作为导管材料的聚酰胺/聚乙烯吡咯烷酮(PA/PVP)聚合物混合物

摘要

本发明涉及含可膨胀的球囊的导管，其特征在于由含聚酰胺/聚乙烯吡咯烷酮(PA/PVP)聚合物混合物或由其组成的材料生产主球囊壁。

说明书

血管成形术，其中包括经皮血管腔内成形术(PTA)或经皮腔内冠状 动脉成形术(PTCA)是使变窄或阻塞的血管(通常动脉，有时也指静脉) 变宽或再打开的方法。在血管成形术中的所使用的常见方法是球囊膨 胀。

在介入放射学，心脏病学和血管学中，在血管成形术场景中的球 囊膨胀要理解为通过球囊导管(一种在其上附着球囊的血管导管)，膨 胀病理变窄的血管，其中仅仅在所述球囊定位到变窄位置之后，它才 在高压(6-20bar)下缓慢地充气。按照这一方式，主要因动脉粥样硬化 变化(血管硬化症)产生的阻塞得到膨胀，结果它们不再或者不那么严 重地损害血流。

为此，通常使用导丝和引导导管，将球囊导管从腹股沟插入到狭 窄(阻塞)的位置，并在压力下膨胀。按照这一方式，消除狭窄，并避 免外科手术。

除此以外，含可膨胀的球囊的导管还用于放置斯腾特印模。为此， 在可膨胀的球囊的区域内，导管携带可斯腾特印模，其中在到达血管 内的所需位置之后，通过膨胀球囊，将所述斯腾特印模置于血管内。

在塑料加工领域中的现代方法使得能设计并连续开发这一球囊， 以便单独地适应于患者需求的质量。在这一方法中，球囊的挠性和因 此抗压性是重要的。

在导管生产中所使用的聚酰胺和Peba-材料典型地基于聚酰胺 12(PA12)基结构。这一聚酰胺的特征在于高强度和韧度，低的吸水性 和与之有关的性能变化，和还在于初级原料良好的可获得性。PA12是 常见的导管材料，和由于良好的可变形性原因，它作为导管球囊用基 础材料是受欢迎的。球囊组件的实践应用要求高的抗压性，薄的壁厚 和高的头锥柔软度。

为了改进当使用特定材料时球囊的性能，特意影响该材料的取向 和结晶度性能。可通过使用添加剂，改进聚合物的弹性，和因此取向， 其中例如通过使用合适的柔软剂和/或溶剂，所述添加剂将增加分子链 相对于彼此的滑动性和/或降低变形之前聚合物的结晶度。

PA12-基体系的玻璃化转变温度典型地为约50℃。使用50℃以上 的温度，吹塑模球囊组件。为了在这些组件内压印形状记忆，利用在 玻璃化转变温度以上或者大致玻璃化转变温度处的模具约束和调理， 例如用于折叠并固定斯腾特印模。原则上，在玻璃化转变温度范围内 和以上的吹塑模组分使得能松弛因塑性成型触压的应力。松弛引起例 如在球囊组件的第一与进一步的随后的压应力之间的滞后。作为竞争 性的效果，聚合物的结晶进一步在50℃下开始发展。

由于在辐射灭菌过程中聚酰胺典型地遭受机械强度的损失，和显 著高于玻璃化转变温度的温度导致严重的尺寸变化，因此已确立了 EtO(环氧乙烷)灭菌作为球囊导管的典型灭菌方法。在约50℃的热条 件下，进行EtO灭菌法。若用EtO灭菌球囊导管，则在湿气存在下， 这一热应力构成在导管生产过程中PA12-基组分松弛的绝对最小值。 一般地，使用热法，调节球囊组件，以便获得在已经灭菌之后的可再 现的尺寸，所述尺寸然后不再显著变化，甚至作为模拟老化和尺寸的 结果。然而，这还意味着第一膨胀的球囊的顺从性显著不同于所有随 后的膨胀工艺，且在起始膨胀过程中更剧烈。这一效果还与球囊组件 的直径增加有关。由于在第一充气过程中测定这些组分的顺从性，因 此，球囊随后的膨胀导致血管某种全身过度膨胀。随着膨胀次数和膨 胀强度增加，球囊的直径增加，因此它是安全-有关的质量标准。

可通过使用柔软剂材料，例如就材料来说，降低可能因例如比较 硬的球囊头锥引起的PA12球囊不那么有利的使用性能，这一柔软剂材 料通常是Peba类或含这种Peba类的PA12的聚合物混合物。然而， 一般地，PA12的玻璃化转变温度保持不变。

在采用这些Peba类的情况下，PA12的粘弹性能甚至更加突出。 在约50℃的温度下为起始，这些粘弹性导致收缩，所述收缩引起第一 和任何随后的压力膨胀之间球囊直径的明显变化。按照这一方式，这 一材料的优化意味着牺牲膨胀行为的精度。结果膨胀的精度通常下降。

因此通常通过旨在膨胀精度、导管产品的型材和保持球囊组件的 良好使用性能的技术方案的研究，标志着这些膨胀球囊的继续开发。 结果，继续需要产生具有改进性能的球囊导管的新物质。

本发明的目的是减少或防止现有技术的一个或更多个缺点。

通过提供含可膨胀的球囊的导管，本发明实现了这一目的，其特 征在于由含聚酰胺/聚乙烯吡咯烷酮(PA/PVP)聚合物混合物或由其组 成的材料生产主球囊壁。

通过将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，优选作为低聚物至大分子添加到聚 酰胺上，得到聚合物混合物或共混物，可使用该聚合物混合物或共混 物，生产导管的可膨胀的球囊的主球囊壁和心轴组件。按照这一方式 获得的球囊或组件的特征在于变形边界变宽且结晶延迟，弹性增加， 和通常弹性模量下降，和在样品的干燥状态下的玻璃化转变温度增加。 这一范围的性能对技术来说是具有巨大兴趣的，因为弹性的增加拓宽 了吹塑模工艺过程中的变形边界，和因为可通过增加聚合物的取向， 实现较大的增强效果。在采用合适的设计情况下，材料弹性模量的下 降因此可补偿聚合物取向的增益。这导致球囊使用性能的显著改进。

在挤出之后的延迟结晶导致改进和更加耐受的成型边界，这对于 球囊的变形及其工艺稳定性来说是尤其有利的。例如，在成型过程中， 可实现较小的颈，或者拉伸得更高的球囊的成型圆柱部分区域。按照 这一方式，获得具有更大挠性的头锥的球囊，这是因为弹性增加和在 热处理过程中的结晶度倾向下降。由于球囊具有比较柔软的头锥，因 此例如在球囊组件膨胀之后实现改进的再包裹。使变形边界拓宽产生 了实现球囊的圆柱形区域较大拉伸的机会，和因此抵消弹性模量的下 降，并任选地增加球囊组件的顺从性，这是因为可实现拉伸-成形的组 件较大的取向。

主要暂时延迟共混物的结晶，并进而可使用合适的工艺过程，增 加到最大值。在这一情况下，例如观察到在约3wt%的添加浓度为起始 下，在结晶条件下，分子量相当于商业PVP类K30的PA12聚合物基 体使添加的PVP扩散到组件的边界区域内，和在某些情况下，在沉淀 相内。在不利的工艺条件下，由PA12/PVP的共混物组成的球囊组件可 倾向于在结晶之后，形成点状破坏区域，称为“针孔”。因此当开发 这种组件时，应当观察依赖分子量的极限浓度。在要求聚合物非常结 实的断裂行为的“聚合物铰链”的情况下，当然可能有利的是，基于 这一聚合物的相分离的非常突出的微裂纹，例如针对PA12在低至3% 重量的添加浓度下观察到的，这是由于与商业PVP类K90共混导致的。 按照这一方式，例如，基于折叠或局部弯曲元件，然而在移动场所具 有非常低断裂倾向和最大变形的导管是可能的。

在干燥状态下，球囊具有升高的玻璃化转变温度，和因此在干燥 储存和干燥热处理过程中，倾向于非常低的松弛。尽管具有增加的吸 湿能力，但在EtO灭菌循环中的球囊组件上没有观察到异常增加的松 弛。在形成并取向聚合物混合物之后，在相界面处富含PVP。尽管聚 酰胺典型地在表面上显示出低的反应性和可润湿性，但在表面上PVP 的存在具有粘合促进、润湿效果和亲水化效果。例如，在水浴内成型 球囊组件之后，观察到用水完全润湿表面，和就触觉来说，注意到较 低的爽滑性。由于PVP能够兼有亲油和极性相互作用，和本质上构成 了乙烯基聚合物，因此，可使用丙烯酸酯，非常好地胶合由PA/PVP聚 合物混合物组成的球囊组装件，这与纯聚酰胺相反。证明这些化合物 更加抗老化和脱层。甚至在没有外加涂层的情况下，球囊表面对极性 和非极性的物理粘附涂层，例如释放活性成分的覆盖层显示出较好的 粘合性。由于通过含水体系显著更好地润湿表面，因此比较容易在没 有气泡的情况下，填充软管或空腔。在医疗技术中，这在许多领域中， 例如在充氧器内，是重要的，且它还极端有帮助，和取决于应用，安 全相关的兴趣，导管具有尤其大和/或长的球囊。由于尺寸导致必须采 用相对大的球囊组件，进行在左心房区域，邻接的肺部神经，左心室， 和主动脉瓣区域内的膨胀。通常应当在不具有气泡的情况下制备这些 组件，因为在失败的情况下，它们可释放气泡且可在脑部和管状组织 内引起小栓塞。

在与以上相对于变化的机械性能和观察到的界面现象提供的说明 一致的是，本发明不仅包括具有可膨胀的球囊的导管，还包括有利地 采用了本发明的PA/PVP共混物的其他导管应用。

本发明主要涉及含可膨胀的球囊的导管。它可涵盖适合于施加斯 腾特印模且包括用于这一目的的可膨胀的球囊的导管。然而，它还包 括含可膨胀的球囊的导管，所述导管可例如在球囊膨胀场景内直接用 于治疗，以使血管狭窄变宽。原则上，任何已知的导管体系可用于本 发明的导管，和优选含可膨胀的球囊的任何导管体系。

本发明尤其涉及具有内部心轴的导管，其中可膨胀的球囊固定到 所述内部心轴的远端上，在非-膨胀的收缩状态下，该可膨胀的球囊至 少部分坐落在内部心轴的外表面上。除了内部心轴和可膨胀的球囊以 外，所设计类型的导管也可包括外部心轴，所述外部心轴至少延伸到 达球囊的近端，并以流体密封的方式连接到其上。在导管的内部和外 部心轴之间，典型地提供流体线，它在导管的纵向方向上从近端延伸 到球囊的内部，并且例如通过设计外部心轴的内径大于内部心轴的外 径而获得。

在内部心轴的内部上，通过内部心轴密闭且在内部心轴的纵向上 延伸的中空空间以内腔形式提供。这一内腔例如用于接收探针(stylet) 或导丝。然后例如设计导管和导丝，以便导丝可在导管的远端离开， 并可从近端得到控制。例如使用控制设备，使导丝偏离，以便它可容 易地引入，甚至引入到分支血管内。然后可延展导丝，使球囊导管行 进。

与导管的类型无关，和尤其就引导设备的设计来说，本发明的导 管包括在远端处的这一可膨胀的球囊。在插入导管期间，球囊被压缩， 并紧密地坐落在导管的内部心轴上。通过用流体膨胀球囊，它可膨胀 或膨胀。一旦含可膨胀的球囊的导管被定位在打算的位置上时，则进 行球囊的这一膨胀。通过膨胀球囊，可施加斯腾特印模，或者球囊的 表面贴着血管壁放置。这例如是为了使血管缩窄(狭窄)变宽目的，借 助导管的球囊而进行的。

本发明的导管的特征在于，可膨胀的球囊的主球囊壁由含PA/PVA 聚合物混合物或由其组成的材料组成。主球囊壁应当理解为密闭球囊 内腔并进而形成球囊的侧壁。主球囊壁形成球囊或其壁的基础，随后 可任选地施加额外的材料和/或涂层到所述球囊或其壁上。主球囊壁明 显不包括可以施加或者已经施加到主球囊壁的内和/或外表面上的这 些额外或随后添加的涂层。

PA/PVP聚合物混合物是指含两类聚合物聚酰胺(PA)和聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)或者由其组成的聚合物共混物。聚合物混合物或聚合物共 混物应当理解为聚合物的物理混合物，且以不同聚合物的宏观均匀的 混合物形式存在。在不同聚合物之间没有发生化学反应。在文献中， 存在关于PA的聚甲酰胺键和PVP的吡咯环之间可能形成络合物的讨 论。通过机械混合熔融聚合物，得到均匀的材料，从而生产聚合物混 合物或共混物。特别地，可通过添加固体或液体形式的一种聚合物到 另一聚合物的熔体中，并与之一起熔融，从而获得聚合物混合物。当 混合的熔体冷却时，不同聚合物链保持混合，和认为当在充足强度下 混合时，且当剂量足够低时，实现两种聚合物的物理混合，所述物理 混合得到持久维持。

PA/PVP聚合物混合物包括聚酰胺含量和聚乙烯吡咯烷酮含量，且 可任选地包括额外的组分，例如溶剂和/或柔软剂。

考虑到润湿效果，感兴趣的变体也可以是用作加工助剂以供分散 填料或增强剂。例如，可在PVP存在下，在水溶液中使页硅酸盐(粘土) 剥落。使用喷雾干燥法，可生产可倾倒的混合物，可将所述可倾倒的 混合物通过重力计量摇摆运送装置，喂料到配混工艺中。由于在水溶 液中粘土的粘度增加是重要的，且可产生与工艺过程有关的问题，因 此，在含水混合物，例如醇-水混合物内粘土的剥落可用作方法变体。 按照这一方式，可在结构上将聚合物增强成页硅酸盐增强的材料(纳米 复合材料)，且通过可在聚酰胺-基聚合物基体内溶解的过量的PVP， 有利地影响其结晶度。对于这一目的来说，页硅酸盐的含量应当小于 7%(重量计)且PVP为约1-5%(以重量计)。

聚酰胺和聚乙烯吡咯烷酮部分的重量百分数之和优选为PA/PVP 聚合物混合物的100wt%。

在PA/PVP聚合物混合物内PVP的wt%总是<10wt%，相对于PA/PVP 聚合物混合物的总重量。在PA/PVP聚合物混合物内，聚乙烯吡咯烷酮 含量的wt%优选为0.01-7wt%，相对于PA/PVP聚合物混合物的总重量， 特别优选0.5-5wt%，且极特别优选1-3wt%。在PA/PVP聚合物混合物 中，优选使用具有低聚物平均分子量一直到平均分子量为2,500,000 g/mol的化合物的聚乙烯吡咯烷酮。PA/PVP聚合物混合物中的聚乙烯 吡咯烷酮含量可包括K-值为20-100的聚乙烯吡咯烷酮或由其组成， 优选PVP的K-值(根据Fikentscher的K-值)为30-90，和最优选PVP 的K-值为30,60，或90。证明有利的是，通过使用合适的工艺过程， 特意降低PVP的分子量，其中优选使高分子量的组分分解。可例如通 过强力机械剪切(Ultraturrax-溶解器)的作用，和通过强烈的超声作 用于溶解的PVP上，实现分子量的这一下降。

在PA/PVP聚合物混合物内，聚酰胺的wt%总是>10wt%，相对于 PA/PVP聚合物混合物的总重量。PA/PVP聚合物混合物中的聚酰胺含 量可包括仅仅某一聚酰胺或不同聚酰胺的混合物。聚酰胺可以是均聚 物或共聚物。PA/PVP聚合物混合物中的聚酰胺含量优选包括选自下述 中的聚酰胺或由其组成：PA5,PA6,PA7,PA8,PA9,PA10,PA11,PA12, PA13,PA14和/或PA15，或含至少一种前述类型单体，优选PA6,PA7, PA8,PA9,PA10,PA11和/或PA12的共聚物，或者含至少一种前述 类型的单体的共聚物，其中尤其优选聚合物是PA12。

作为替代方案，例如可在本发明的聚合物混合物内使用聚氨酯或 肽类，而不是聚酰胺。

作为PVP的替代，可例如在本发明的聚合物混合物内使用PVP共 聚物(例如，以商品名Luvitec获得的产品族)。

在文献中，公开了PVP降低酰胺键中的氢键形成，所述氢键的形 成可能和与PVP形成络合物有关。按照这一方式，脂族和芳族聚酰胺 类二者的能谱(property spectrum)可能改变。

可使用已知的方法，生产和/或配混本发明导管中的PA/PVP聚合 物混合物，这是因为按照这一方式，可实现既温和，又调节的剪切以 供混合。单独组分的重量-控制的计量是这一方法的现有技术的状态。 优选在双螺杆配混器内，使用重力计量颗粒，生产聚合物混合物，和 以粉状稠度形式生产PVP。优选例如通过摇摆式输送器，将干燥、微 细分散的PVP喂料到PA熔体中。有利的是在挤出之前，使用惰性氛围 和真空脱气塑化并混合的熔体。

在本发明的导管中，除了球囊以外，还可由包括PA/PVP聚合物 混合物或由其组成的材料生产导管中的其他组件。

本发明的导管可在可膨胀的球囊的外表面的一部分上包括药物- 洗脱涂层和/或空腔填料。该涂层也可覆盖球囊的整个外表面。通过本 发明定义的涂层是指将涂层中的成分施加到导管的可膨胀的球囊的外 表面的至少一些区域上。球囊的表面是指外表面，在临床使用过程中， 所述外表面典型地可与血管壁接触或者使之接触。该涂层优选覆盖球 囊的整个外表面。层厚范围优选为1nm-100μm，和尤其优选的范围为 300nm-50μm。可将该涂层直接施加到球囊表面上。可根据标准的涂布 方法，进行加工。可产生单层或多层体系(例如，所谓的底涂层，药物 涂层或含面漆层的药物)。可将涂层直接施加在球囊体上，或者可在其 间提供额外的层。作为替代方案，或者另外，导管可包括空腔填料。 空腔通常位于可膨胀的球囊的外表面上。在导管上涂布导管和施加空 腔填料的方法是本领域技术人员已知的。

本发明还涉及生产本发明的导管中的球囊的方法，其中该方法的 特征性步骤是选择温度，任选地结合选择发生球囊成型时的压力。该 方法的其余步骤基本上与由聚酰胺，和特别地PA12或Pebax生产导 管用球囊的已知方法的步骤相同，且在此处没有详细地描述。

在本发明的方法中，在≥50℃的温度下，和优选在≥80℃的温度 下，进行由PA/PVP聚合物混合物成型球囊。通常在水浴中或者通过拉 伸吹塑模方法，进行球囊的成型。

本发明还涉及含前述PA/PVP聚合物混合物或由其组成的材料用 于生产导管，和特别地球囊导管，和优选用于生产导管中的可膨胀的 球囊的用途。

下文基于例举的实施方案，更详细地解释本发明。

实施方案：

在双螺杆配混器内，使用重力计量，生产PA/PVP聚合物混合物。 在循环干燥器内，使用常规的措施，预调节聚酰胺。事先在真空干燥 室内，在120℃下干燥PVP过夜，并在<50mbar的压力下干燥。

在第一实验中，使用获自Coperion的双螺杆配混器，它具有20mm 的螺杆直径，L/D>40，重力控制的颗粒喂料和重力抖动式滑槽以供 计量粉状PVP到PA熔体内。

共混获自Bayer的两类不同的PVP，K30和K90，以及3wt%和6wt% PVP的两个重力计量段，在每一情况下，相对于PA/PVP聚合物混合物 的总重量。调节工艺温度到在最大220℃的温度曲线内。

在水浴中骤冷配混的熔体，并将其喂料到线材切粒机中。对这些 颗粒进行比相同类型纯聚酰胺常见的干燥更强力的干燥，这是因为吸 水能力显著较高。在干燥之后，进行管道挤出工艺，该工艺几乎不同 于聚酰胺的典型挤出条件。然而，实验表明应当避免>220℃的温度。

在挤出成管道之后，视需要使用稍微改变的工艺温度，所有试验 材料显示出成型为球囊的能力。

相对于最大断裂伸长率和拉伸值来说，这两类PVP得到性能类似 的配混管道的机械性能。然而，取决于PVP的类型，拉伸样品的视觉 印象显著不同。在选择条件下，K90类表明通过显示出白色的未粘结 区域，形成微裂纹结构(银纹)。然而，K30类的软管保持完全透明。 当在这些试验条件下使用K30类时，以合适的方式选择分子量和浓度， 和按照这一方式，实现PVP在聚酰胺基体内的完全物理溶解。

对于在水浴中进行的球囊的成型来说，与未改性的聚酰胺相比， 必需显著地提高调节温度。典型地，在约80℃的温度和约40bar的 压力下，采用该工艺技术，吹塑聚酰胺。在约95℃的温度和约40bar 的压力下吹塑由PA/PVP聚合物混合物组成的球囊。

成型的PA/PVP球囊非常突然地产生，而根据现有技术的纯聚酰胺 球囊不那么突然地成型。与纯聚酰胺球囊相比，来自水浴的新鲜脱模 的球囊显示出轻微的“爽滑”行为。

可在比纯聚酰胺球囊高的径向拉伸速率下，由PA/PVP聚合物混合 物生产软管。该方法得到具有非常大挠性和薄头锥的球囊。PA/PVP球 囊常常含有针孔。这是可在比迄今为止实施的条件更加剧烈的条件下 进行配混的指示，和视需要可进一步降低PVP的浓度。通过外加的回 火工艺增加针孔的频率。在从水浴工艺中脱模之后，PA/PVP球囊中针 孔的频率和爽滑行为使得能得出结论，在高温下，PA/PVP聚合物混合 物继续倾向于结晶并重构聚合物基体，和PVP从聚合物的结晶区域中 转移。可认为，在PA12的结晶工艺过程中，PVP成分从无定形基体中 除去，或者从基体的无定形区域中转移。这一观察结果间接证明这一 添加剂有效地维持在挤出之后，优选无定形状态下的聚酰胺软管，以 便实现成型工艺用聚合物变宽的变形边界，和制造更加结实和更加尺 寸稳定组件所需的效果，这可能是由于在升高的温度下取向聚合物的 结晶导致的。

含尼龙12(Grilamid L25)和6wt%PVP(K30Bayer)的共混物得到 模型直径(shape diameter)为7.0mm的球囊。PA/PVP球囊具有约50μm 的双壁厚，且在6-12bar下直径增加到7.21mm-7.56mm。实现约13-14 bar的爆破压力水平。这表明在PA12和Pebax7033之间的抗压性， 其中令人感兴趣的是，顺从性保持显著低于在相当条件下生产的 Pebax球囊。