 带有开口的隔板替换实心隔板15分钟，该开口给与动物同时去往两个隔室的出 口。记录动物在每个隔室中花费的时间量。如果动物在药物配对隔室中明显花 费更多时间，这被称为条件性位置偏爱(CPP)，这被认为反映了药物的奖赏性质。

统计分析.对于PC数据，计算药物配对隔室中花费的时间量减去盐水配对 隔室中花费的时间量的差值。这些差值分数用ANOVA分析，尼古丁和/或TCP 给药作为受试者间分组。额外地使用Fisher LSD测试用于比较给予空白对照组 的各剂量的差值分数。使用这些比较，因为处于下面的两个原因，ANOVA并不 总是足够灵敏以检测在特定药物剂量下的变化：(1)CPP/CPA的效果通常较小， 和(2)用剂量响应数据观察到的分级效应和变异性常常导致不明显的主效应，掩 盖了潜在的组差异。