由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的新方法

摘要

本发明涉及制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其包括在布氏酸存在下，将式(II)的4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物与式(III)的胺反应，其中R

说明书

本发明涉及由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋喃 -2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法。

从EP-A-0539588和WO 2007/115644中已知某些取代的4-氨基 丁-2-烯羟酸内酯化合物为有效的杀虫化合物。它们可通过多种方法合 成。

因此，例如杂环化合物(Heterocycles)Vol.27,No.8,第1907-1923 页(1988)和EP-A-0539588描述了烯氨基羰基化合物(3)可由无水季酮 酸(tetronic acid)(1)和胺(2)制备，如路线1所示。然而，由于无水季酮 酸(1)不能以符合成本效益的方式制备，该方法不太适合大规模工业化 生产烯氨基羰基化合物。

路线1：

迄今为止季酮酸不能相对大量地商业获得，这意味着它必须从乙 酰乙酸酯出发通过溴化和后续的氢化来制备(参见合成通讯(Synthetic  Communication),11(5),第385-390页(1981))，以用于上述方法中。季 酮酸相对低的收率(通常低于40%)和季酮酸必须无水的条件导致了高 成本。

制备季酮酸的另一种方法描述于瑞士专利申请503722。使4-氯 乙酰乙酸酯与芳香胺反应得到3-芳基氨基巴豆酸内酯 (3-arylaminocrotonolactone)，随后经矿物酸处理，释放出季酮酸。季 酮酸仅可通过在高真空下蒸馏来分离，这不利于该方法的大规模工业 应用。

EP-A-0153615同样描述了由2,4-二氯乙酰乙酸酯制备季酮酸的 多阶段方法，其不太适用于大规模工业生产。该方法需要多个复杂的 阶段，且以比较中等的收率65%生产所需的季酮酸。

制备季酮酸的另一种方法以丙二酸酯和氯乙酰氯化物为起始物， 公开于化学会志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.1(1972),9/10,第 1225-1231页。该方法得到了所需的目标化合物，但收率仅为43%。

四面体快报(Tetrahedron Letters),No.31,第2683-2684页(1974) 还描述了季酮酸的制备，如路线2所示。所用的起始原料为丁炔二酸 二甲酯。

路线2：

该方法的不足在于仅30%的低总收率，且使用昂贵的起始原料， 例如氢化铝锂(LiAlH₄)。

WO 2007/115644描述了具体的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备， 例如4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3,3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)- 酮的制备，其通过使4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基]呋喃-2(5H)-酮与 3-溴-1,1-二氯丙-1-烯反应，或使4-[((2-氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮与 2-氯-5-氯甲基吡啶反应制得。这些反应优选地用锂或钠的氢化物实 施。同样，这些底物非常昂贵，出于安全原因，处理起来很困难。

制备取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的另一种方法描述于 Mowafak等杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),21,第1753-1754页 (1984)。该方法以甲基4-羟基乙酰乙酸内酯(methyl tetronate)为起始 物，通过与胺反应制备所需化合物。然而，其中描述的通过“迈克尔 加成(Michael Addition)”进行的甲氧基交换仅可与富电子的 (electron-rich)环胺或伯胺进行，这可通过该专利申请实验部分的实施 例证实。

因此，基于这些现有技术，本发明的目的是提供一种制备式(I) 的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其可以以高收率和足够高 的纯度生产4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物，其操作简单且具有成本 效益。此外，所述方法中，以符合成本效益的方式生产的且易于使用 的季酮酸衍生物可用于所述方法中。

我们现已发现制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其可 避免前述的不足，且能简单操作并具有成本效益，尤其是因为本发明 的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物可以以良好收率和高纯度获得，这 意味着通常不需要对直接的反应产物进行复杂的后处理和/或纯化。

因此本发明提供下述的制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合 物的方法：

其中R¹和A为下面定义的化学基团。

本发明制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法包括在 布氏酸(acid)的存在下，将式(II)的4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮化 合物或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮与式(III)的胺反应，

其中

R¹为氢、C_1-12-烷基、C_1-12-卤代烷基、C_2-12-烯基、C_2-12-卤代烯 基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-卤代环烷 基、C_1-12-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-8-卤代环烷基-C_1-6-烷基 或芳基-C_1-6-烷基，R¹优选地为C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_2-6-烯基、 C_2-6-卤代烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8- 卤代环烷基、C_3-8-卤代环烷基-C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基，特 别优选地为甲基、乙基、丙基、亚丙基、亚丙基、乙烯基、烯丙 基、炔丙基、环丙基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、2-氟乙基、2,2-二氟乙 基或2-氟环丙基，非常特别优选地为甲基、乙基、正丙基、正丙-2- 烯基、正丙-2-炔基、环丙基、甲氧基乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙 基；

R²为C_1-12-烷基、芳基-C_1-6-烷基，R²优选地为C₁-C₆-烷基、芳基 -C_1-6-烷基，特别优选地为苄基、甲基或乙基；和

A为6-位任选被F、Cl、Br、CH₃、CF₃或OCF₃取代的吡啶-2- 基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，为6-位任选被Cl或CH₃取代的哒嗪-3- 基，为吡嗪-3-基、2-氯吡嗪-5-基或为2-位任选被Cl或CH₃取代的1,3- 噻唑-5-基，为任选被F、Cl、Br、CN、NO₂、C_1-4-烷基、C_1-3-烷硫基 C_1-3-烷基磺酰基取代的嘧啶基、吡唑基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、 1,2,4-噁二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基，其中C_1-4- 烷基、C_1-3-烷硫基和C_1-3-烷基磺酰基各基团被氟和/或氯取代，或为 下式的取代的杂环基

其中

X为卤素、C_1-12-烷基或C_1-12-卤代烷基，和

Y为卤素、C_1-12-烷基、C_1-12-卤代烷基、C_1-12-卤代烷氧基、叠氮 基或CN；

A优选地为选自下组的取代的杂环基：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶 -3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6- 三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、6-甲基-1,4-哒嗪-3-基、2- 氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基 -嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶 -3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、 5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6- 溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶 -3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶 -3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6- 氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基 或5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基，A特别优选地为选自下组的取代的杂 环基：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪 -3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6- 二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴 吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶 -3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基，A非常特别优选地为选自下组的 取代的杂环基：6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、 2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。

令人惊奇的是，已经发现在本发明的反应或转化中，式(II)化合 物中烷氧基与式(III)的胺的交换以非常好的收率进行。如相应的比较 例所证明的那样，在不存在布氏酸时，不发生转化。此外，令人惊奇 地是，季酮酸在反应条件下不发生二聚，尽管根据化学会志(J.Chem. Soc.)(1947)第1365页，预期会发生这种二聚作用。

本发明的转化可以在溶剂(稀释剂)的存在下进行。溶剂优选的使 用量为可使反应混合物在整个方法期间保持易于搅拌。实施本发明方 法或转化的适合的溶剂为在反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。根据 本发明，溶剂也可理解为纯溶剂的混合物的含义。

根据本发明，适合的溶剂特别为卤代烃类，如氯代烃类(例如四 氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯甲 烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、 溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯)，醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁 基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙 基醚、二甲基乙二醇二苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、 二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔 丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、及环 氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚，硝基烃类(例如硝基甲烷、硝基乙烷、 硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、邻硝基甲苯)，腈类(例如乙腈、甲腈、 丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、间氯苄腈)以及四氢噻吩二氧化物和二 甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚 砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，如二甲基、二乙基、二丙基、 二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基异丁基和四亚 甲基砜，脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类(例如五烷、正己烷、正庚 烷、正辛烷、壬烷、具有沸点范围为40℃至250℃的组分的所谓石油 溶剂(white spirits)、伞花烃、沸点范围为70℃至190℃的轻质汽油馏 分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石脑油、辛烷、苯、甲苯、二甲 苯；酯类，如甲基、乙基、丁基和异丁基乙酸酯，以及二甲基、二丁 基和乙烯基甲酸酯)，酰胺类(如六亚甲基磷酰三胺、甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、 N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基 -3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基 -2-咪唑啉二酮(imidazolinedione)、N-甲酰哌啶、N，N’-1,4-二甲酰哌嗪)， 和脂肪醇类(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇)或其混合物。

本发明的方法或转化中，优选使用二氧六环、丁腈、丙腈、乙腈、 乙酸丁酯、DME、甲苯、甲基-THF、二氯苯、氯苯、正庚烷、异丁 醇、正丁醇、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚和其混合物作为溶 剂。

根据所用的起始化合物，本发明的方法或转化可以不用稀释剂进 行，即不添加溶剂。

本发明适合的布氏酸原则上为所有的有机酸和无机酸。根据本发 明，布氏酸优选为磷酸(H₃PO₄)、硫酸(H₂SO₄)、盐酸(HCl)、氢溴酸 (HBr)、氢氟酸(HF)、硫酸氢钾(KHSO₄)、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸和 对甲苯磺酸。根据本发明，特别优选磷酸、硫酸、硫酸氢钾和三氟乙 酸。

布氏酸可以为无水的形式或含水的形式，如85%浓度的磷酸或 37%浓度的盐酸。出于经济原因，优选使用商业上可获得的酸浓度。

所用的布氏酸与式(III)的胺的摩尔比可以不同。优选地，布氏酸 与式(III)的胺的摩尔比范围为约10:0.6至约1:1.5，尤其是约5:0.9至 1:1.2，特别是约2:1至约1:1.1。

本发明的方法一般可在真空下、大气压下或超大气压力下实施。

所用的温度可以根据所用的起始原料而有所不同。本发明的转化 或方法可以在约20℃至约200℃的温度范围内实施，优选地，在约 20℃至约150℃的温度范围内。

所用的式(II)和(III)化合物的化学计量可以在较宽的范围内变化。 所用式(II)化合物与式(III)的胺的摩尔比可以为约1:0.5至约1:10，尤 其是约1:1至约1:6，特别是约1:1.05至约1:2。原则上可以相对大量 使用式(III)的化合物，但出于经济原因这是不利的。

如果转化在溶剂中实施，反应结束后可以通过蒸馏除去溶剂。这 能够在室温或升高的温度下于大气压或减压下实现。

在反应结束后，布氏酸可以通过用水萃取除去。所需的式(I)化合 物的分离能够通过常规方法来实现。

式(II)的4-(甲氧基)呋喃-2(5H)-酮衍生物在一些实例中是已知的 和/或可以通过常规方法制备。

式(II)的化合物(其中R²为甲基)的制备描述于例如杂环化学杂志 (J.Heterocyclic Chem.)21,1753(1984)。式(II)化合物进一步的制备描 述于例如有机化学欧洲杂志(European Journal of Organic Chemistry) (2004),(22),第4582-4595页中。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“烷基”，无论 单独还是与其它术语结合使用，例如卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基 烷基、卤代环烷基烷基和芳基烷基，其被理解为饱和的、可为支链或 非支链的具有1-12个碳原子的脂肪烃基团的含义。C_1-12-烷基的实例 有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙 基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、 正十一烷基和正十二烷基。这些烷基中，尤其优选C_1-6-烷基。尤其优 选C_1-4-烷基，特别是甲基和乙基。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“烯基”被理解 为具有至少一个双键的直链或支链C_2-12-烯基的含义，例如乙烯基、 烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3- 丁烷二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊烷二 烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4- 己烷二烯基。这些中优选C_2-6-烯基，尤其优选C_2-4-烯基。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“炔基”被理解 为具有至少一个三键的直链或支链C_2-12-炔基的含义，例如乙炔基、 1-丙炔基和炔丙基。这些中优选C_2-6-炔基，尤其优选C_3-4-炔基。此处 炔基也可以具有至少一个双键。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“环烷基”被理 解为C_3-8-环烷基的含义，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基和环辛基。这些中优选C_3-6-环烷基。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“芳基”被理解 为具有6-14个碳原子的芳基的含义，优选苯基。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“芳基烷基”被 理解为本发明定义的“芳基”与“烷基”结合的含义，该基团一般通过烷 基键合。其实例有苄基、苯乙基或α-甲基苄基，尤其优选苄基。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，“卤素取代的基 团”，例如卤代烷基，其含义被理解为单或多卤化多至最大可能的取 代基数量的基团。在多卤化的情况下，卤素原子可以相同或不同。此 处，卤素为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，本文中术语“烷氧 基”，无论单独还是与其它术语结合，例如卤代烷氧基，被理解为O- 烷基的含义，术语“烷基”具有上述提及的含义。

任选地取代基可为单-或多取代，其中在多取代的情况下，取代 基可以相同或不同。

参考以下实施例对本发明进行更详细地解释，但本发明并不限于 这些实施例。

制备实施例：

比较例(与杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),21,第1753-1754页(1984)描述的类似)

首先将0.3g(2.6mmol)4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮和0.54g(2.6 mmol)5g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)-2,2-二氟乙胺引入到3ml二氧六 环中，然后回流下加热15h。没有发生反应。

本发明的实施例

首先将0.3g(2.6mmol)4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮和0.54g(2.6 mmol)N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)-2,2-二氟乙胺引入到3ml二氧六环中, 加入1ml 32%浓度的盐酸。然后将混合物在回流下加热8h。将反应 混合物倾入水中并用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥二氯甲烷相， 然后真空除去溶剂。得到0.6g 4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基) 氨基]呋喃-2(5H)-酮(收率79%)。

¹H-NMR(CDCl₃,298K)δ：3.53(td,2H),4.52(s,2H),4.82(s,2H), 4.83(s,1H),5.96(tt,1H),7.37(d,1H),7.55(dd,1H),8.27(d,1H)。