一种合成1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮衍生物的新方法

摘要

本发明公开了一种3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-(6，7-二取代-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮化合物物(Ⅳ)的制备方法。本发明以依托酸酐与(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)开环缩得到化合物(Ⅲ)，然后再在环合剂作用下，环合得到目标产物(Ⅳ)。本发明还提供了一种新的中间体化合物(Ⅲ)。

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-6，7-二取代-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮衍生物的新合成方法。 

背景技术

Elinogrel是一种新型抗血小板药物，Ⅱ临床试验结果显示该药物比氯吡格雷的血小板抑制作用更强并且耐受性良好，其结构式如下所示： 

波托拉医药品公司申请的两篇专利WO2007056167和WO2008137809均报道了合成Elinogrel三条路线，三条路线均涉及以下中间体化合物Ⅳ，结构式如下所示： 

上述式中L选自卤素，烷基磺酸基，卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基； 

当L是氟时，实施例中描述需要先将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯在光气作用下先制备酰氯或异氰酸酯，合成路线如下所示： 

上述路线对溶剂水分有较高的要求，而且需要用到大量的对环境不友好的有机胺类试剂。 

发明内容

本发明提供了一种新合成3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-6，7-二取代-1，2，3，4-喹唑啉 -2，4-二酮化合物(Ⅳ)的方法， 

上述式中L选自卤素，烷基磺酸基，卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基；所述的烷基选自C₁-C₆的烷基，所述芳基选自苯，和被卤素、硝基、C₁-C₆烷基任意取代的苯基； 

L优选为氟。 

本发明提供的化合物IV的合成方法，合成路线如下所示， 

包括以下步骤： 

a.将依托酸酐(I)与(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(II)在惰性溶剂经开环缩合反应得到化合物(Ⅲ)， 

b.化合物(Ⅲ)惰性溶剂中，在环合剂作用下环合得到目标产物(Ⅳ)。 

其中步骤a所述的惰性溶剂选自水、醇、酯、醚、烃及酰胺类溶剂，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺及甲苯。反应优选在加热条件下进行。 

其中步骤b所述的惰性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷，乙酸乙酯，1，4-二氧六环和甲苯中一种或几种混合溶剂。 

步骤b所述的环合剂选自光气及光气衍生物，光气衍生物可选自三光气、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-羰基二(1，2，4-三氮唑)(CDT)；环合剂进一步优选为光气、三光气或羰基二咪唑(CDI)。 

本发明还提供了一种新的中间体化合物(III)，结构式如下所示： 

上述式中，L选自卤素，烷基磺酸基，卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基，优选为氟； 

本发明的起始原料依托酸酐(I)是以2-氨基-4，5-二取代苯甲酸出发经环合反应得到，可以参考Tuan P.Tran，BIOORG MED CHEM LETT.2004，14，4405和US4659718，合成路线如下所示： 

本发明的实施例均以L为氟时作为示范例，实施例提供的合成路线如下所示： 

当L为其它取代基时，可参照执行。 

本发明提供的合成方法操作简单，反应条件温和，非常适合工业化生产。 

具体实施方式

参考实施例 

于500mL三口瓶中，加入10.0g(57.8mmol)2-氨基-4，5-二氟苯甲酸、8g(75mmol)碳酸钠和135mL水，搅拌溶清。7.8g(26mmol)三光气溶于60ml甲苯，于室温下滴加入上述澄清水溶液中。滴加完毕，继续搅拌18h，反应完毕。过滤，分别用水、甲苯洗涤滤饼，滤饼烘干的依托酸酐(Ia)。MS(ESI)m/z 198.25[M-H]^-。 

实施例1 

于250mL三口瓶中，加入5.0g(25mmol)依托酸酐(Ia)、5.2g(25mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和75ml乙酸乙酯。加热回流5h，反应完全。冷却至室温，减压蒸干，重结晶得到化合物(Ⅲa)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.84(s，1H)，9.23(s，1H)，7.74(t，1H)，7.54(d，2H)，7.40(d，2H)，6.70(m，1H)，6.50(s，2H)，1.47(s，9H)。MS(ESI)m/z362[M-H]^-。 

实施例3 

于250mL三口瓶中，加入5.0g(25mmol)依托酸酐(Ia)、5.2g(25mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和80ml四氢呋喃。加热回流5h，反应完全。冷却至室温，减压蒸干，重结晶得到化合物(Ⅲa)。 

实施例4 

于250mL三口瓶中，加入10.0g(mmol)化合物(Ⅲa)、羰基二咪唑和50ml二氧六环。加热回流2h，反应完全。冷却至室温，过滤。滤饼重结晶得到3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-6，7-二氟-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮(Ⅳa)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm9.44(s，1H)，7.85(m，1H)，7.47(d，2H)，7.11(m，3H)，1.46(s，9H)。MS(ESI)m/z 388.19[M-H]^-。 

实施例5 

于250mL三口瓶中，加入10.0g(mmol)化合物(Ⅲa)、三光气和50ml四氢呋喃/DMF混合溶剂(v∶v＝4∶1)中加热回流2h，反应完全。冷却至室温，过滤。滤饼重结晶得到3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-6，7-二氟-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮(Ⅳa)。