作为11β-HSD1抑制剂的3,3-二取代的-(8-氮杂双环3.2.1辛烷-8-基)-5-(1H-吡唑-4 基)-噻吩-3-基-甲酮

摘要

本发明通常与治疗化合物领域有关。更具体地，本发明与其中抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）的以下化学式（I）的某些3,3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的哌啶-1-基)-[5-(1H-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有关。本发明也与包括此类化合物的药物组合物、和此类化合物和组合物在体外和体内抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型；治疗通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型而改善的疾病；治疗代谢综合症，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖症，和相关性疾病，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质疾病和心血管疾病如缺血性（冠脉）心脏疾病；治疗CNS疾病如轻度认知功能障碍和早期痴呆症，包括阿尔茨海默氏症等等的应用有关。

说明书

相关申请

本申请涉及2010年4月29号提交的美国临时专利申请号61/329,453， 其全部内容包括在此以供参考。

技术领域

本发明通常与治疗化合物领域有关。更具体地，本发明与其中抑制 11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1） （11β-HSD1）的某些3,3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H- 吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6- 基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的-(哌啶-1- 基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有关。本发明也与包括这样 的化合物的药物组合物、和这样的化合物和组合物，在体内和体外，抑制 11β-羟基类固醇脱氢酶1型；治疗由11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制而 改善的疾病；治疗代谢综合症，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖症，和相 关性疾病，包括胰岛素抵抗（insulin resistance）、高血压、脂质疾病和心 血管疾病如缺血性（冠脉）心脏疾病；治疗CNS疾病如轻度认知功能障 碍和早期痴呆症，包括阿尔茨海默氏症，等等的应用有关。

背景技术

为了更充分地描述和披露本发明和本发明有关的技术状态，此处引用 了许多出版物。这些参考文献的每个的全部内容都包括在本公开中以供参 考，其程度就如同特别和单独地指出每个单独的参考文献包括在此以供参 考一样。

遍及本说明书，包括随附的权利要求，除非上下文另外要求，单词“包 括”和变型如“包括”和“具有”将被理解为暗示包括规定的整体（整数）或步 骤，或整体或步骤的组，但是不排除任何其他整体或步骤，或整体或步骤 的组。

应该注意，如本说明书和随附权利要求中使用的，除非上下文另外明 确地规定，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数参考。因此，例如，“一 种药学载体”的参考包括两个或更多这样的载体的混合物，等等。

此处，常常将范围表示成从“约”一个具体的值，和/或到“约”另一个具 体的值。当表达这样的范围时，另一个实施例包括从一个具体的值和/或到 其他具体的值。同样地，当通过先行词“约”的使用将值表示成近似值时， 应该理解，具体的值形成另一个实施例。

本公开可包括有益于理解本发明的信息。它不是承认此处提供的任何 信息是现有技术或与目前要求的发明有关的技术，也不是承认特别地或隐 含地参考的任何出版物是现有技术。

糖皮质激素（人类中的皮质醇，啮齿动物中的肾上腺酮）是调节涉及 应激和代谢信号的途径的范围的激素。它们是胰岛素作用的拮抗剂且损害 胰岛素依赖的葡萄糖摄取、增加脂解、和增强肝的糖质新生。这些影响在 库欣综合症（Cushing’s syndrome）中是明显的，其是由升高的糖皮质激素 的循环水平引起的疾病。库欣综合症的特征是不同的且反映体内糖皮质激 素受体的组织分布。它们包括一组代谢（中心/内脏肥胖、胰岛素抵抗、高 血糖症、血脂异常（dyslipidaemia））和心血管（高血压）异常，当在没有 库欣综合症的患者中观察时，其组成代谢综合症。这些异常赋予心血管病 重大的风险。另外，库欣综合症与包括抑郁和认知损害的神经精神病学表 现有关。糖皮质激素过量的原因消除之后，库欣综合症的特征是可逆的。

应该承认，通过11β-羟基类固醇脱氢酶细胞内转化活性皮质醇和非活 性的皮质酮，将糖皮质激素活性控制在组织水平上（参考，例如，Seckl et al., 2001）。这些酶存在于两种截然不同的亚型（同种型，isoform）中。在肝、 脂肪组织、脑、骨骼肌、血管平滑肌和其他器官中表达催化活化皮质酮的 反应的11β-HSD1，同时，主要地在肾中表达使皮质醇失活的11β-HSD2。 利用生胃酮在大鼠和人类中对11β-HSD1的药理学抑制（参考，例如， Walker et al.,1995），和在大鼠中的转基因敲除（参考，例如， Kotelevtsev et al.,1997），导致增强的肝胰岛素敏感性和减少的糖质新生和 肝糖分解，表明11β-HSD1抑制将是2型糖尿病和其他胰岛素抵抗综合症 的有用的治疗。此外，缺少11β-HSD1的大鼠具有低的甘油三酸酯，增加 的HDL胆固醇、和增加的阿朴脂蛋白（apo-lipoprotein）A-1水平（参考， 例如，Morton et al.,2001），表明11β-HSD1的抑制剂可能是动脉粥样硬化 的治疗有用的试剂。

已经通过转基因大鼠和人类中的研究加强了11β-HSD1和代谢综合症 之间的联系。使在两个不同的基因背景上的11β-HSD1敲除的大鼠免受饮 食肥胖（参考，例如，Morton et al.,2004）影响，而对2型糖尿病患者的 生胃酮的给予增强了胰岛素敏感性（参考，例如，Andrews et al.,2003）。 尽管肝11β-HSD1在代谢疾病上发挥了主要的影响，但是它已经很明显， 脂肪组织中的11β-HSD1在代谢疾病中也是重要的。在脂肪组织中具有 11β-HSD1的转基因过度表达的大鼠（参考，例如，Masuzaki et al.,2001） 比在肝中具有过度表达的大鼠（参考，例如，Paterson et al.,2004）具有更 严重的代谢综合症和肥胖。在肥胖的人类中，脂肪组织中的11β-HSD1活 性增强，但是肝中的酶活性减少（参考，例如，Rask et al.,2001）。在具有 2型糖尿病的肥胖人类中，同样地脂肪组织中的11β-HSD1活性增加，但 是肝中11β-HSD1活性维持不变（参考，例如，Stimson et al,2010）。

在CNS中，在认知重要的区域中如，海马状凸起、前脑皮层、和小 脑中高度地表达11β-HSD1（参考，例如，Moisan et al,1990）。升高的皮 质醇与认知功能紊乱有关，糖皮质激素具有一系列神经毒害作用。使 11β-HSD1敲除的大鼠免受年龄有关的认知功能紊乱（参考，例如，Yau et al,2001），同时已经显示了11β-HSD1抑制剂生胃酮的给予，增强了老年 人和在非文字记忆中具有选择性损害的2型糖尿病患者的认知功能（参考， 例如，Sandeep et al.,2004）。因此，11β-HSD1抑制剂是表征为认知损害的 疾病如阿尔茨海默症疾病的治疗中潜在的治疗有用的药物。

在血管壁中也表达11β-HSD的同工酶（参考，例如，Walker et al.,1991; Christy et al.,2003）。在血管平滑肌中表达11β-HSD1，而在内皮细胞中表 达11β-HSD2，其中它调节内皮依赖的血管舒张（参考，例如，Hadoke et al., 2001）。11β-HSD1敲除的大鼠具有正常的血管功能，但是它们在对炎症或 缺血的响应中表现出增强的血管形成（参考，例如，Small et al.,2005）和 在内腔动脉损伤或血管成形术之后表现减少的内膜增生。这在心肌梗塞的 处理中提供治疗潜能，因为11β-HSD1的抑制可增强缺血组织的血管再生 （revascularisation），和在闭塞性动脉粥样硬化血管疾病中提供治疗潜能。

研究已经显示了，11β-HSD1影响人类眼内压（参考，例如，Rauz et al., 2001）。在青光眼的治疗中，11β-HSD1的抑制可用于减少眼内压。

糖皮质激素涉及骨形成和骨骼发展的调节。利用生胃酮处理健康的志 愿者导致骨再吸收标记的减少，表明11β-HSD1在骨再吸收中扮演重要的 角色（参考，例如，Cooper et al.,2000）。在骨质疏松症的治疗中，11β-HSD1 抑制剂可被用作保护剂。

在2009年3月13提交的国际（PCT）专利申请号PCT/GB2009/000686 （在2009年9月17日公开的WO 2009/112845）中描述了抑制11β-羟基 类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）的某些化合物，其中所述化合物用于对 11β-HSD1的抑制做出响应的紊乱（例如，疾病）的治疗、控制、和/或预 防。

在WO 2010/023161 A1（在2010年3月04日公开的）中描述了以下 化学式的某些化合物，其中声称所述化合物抑制11β-HSD1，并声称用于 疾病如代谢疾病的治疗和预防，具体地是，2型糖尿病、肥胖、和血脂异 常。

发明人已经发现了特别优选的一类化合物，其抑制11β-羟基类固醇脱 氢酶1型（11β-HSD1），另外，其改进了药效动力学和/或微粒体稳定性 能，其用于对11β-HSD1的抑制做出响应的紊乱（例如，疾病）的治疗、 控制、和/或预防。

发明内容

如此处描述的，本发明的一个方面与某些3,3-二取代的-(8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮 杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代 的-(哌啶-1-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有关（此处称为 DSPT化合物）。

本发明的另一个方面与包括如此处描述的DSPT化合物的组合物（例 如，药物组合物）、和药学上可接收的载体或稀释剂有关。

本发明的另一个方面与制备组合物（例如，药物组合物）的方法有关， 所述方法包括使此处描述的DSPT化合物、和药学上可接收的载体或稀释 剂混合的步骤。

本发明的另一个方面与在体外或体内抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型 （11β-HSD1）功能（例如，在细胞中）的方法有关，所述方法包括使细 胞与此处描述的有效量的DSPT化合物接触。

本发明的另一个方面与治疗方法有关，包括给予需要治疗的受试者治 疗上有效量的此处描述的DSPT化合物，优选地以药物组合物的形式。

本发明的另一个方面此处描述的DSPT化合物有关，其用于通过治疗 来治疗人或动物体的方法中。

本发明的另一个方面与此处描述的DSPT化合物在制造用于治疗的药 物中的应用有关。

一个实施例中，所述治疗是治疗或预防通过抑制11β-羟基类固醇脱氢 酶1型（11β-HSD1）而改善的紊乱（例如，疾病）。

一个实施例中，所述治疗是治疗或预防代谢综合症，其包括病症如2 型糖尿病和肥胖，以及有关的紊乱，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质紊乱 和心血管紊乱如缺血（冠脉）心脏病。

一个实施例中，所述治疗是治疗或预防CNS紊乱（例如，CNS疾病）， 如轻度认知功能障碍和早期老年痴呆，包括阿尔茨海默症。

本发明的另一个方面与试剂盒有关，其包括（a）如此处描述的DSPT 化合物，优选地作为药物组合物提供且在适当的容器中和/或利用适当的包 装；和（b）使用说明，例如，关于如何给予化合物的书面说明。

本发明的另一个方面与通过此处描述的合成方法，或包括此处描述的 合成方法的方法可获得的DSPT化合物有关。

本发明的另一个方面与通过此处描述的合成方法，或包括此处描述的 合成方法的方法而获得的DSPT化合物有关。

本发明的另一个方面与此处描述的新的中间体有关，其适用于此处描 述的合成方法。

本发明的另一个方面与此处描述的的新的中间体在此处描述的合成 方法中的应用有关。

如本领域的技术人员将意识到的，本发明的一个方面的特征和优选的 实施例也将与本发明的其他方面有关。

具体实施方式

化合物

本发明的一个方面涉及某些3,3-二取代的-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮杂双环[3.1.1] 庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的-(哌啶-1- 基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物（为了方便，此处统称为 “DSPT化合物”），其涉及下列化合物：

如下面图解的，至少部分地，通过哌啶氮原子对位上的两个取代基Y 和Q的存在，表征本发明的化合物。

本发明的某些实施例包括下列：

（1）一种化合物，选自以下化学式的化合物、和药学上可接收的盐、 水合物和溶剂化物：

其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂CH₂-或-CH₂-；或

-J¹是-H和-J³是-H；

且其中：

-Q独立地是C_5-10杂芳基，且具有n个取代基-R^F；

其中：

n独立地是0、1、2、或3；

且其中：

每个-R^F独立地是-R^Z、-F、-Cl、-CF₃、-OH、-OR^Z、-OCF₃、 --CN、-NH₂、-NHR^ZZ、-NR^ZZ₂、氮杂环丁基（azetidino）、吡咯烷基 （pyrrolidino）、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或氮杂卓酮基（azepino）；

其中每个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基或饱和的C_3-6环烷基， 且可选地被一个或多个选自-F、-OH、-OR^ZZ、-OCH₂F、-OCHF₂、和-OCF₃的取代基取代；

其中每个-R^ZZ独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基；和

其中每个氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或氮杂 卓酮基可选地利用一个或多个饱和的脂肪族C_1-4烷基基团取代。

且其中：

-Y独立地是-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴、-Y⁵、-Y⁶、或-Y⁷；

-Y¹独立地是-OH；

-Y²独立地是-Y^2A、-Y^2B、-Y^2C、或-Y^2D；

-Y³独立地是-Y^3A、-Y^3B、-Y^3C、或-Y^3D；

-Y⁴独立地是-F或-Cl；

-Y⁵独立地是-CN；

-Y⁶独立地是-NH₂；

-Y⁷独立地是-Y^7A、-Y^7B、或-Y^7C；

其中：

-Y^2A独立地是-OR^YA；

-Y^2B独立地是-OR^YB；

-Y^2C独立地是-OR^YC；

-Y^2D独立地是-OR^YD；

-Y^3A独立地是-R^YA；

-Y^3B独立地是-R^YB；

-Y^3C独立地是-R^YC；

-Y^3D独立地是-R^YD；

-Y^7A独立地是-NHR^YA、-NHR^YB、-NHR^YC、或-NHR^YD；

-Y^7B独立地是-NR^YA₂、-NR^YB₂、-NR^YC₂、-NR^YD₂、-NR^YAR^YB、-NR^YAR^YC、-NR^YAR^YD、-NR^YBR^YC、-NR^YBR^YD、-NR^YCR^YD；

-Y^7C独立地是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或 氮杂卓酮基，且可选地被一个或多个基团-Y^7X取代，其中每个-Y^7X独立地 是饱和的脂肪族C_1-4烷基；

其中：

每个-R^YA独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基；

每个-R^YB独立地是饱和的脂肪族卤素-C_1-6烷基；

每个-R^YC独立地是饱和的脂肪族羟基-C_1-6烷基；

每个-R^YD独立地是饱和的C_3-6环烷基；

且其中：

-R^A1独立地是-H或-R^AA；

-R^A2独立地是-H或-R^AA；

其中：

每个-R^AA独立地是-R^AA1、-R^AA2、或-R^AA3；

其中：

每个-R^AA1独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基，且可选地被一个或多个 基团-F取代；

每个-R^AA2独立地是-F或-Cl；

每个-R^AA3独立地是-CN；

且其中：

-R^B1独立地是-H或-R^BB；

-R^B2独立地是-H或-R^BB；

其中：

每个-R^BB独立地是-R^BB1、-R^BB2、或-R^BB3；

其中：

每个-R^BB1独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基，且可选地被一个或多个基 团-F取代；

每个-R^BB2独立地是-F或-Cl；

每个-R^BB3独立地是-CN；

且其中：

-R^N独立地是-H或-R^NN；

-R^NN独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基。

为了避免疑虑，不旨在将吡唑环（上述化学式的最左边上示出的）稠 合到任何其他环上。例如，不旨在，-R^N和-R^B2，和它们连接的原子一起， 形成环。

为了避免疑虑，不旨在将噻吩环（上述化合物的中间示出的）稠合到 任何其他环上。例如，不旨在，-R^A1和-R^B1，和它们连接的原子一起，形 成环。

为了避免疑虑，不旨在将哌啶环或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基环或6- 氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基环（在上述化学式的最右边上示出的）稠合到任 何其他环上。例如，不旨在，-J¹和-Y，和它们连接的原子一起，形成环。

如此处应用的术语“卤素-C_1-6烷基”涉及在其中具有一个或多个卤素 基团，例如，-F、-Cl、-Br、-I的C_1-6烷基，例如，-CF₃和-CH₂CF₃中。

如此处应用的术语“羟基-C_1-6烷基”涉及在其中具有一个或多个羟基 基团，例如，-OH的C_1-6烷基，例如，-CH₂OH。

在术语“C_5-10杂芳基”中指数“C_5-10”涉及形成杂芳基基团的环结构的芳 环原子（碳或杂原子）的数目（例如，5至10）。这样，吡唑基是C₅杂芳 基的实例；吡啶基是C₆杂芳基的实例；苯并噻唑基是C₉杂芳基的实例； 和喹啉基（quinolinyl）是C₁₀杂芳基的实例。

基团-J¹和-J³

（2）依照（1）的化合物，其中-J¹和-J³一起形成-CH₂CH₂-或-CH₂-。

（3）依照（1）的化合物，其中-J¹和-J³一起形成-CH₂CH₂-。

（4）依照（1）的化合物，其中-J¹和-J³一起形成-CH₂-。

（5）依照（1）的化合物，其中-J¹是-H和-J³是-H。

基团-Q

（6）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是C_5-10杂芳基，且具有n个取代基-R^F。

（7）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基（imidazolyl）、异噁唑基、 异噻唑基（isothiazolyl）、吡唑基、呋咱基（furazanyl）、[1,3,4]噁二唑基 （[1,3,4]oxadiazolyl）、[1,2,4]噁二唑基、[1,2,5]噻二唑基 （[1,2,5]thiadiazolyl）、[1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]噻二唑基、2H-[1,2,3]三 唑基、4H-[1,2,4]三唑基、1H-[1,2,4]三唑基、吡啶基、嘧啶基（pyrimidinyl）、 哒嗪基、吡嗪基、[1,3,5]三嗪基、[1,2,3]三嗪基、[1,2,4]三嗪基、苯并呋喃 基、苯并[b]噻吩基、吲唑基（indolyl）、苯并噁唑基（benzooxazolyl）、苯 并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、喹啉基、 或异喹啉基；且具有n个取代基-R^F。

呋喃        噻吩        吡咯

噁唑        噻唑        咪唑

异噁唑        异噻唑        吡唑

呋咱        [1，3，4]噁二唑    [1，2，4]噁二唑

[1，2，5]噻二唑    [1，3，4]噻二唑    [1，2，4]噻二唑

2H-[1，2，3]三唑    4H-[1，2，4]三唑    1H-[1，2，4]三唑

吡啶        嘧啶        哒嗪        吡嗪

[1，3，5]三嗪        [1，2，3]三嗪        [1，2，4]三嗪

苯并呋喃      苯并噻吩       吲哚

苯并噁唑        苯并噻唑        苯并咪唑

苯并异噁唑        苯并异噻唑        吲唑

喹啉        异喹啉

（8）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、 吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异 噻唑基、或吲唑基；且具有n个取代基-R^F。

（9）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪唑 基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、或苯 并噻唑基；且具有n个取代基-R^F。

（10）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是C_5-6杂芳基，且具有n个取代基-R^F。

（11）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基；且具有n个取代基-R^F。

（12）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪 唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基； 且具有n个取代基-R^F。

（13）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基；且具有n个取代基-R^F。

（14）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 啶基、或嘧啶基；且具有n个取代基-R^F。

（15）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 啶基；且具有n个取代基-R^F。

（16）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是吡啶-2-基； 且具有n个取代基-R^F。

（17）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是吡啶-3-基； 且具有n个取代基-R^F。

（18）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是吡啶-4-基； 且具有n个取代基-R^F。

（19）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是嘧啶基； 且具有n个取代基-R^F。

（20）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是嘧啶-2-基； 且具有n个取代基-R^F。

（21）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是嘧啶-4-基； 且具有n个取代基-R^F。

（22）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q是嘧啶-5-基； 且具有n个取代基-R^F。

（23）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是哒 嗪基，且具有n个取代基-R^F。

（24）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是哒 嗪-3-基，且具有n个取代基-R^F。

（25）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是哒 嗪-4-基，且具有n个取代基-R^F。

（26）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 嗪基，且具有n个取代基-R^F。

（27）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 嗪-2-基，且具有n个取代基-R^F。

（28）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪 唑基、吡唑基、噁唑基、或噻唑基；且具有n个取代基-R^F。

（29）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噻 唑基；且具有n个取代基-R^F。

（30）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噻 唑-2-基；且具有n个取代基-R^F。

（31）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噻 唑-4-基；且具有n个取代基-R^F。

（32）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噻 唑-5-基；且具有n个取代基-R^F。

（33）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪 唑基，且具有n个取代基-R^F。

（34）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪 唑-2-基，且具有n个取代基-R^F。

（35）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪 唑-4-基，且具有n个取代基-R^F。

（36）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是咪 唑-5-基，且具有n个取代基-R^F。

（37）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 唑基，且具有n个取代基-R^F。

（38）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 唑-3-基，且具有n个取代基-R^F。

（39）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 唑-4-基，且具有n个取代基-R^F。

（40）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是吡 唑-5-基，且具有n个取代基-R^F。

（41）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噁 唑基，且具有n个取代基-R^F。

（42）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噁 唑-2-基，且具有n个取代基-R^F。

（43）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噁 唑-4-基，且具有n个取代基-R^F。

（44）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是噁 唑-5-基，且具有n个取代基-R^F。

（45）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是苯 并噻唑基，且具有n个取代基-R^F。

（46）依照（1）至（5）的任何一项的化合物，其中-Q独立地是苯 并噻唑-2-基，且具有n个取代基-R^F。

指数（index）n

（47）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是0、 1、或2。

（48）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是0 或1。

（49）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是1、 2或3。

（50）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是1 或2。

（51）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是0。

（52）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是1。

（53）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是2。

（54）依照（1）至（46）的任何一项的化合物，其中n独立地是3。

基团-R^F

（55）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-R^Z、-F、-Cl、-CF₃、-OH、-OR^Z、-OCF₃、-NH₂、-NHR^ZZ、-NR^ZZ₂、 氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或氮杂卓酮基；

其中，每个氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、和氮 杂卓酮基可选地利用一个或多个饱和的脂肪族C_1-4烷基基团取代。

（56）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-R^Z、-F、-Cl、-CF₃、-OH、-OR^Z、-OCF₃、-NH₂、-NHR^ZZ、-NR^ZZ₂、 氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或氮杂卓酮基；

其中每个氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、和氮杂 卓酮基可选地利用一个或多个饱和的脂肪族C_1-4烷基基团取代。

（57）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-R^Z、-F、-Cl、-CF₃、-OH、-OR^Z、-OCF₃、-NH₂、-NHR^ZZ、-NR^ZZ₂、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基；

其中每个吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基可选地利用一个或多 个饱和的脂肪族C_1-4烷基基团取代。

（58）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-R^Z、-F、-Cl、-CF₃、-OH、-OR^Z、-OCF₃、-NH₂、-NHR^ZZ、 或-NR^ZZ₂。

基团-R^Z

（59）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基，且可选地被选自-F、-OH、-OR^ZZ、-O CH₂F、-OCHF₂、和-OCF₃的一个或多个取代基取代。

（60）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基或饱和的C_3-4环烷基，且可选地被 选自-F、-OH、-OR^ZZ、-OCH₂F、-OCHF₂、和-OCF₃的一个或多个取代基 取代。

（61）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基，且可选地被选自-F、-OH、-OR^ZZ、-O CH₂F、-OCHF₂、和-OCF₃的一个或多个取代基取代。

（62）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基，且可选地被选自-F、-OH、和-OR^ZZ的一个或多个取代基取代。

（63）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基或饱和的C_3-4环烷基，且可选地被 选自-F、-OH、和-OR^ZZ的一个或多个取代基取代。

（64）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基，且可选地被选自-F、-OH、和-OR^ZZ的一个或多个取代基取代。

（65）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是未取代的饱和的脂肪族C_1-6烷基或未取代的饱和的C_3-6环 烷基。

（66）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是未取代的饱和的脂肪族C_1-6烷基。

（67）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是未取代的饱和的脂肪族C_1-4烷基或未取代的饱和的C_3-4环 烷基。

（68）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是未取代的饱和的脂肪族C_1-4烷基。

（69）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-tBu、环丙基、或环丁 基。

（70）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-tBu、或环丙基。

（71）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

（72）依照（1）至（58）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^Z独立地是-Me或-Et。

基团-R^ZZ

（73）依照（1）至（72）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^ZZ独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

（74）依照（1）至（72）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^ZZ独立地是-Me或-Et。

（75）依照（1）至（72）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^ZZ独立地是-Me。

基团-R^F：某些优选的基团

（76）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-Me、-Et、环丙基、-F、-Cl、-CF₃、-CHF₂、 -CH₂F、-OH、-OMe、-OEt、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-NH₂、-NHMe、 -NHEt、-NMe₂、-NEt₂、或-NMeEt。

（77）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-Me、-Et、-F、-Cl、-CF₃、-OH、-OMe、-OCF₃、-NH₂、-NHMe、 或-NMe₂。

（78）依照（1）至（54）的任何一项的化合物，其中如果存在，每 个-R^F独立地是-Me、-F、-Cl、-CF₃、-OMe、-OCF₃、或-NMe₂。

基团-Y

（79）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地 是-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴、或-Y⁵。

（80）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地 是-Y¹、-Y²、-Y³、或-Y⁴。

（81）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y¹、-Y²、 或-Y³。

（82）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y¹、 或-Y²。

（83）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y¹、 或-Y³。

（84）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y¹。

（85）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y²。

（86）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y³。

（87）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y⁴。

（88）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y⁵。

（89）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y⁶或-Y⁷。

（90）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y⁶。

（91）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中-Y独立地是-Y⁷。

基团-Y²

（92）依照（1）至（91）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y²独立地是-Y^2A、-Y^2B、或-Y^2C。

（93）依照（1）至（91）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y²独立地是-Y^2A或-Y^2B。

（94）依照（1）至（91）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y²独立地是-Y^2A。

（95）依照（1）至（91）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y²独立地是-Y^2B。

（96）依照（1）至（91）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y²独立地是-Y^2C。

（97）依照（1）至（91）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y²独立地是-Y^2D。

基团-Y³

（98）依照（1）至（97）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y³独立地是-Y^3A、-Y^3B、或-Y^3C。

（99）依照（1）至（97）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y³独立地是-Y^3A或-Y^3B。

（100）依照（1）至（97）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y³独立地是-Y^3A。

（101）依照（1）至（97）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y³独立地是-Y^3B。

（102）依照（1）至（97）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y³独立地是-Y^3C。

（103）依照（1）至（97）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y³独立地是-Y^3D。

基团-Y⁴

（104）依照（1）至（103）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y⁴独立地是-F。

（105）依照（1）至（103）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y⁴独立地是-Cl。

基团-Y⁷

（106）依照（1）至（105）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y⁷独立地是-Y^7A或-Y^7B。

（107）依照（1）至（105）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y⁷独立地是-Y^7A。

（108）依照（1）至（105）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y⁷独立地是-Y^7B。

（109）依照（1）至（105）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y⁷独立地是-Y^7C。

基团-Y^7A

（110）依照（1）至（109）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7A独立地是-NHR^YA、-NHR^YB、或-NHR^YC。

（111）依照（1）至（109）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7A独立地是-NHR^YA、-NHR^YB、或-NHR^YD。

（112）依照（1）至（109）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7A独立地是-NHR^YA或-NHR^YD。

（113）依照（1）至（109）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7A独立地是-NHR^YA。

基团-Y^7B

（114）依照（1）至（113）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7B独立地是-NR^YA₂、-NR^YB₂、-NR^YC₂、或-NR^YD₂。

（115）依照（1）至（113）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7B独立地是-NR^YA₂、-NR^YB₂、或-NR^YC₂。

（116）依照（1）至（113）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7B独立地是-NR^YA₂、或-NR^YB₂。

（117）依照（1）至（113）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7B独立地是-NR^YA₂。

基团-Y^7C

（118）依照（1）至（117）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7C独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，且可选地被一个或多个 基团-Y^7X取代，其中每个-Y^7X独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基。

（119）依照（1）至（117）的任何一项的化合物，其中如果存在，-Y^7C独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、或吗啉基。

基团-R^YA

（120）依照（1）至（119）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YA独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基。

（121）依照（1）至（119）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YA独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

（122）依照（1）至（119）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YA独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

（123）依照（1）至（119）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YA独立地是-Me、或-Et。

（124）依照（1）至（119）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YA独立地是-Me。

基团-R^YB

（125）依照（1）至（124）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YB独立地是饱和的脂肪族卤素-C_1-4烷基。

（126）依照（1）至（124）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YB独立地是-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、或-CH₂CH₂F。

（127）依照（1）至（124）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YB独立地是-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、或-CH₂CF₃。

（128）依照（1）至（124）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YB独立地是-CF₃、或-CHF₂。

（129）依照（1）至（124）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YB独立地是-CF₃。

基团-R^YC

（130）依照（1）至（129）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YC独立地是饱和的脂肪族羟基-C_1-4烷基。

（131）依照（1）至（129）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YC独立地是-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂OH、 或-CH₂CH₂CH₂CH₂OH。

（132）依照（1）至（129）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YC独立地是-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OH、 或-CH₂CH₂CH₂CH₂OH。

（133）依照（1）至（129）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YC独立地是-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、或-CH₂CH₂CH₂OH。

（134）依照（1）至（129）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YC独立地是-CH₂OH。

基团-R^YD

（135）依照（1）至（134）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YD独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。

（136）依照（1）至（134）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^YD独立地是环丙基。

基团-Y：某些优选的基团

（137）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地 是-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-F、-Cl、-CN、-CH₂CF₃、或-OCH₂CF₃。

（138）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地 是-OH、-OMe、-F、-Cl、-CN、或-CH₂CF₃。

（139）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地 是-OH、-OMe、-F、-Cl、或-CN。

（140）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地 是-OH、-F、-Cl、或-CN。

（141）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地 是-OH、-OMe、-F、或-CN。

（142）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地是-OH、-F、 或-CN。

（143）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地是-OH。

（144）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地是-F。

（145）依照（1）至（78）的任何一项的化合物，其中Y独立地是-CN。

基团-R^A1和-R^A2

（146）依照（1）至（145）的任何一项的化合物，其中：

-R^A1独立地是-H或-R^AA；和

-R^A2独立地是-H。

（147）依照（1）至（145）的任何一项的化合物，其中：

-R^A1独立地是-H；和

-R^A2独立地是-H或-R^AA。

（148）依照（1）至（145）的任何一项的化合物，其中：

-R^A1独立地是-H；和

-R^A2独立地是-H。

（149）依照（1）至（145）的任何一项的化合物，其中：

-R^A1独立地是-R^AA；和

-R^A2独立地是-R^AA。

基团-R^AA

（150）依照（1）至（149）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA独立地是-R^AA1或-R^AA2。

（151）依照（1）至（149）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA独立地是-R^AA1或-R^AA3。

（152）依照（1）至（149）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA独立地是-R^AA2或-R^AA3。

（153）依照（1）至（149）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA独立地是-R^AA1。

（154）依照（1）至（149）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA独立地是-R^AA2。

（155）依照（1）至（149）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA独立地是-R^AA3。

基团-R^AA1

（156）依照（1）至（155）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-CF₃、-C H₂F、-CHF₂、或-CH₂CHF₃。

（157）依照（1）至（155）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA1独立地是未取代的饱和的脂肪族C_1-4烷基。

（158）依照（1）至（155）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

（159）依照（1）至（155）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA1独立地是-Me或-Et。

（160）依照（1）至（155）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA1独立地是-Me。

基团-R^AA2

（161）依照（1）至（160）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA2独立地是-F。

（162）依照（1）至（160）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^AA2独立地是-Cl。

基团-R^B1和-R^B2

（163）依照（1）至（162）的任何一项的化合物，其中：

-R^B1独立地是-H或-R^BB；和

-R^B2独立地是-H。

（164）依照（1）至（162）的任何一项的化合物，其中：

-R^B1独立地是-H；和

-R^B2独立地是-H或-R^BB。

（165）依照（1）至（162）的任何一项的化合物，其中：

-R^B1独立地是-H；和

-R^B2独立地是-H。

（166）依照（1）至（162）的任何一项的化合物，其中：

-R^B1独立地是-R^BB；和

-R^B2独立地是-R^BB。

基团-R^BB

（167）依照（1）至（166）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB独立地是-R^BB1或-R^BB2。

（168）依照（1）至（166）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB独立地是-R^BB1或-R^BB3。

（169）依照（1）至（166）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB独立地是-R^BB2或-R^BB3。

（170）依照（1）至（166）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB独立地是-R^BB1。

（171）依照（1）至（166）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB独立地是-R^BB2。

（172）依照（1）至（166）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB独立地是-R^BB3。

基团-R^BB1

（173）依照（1）至（172）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-C F₃、-CH₂F、-CHF₂、或-CH₂CHF₃。

（174）依照（1）至（172）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB1独立地是未取代的饱和的脂肪族C_1-4烷基。

（175）依照（1）至（172）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

（176）依照（1）至（172）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB1独立地是-Me、或-Et。

（177）依照（1）至（172）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB1独立地是-Me。

基团-R^BB2

（178）依照（1）至（177）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB2独立地是-F。

（179）依照（1）至（177）的任何一项的化合物，其中如果存在， 每个-R^BB2独立地是-Cl。

基团-R^N

（180）依照（1）至（179）的任何一项的化合物，其中-R^N独立地是-H。

（181）依照（1）至（179）的任何一项的化合物，其中-R^N独立地是-R^NN。

基团-R^NN

（182）依照（1）至（181）的任何一项的化合物，其中如果存在，-R^NN独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

（183）依照（1）至（181）的任何一项的化合物，其中如果存在，-R^NN独立地是-Me或-Et。

-Y和-Q的定位（orientation）

（184）依照（1）至（183）的任何一项的化合物，其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂-或-CH₂CH₂-；和

-Y和-J¹-J³-桥位于哌啶环的相同的面上。

（185）依照（1）至（183）的任何一项的化合物，其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂-；和

-Y和-CH₂-桥位于哌啶环的相同的面上。 如，例如，在 中。

（186）依照（1）至（183）的任何一项的化合物，其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂CH₂-；和

-Y和-CH₂CH₂-桥位于哌啶环的相同的面上。 如，例如，在

中

（187）依照（1）至（183）的任何一项的化合物，其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂-或-CH₂CH₂-；和

-Y和-J¹-J³-桥位于哌啶环的相反面上。

（188）依照（1）至（183）的任何一项的化合物，其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂-；和

-Y和-CH₂-桥位于哌啶环的相反面上。

如，例如，在

中

（189）依照（1）至（183）的任何一项的化合物，其中：

-J¹和-J³一起形成-CH₂CH₂-；和

-Y和-CH₂CH₂-桥位于哌啶环的相反面上。

如，例如，在

中。

为了避免疑虑，除非另外说明，没有指出构型的情况，包括两种或所 有可能的构型。

分子量

（190）依照（1）至（189）的任何一项的化合物，其中所述化合物 具有从341至1200的分子量。

（191）依照（190）的化合物，其中范围的下限是350、370、375、 400、或425。

（192）依照（190）或（191）的化合物，其中范围的上限是1100、 1000、900、800、700、600、500、或450。

（193）依照（1）至（189）的任何一项的化合物，其中所述化合物 具有从370至450的分子量。

某些具体实施例的实例

（194）依照（1）的化合物，选自以下化学式的化合物和药学上可接 收的盐、水合物和溶剂化物：

（195）依照（1）的化合物，选自以下化学式的化合物和药学上可接 受的盐、水合物和溶剂化物。

结合（组合）

应该意识到，也可在单一实施例中结合提供为了清晰在单独的实施例 的背景中描述的本发明的某些特征。相反地，也可分别地或以任何适当的 亚结合（亚组合）的形式提供为了简洁在单一的实施例的背景中描述的本 发明的多种特征。本发明特别包括与由变量（例如，-J¹、-J³、-Q、 n、-R^F、-R^F、-R^Z、-R^ZZ、-Y、-Y¹、-Y²、-Y³、-Y⁴、-Y⁵、-Y⁶、-Y⁷、-Y^2A、-Y^2B、-Y^2C、-Y^2D、-Y^3A、-Y^3B、-Y^3C、-Y^3D、-Y^7A、-Y^7B、-Y^7C、-R^YA、 -R^YB、-R^YC、-R^YD、-R^A1、-R^A2、-R^AA、-R^AA1、-R^AA2、-R^AA3、-R^B1、-R^B2、 -R^BB、-R^BB1、-R^BB2、-R^BB3、-R^N、-R^NN，等等）代表的化学基团有关的实 施例的所有结合，且在此公开就像单独和明确地公开每个结合一样，其程 度如同这样的结合包括化合物，其是稳定的化合物（例如，可被分离、表 征、和检验生物活性的化合物）。另外，本发明也特别包括在描述这样的 变量的实施例中列出的化学基团的所有亚结合，在此处公开就如同此处单 独和明确地公开化学基团的每个这样的亚结合一样。

基本纯化形式

本发明的一个方面与此处描述的，以基本纯化形式和/或基本不含污染 物的形式的DSPT化合物有关。

一个实施例中，基本纯化形式是按重量计至少50%，例如，按重量计 至少60%、例如，按重量计至少70%、例如，按重量计至少80%、例如， 按重量计至少90%、例如，按重量计至少95%、例如，按重量计至少97%、 例如，按重量计至少98%、例如，按重量计至少99%。

除非明确说明，基本纯化形式涉及以任何立体异构体或对映异构体形 式的化合物。例如，在一个实施例中，基本纯化形式涉及立体异构体的混 合物，例如，相对于其他化合物纯化的立体异构体。在一个实施例中，基 本纯化形式涉及一种立体异构体，例如，光学纯的立体异构体。在一个实 施例中，基本纯化形式涉及对映异构体的混合物。在一个实施例中，基本 纯化形式涉及对映异构体的等摩尔混合物（例如，外消旋混合物，外消旋 物）。在一个实施例中，基本纯化形式涉及一种对映异构体，例如，光学 纯的对映异构体。

在一个实施例中，污染物占按重量计不超过50%，例如，按重量计不 超过40%、例如，按重量计不超过30%、例如，按重量计不超过20%、例 如，按重量计不超过10%、例如，按重量计不超过5%、例如，按重量计 不超过3%、例如，按重量计不超过2%、例如，按重量计不超过1%。

除非明确说明，即，除了立体异构体或对映异构体之外，污染物涉及 其他化合物。在一个实施例中，污染物涉及其他化合物和其他立体异构体。 在一个实施例中，污染物涉及其他化合物和其他对映异构体。

在一个实施例中，基本纯化形式是至少60%光学纯的（例如，在摩尔 基础上，60%的化合物是期望的立体异构体或对映异构体，和40%是不期 望的立体异构体或对映异构体），例如，至少70%光学纯的、例如，至少 80%光学纯的、例如，至少90%光学纯的、例如，至少95%光学纯的、例 如，至少97%光学纯的、例如，至少98%光学纯的、例如，至少99%光学 纯的。

异构体

某些化合物可存在于一个或多个具体的几何学的、光学的、对映异构 体的、非对映异构的（diasteriomeric）、差向异构体的、阿托异构体（atropic）、 立体异构的、互变异构体的、构象的、假不对称的（pseudo-asymmetric） 或端基异构（anomeric）形式中，包括但不限于，顺式和反式形式；E-和 Z-形式；c-、t-、s-和r-形式；内（endo-）和外（exo-）形式；R-、S-、 和中间形式（meso）；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮，和醇， 以及烯醇化物形式；共-和反-形式；向斜式（synclinal）和背斜式（anticlinal）； α-和β-形式；轴向和平伏（equatorial）形式；船-、椅-、旋转-、包封-和半 椅-式；和它们的组合，下文中统称为“异构体”（或“异构形式”）。

某些DSPT化合物具有含有-CH₂-桥（供给6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基团） 的或具有-CH₂CH₂-桥（供给8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基团）的哌啶环。这样 的化合物在具有基团-Q和-Y的碳上含有假不对称中心，可存在于两个异 构体形式中。为了方便，将一个异构体形式定义为在哌啶环的相同的面上 具有基团-Y和桥（例如，-CH₂-或-CH₂CH₂-），将其他异构体形式定义为在 哌啶环的相反面上具有基团-Y和桥（例如，-CH₂-或-CH₂CH₂-）。

除非另外明确的说明，对具体的化合物的参考包括所有这样的异构体 形式，包括它们的混合物。本领域已知或容易地通过调整其中教导的方法 获得，或通过在已知的方式中的已知的方法获得关于这样的异构体形式的 制备（例如，不对称合成）、和分离（例如，分馏结晶和色谱方法）的方 法。

注意，特异性地排除此处应用的术语“异构体”，除了下面讨论的，互 变异构体形式是结构（或构成）异构体（即，异构体在原子之间的连接不 同，而不是仅仅通过空间中的原子的位置的不同）。例如，对甲氧基基 团、-OCH₃的参考不能被解释为对它的结构异构体，羟甲基基团、-CH₂OH 的参考。同样地，对邻-氯苯基的参考不能被解释为对它的结构异构体、 间位-氯苯基的参考。然而，对一类结构的参考有可能包括属于该类别的 结构上的异构体形式（例如，C_1-7烷基包括n-丙基和异丙基；丁基包括n-、 异-、仲-、和叔-丁基；甲氧苯基包括邻-、间-、和对位-甲氧苯基）。

上述排除不与互变异构体形式有关，例如，酮-、烯醇-、和烯醇化物- 形式，如，例如，在下列互变异构体对中：酮/烯醇（下面图示的）、亚胺/ 烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/硫酚（enethiol）、N-亚硝 基/羟基偶氮、和硝基/亚酸式硝基（aci-nitro）。

酮    烯醇    烯醇化物

注意，术语“异构体”中特别包括的是具有一个或多个同位素取代基的 化合物。例如，H可以在任何同位素形式中，包括¹H、²H(D)、和³H(T)； C可以在任何同位素形式中，包括¹²C、¹³C、和¹⁴C；O可以在任何同位 素形式中，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。

除非另外特别说明，对具体的化合物的参考包括所有这样的异构形 式，包括它们的混合物（例如，外消旋混合物）。本领域已知或容易地通 过调整其中教导的方法获得，或通过以已知方式的已知方法获得关于这样 的异构形式的制备（例如，不对称合成）、和分离（例如，分馏结晶和色 谱方法）的方法。

盐

制备、纯化、和/或处理相应的化合物的盐可能是方便的或期望的，例 如，药学上可接受的盐。在Berge et al.,1977,“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19中讨论了药学上可接受的盐的实例。

例如，如果化合物是阴离子的，或具有可能是阴离子的官能团（例 如，-COOH可能是-COO^-），则可与适当的阳离子形成盐。适当的无机阳 离子的实例包括，但不限于，碱金属离子如Na⁺和K⁺、碱土阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺、和其他阳离子如Al³⁺。适当的有机阳离子的实例包括，但不限于， 铵离子（例如，NH₄⁺）和取代的铵离子（例如，NH₃R⁺、NH₂R₂⁺、NHR₃⁺、 NR₄⁺）。某些适当的取代的铵离子的实例是来源于：乙胺、二乙胺、二环 己基铵、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪基、苄胺、 苯基苄胺、胆碱、甲葡胺、和氨基丁三醇（tromethamine），以及氨基酸， 如赖氨酸和精氨酸的那些。常见的季胺离子的实例是N(CH₃)₄⁺。

如果化合物是阳离子的，或具有可能是阳离子的官能团（例如，-NH₂可能是-NH₃⁺），则可与适当的阴离子形成盐。适当的无机阴离子的实例包 括，但不限于，来源于下列无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、 亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、和亚磷酸。

适当的有机阴离子的实例包括，但不限于，来源于下列有机酸的那些： 2-乙酰羟苯甲酸（2-acetyoxybenzoic）、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲 酸、樟脑磺酸（camphorsulfonic）、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸（edetic）、 乙烷二磺酸（ethanedisulfonic）、乙烷磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸 （glucheptonic）、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸（hydroxymaleic）、 羟基萘羧酸（hydroxynaphthalene carboxylic）、羟乙磺酸（isethionic）、乳 酸、乳糖酸、月桂酸（lauric）、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、粘酸、油酸、 草酸、棕榈酸、亚甲基双羟萘酸（pamoic）、泛酸、苯乙酸（phenylacetic）、 苯磺酸、丙酸、丙酮酸（pyruvic）、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、 酒石酸、甲苯磺酸、和戊酸。适当的聚合有机阴离子的实例包括，但不限 于，来源于下列据多聚酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素（carboxymethyl cellulose）。

除非特别说明，对具体的化合物的参考也包括它的盐形式。

溶剂化物和水合物

制备、纯化、和/或处理相应的化合物的溶剂化物可能是方便的或期望 的。此处应用的术语“溶剂化物”在传统的意义上涉及溶质（例如，化合物、 化合物的盐）和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则可便利地将溶剂化物称 为水合物，例如，一水化物、二水化物、三水化物，等等。

除非特别说明，对具体的化合物的参考也包括它的溶剂化物和水合物 形式。

化学上保护的形式

以化学上保护的形式制备、纯化、和/或处理化合物可能是方便的或期 望的。此处在传统化学意义中使用术语“化学上保护的形式”，该术语与其 中使一个或多个反应官能团在指定的条件下（例如，pH、温度、辐射、溶 剂、等等）免受不期望的化学反应的化合物有关。在实践中，已知的化学 方法用于可逆地赋予官能团不反应性，另外，在指定的条件下，其将是起 化学反应的。在化学上保护的形式中，一个或多个反应官能团以被保护的 或保护基团的形式存在（也称为被遮掩的或遮掩基团或被封闭的或封闭基 团）。通过保护反应官能团，在不影响保护基团的情况下，可进行涉及其 他未保护的反应官能团的反应；通常可在后面的步骤中，在基本不影响分 子剩余部分的情况下，去除保护基团。参考，例如，Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;4th Edition;John Wiley and Sons, 2006)。

多种这样的“保护”、“封闭（blocking）”、或“遮掩（masking）”方法 是广泛地使用的且是有机合成中已知的。例如，可将具有在指定的条件下 均是反应性的两个非等同反应官能团的化合物衍生，以便使一个官能团 “被保护”，因此在指定的条件下，不反应；因此，保护的化合物可用作仅 仅有效地具有一个反应官能团的反应物。在完成期望的反应（涉及其他官 能团）之后，可使保护的基团“去保护”，从而使其返回到它的最初的功能 性。

例如，可将羟基保护成醚（-OR）或酯（-OC(=O)R），例如，保护成 t-丁基醚；苯甲基、二苯甲基（联苯甲基）、或三苯甲基（三苯甲游基）醚； 三甲硅烷基或t-丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯（-OC(=O)CH₃、-OAc）。

例如，可分别将醛基或酮基保护成乙缩醛（R-CH(OR)₂）或酮缩醇 （R₂C(OR)₂），其中通过与，例如，伯醇反应，将羰基（>C=O）转变成二 醚（>C(OR)₂）。在酸的存在的情况中，容易地利用大量过量的水通过水解 再生醛基或酮基。

例如，可将胺基保护成，例如，酰胺（-NRCO-R）或尿烷（-NRCO-OR）， 例如，保护成：甲酰胺（-NHCO-CH₃）；苯甲酰胺（-NHCH₂C₆H₅）；苄氧 酰胺（-NHCO-OCH₂C₆H₅,-NH-Cbz）；保护成t-丁氧基酰胺 （-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc）；2-联苯-2-丙氧基酰胺 （-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc）；保护成9-芴甲氧基酰胺 （-NH-Fmoc），保护成6-硝基藜芦基氧基酰胺（-NH-Nvoc），保护成2-三 甲基硅烷基乙氧基酰胺（-NH-Teoc），保护成2,2,2-三氯乙氧基酰胺 （-NH-Troc），保护成烯丙氧基酰胺（-NH-Alloc），保护成2(-苯磺酰)乙氧 基酰胺（-NH-Psec）；或在适当的情形中（例如，环胺），保护成硝基氧基 团（>N-O●）。

例如，可将羧酸基团保护成酯例如，保护成：C_1-7烷基酯（例如，甲 酯，t-丁基酯）；C_1-7卤素烷基酯（例如，C_1-7三卤素烷基酯）；三C_1-7烷基 硅烷基-C_1-7烷基酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯（例如，苯甲基酯；硝基苯甲 基酯）；或保护成酰胺，例如，保护成甲基酰胺。

例如，可将硫醇基团保护成硫醚（-SR），例如，保护成：苄硫醚；乙 酰胺甲基醚（-S-CH₂NHC(=O)CH₃）。

前药

制备、纯化、和/或处理以前药的形式的化合物可能是方便的或期望的。 如此处应用的，术语“前药”与当使物质代谢（例如，在体内）时，产生期 望的活性化合物的化合物有关。一般，前药是无活性的，或比期望的活性 化合物的活性低，但是可提供有利的处理、给药、或代谢性能。

同样，以酶促方法活化某些前药，以便产生活性化合物，或在进一步 的化学反应之后产生活性化合物的化合物（例如，如在ADEPT、GDEPT、 LIDEPT等等中）。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷结合物，或可以 是氨基酸酯衍生物。

化学合成

此处描述关于本发明的DSPT化合物的化学合成的几种方法。为了在 本发明的范围内促进另外的化合物的合成，可在已知的方式中修饰和/或修 改这些和/或其他已知的方法。

组合物

本发明的一个方面与包括此处描述的DSPT化合物、和药学上可接受 的载体、稀释剂、或赋形剂的组合物（例如，药物组合物）有关。

本发明的另一个方面与制备组合物（例如，药物组合物）的方法有关， 其中所述方法包括使此处描述的DSPT化合物与药学上可接受的载体、稀 释剂、或赋形剂混合。

应用

例如，此处描述的DSPT化合物用于通过此处描述的11β-羟基类固醇 脱氢酶1型（11β-HSD1）的抑制而改善的紊乱（例如，疾病）的治疗。

在抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）的方法中的应用

本发明的一个方面与在体外或体内抑制细胞中的11β-羟基类固醇脱 氢酶1型的方法有关，该方法包括使细胞与此处描述的有效量的DSPT化 合物接触。

此处描述，和/或本领域已知用于测定11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑 制的适当的分析。

一个实施例中，在体外进行所述方法。

一个实施例中，在体内进行所述方法。

在一个实施例中，以药学上可接受的组合物的形式提供DSPT化合物。

可治疗任何类型的细胞，包括但不限于，脂肪、肺、胃肠（包括，例 如，肠、结肠）、乳腺（乳房）、卵巢、前列腺、肝（肝的）、肾（肾脏的）、 膀胱、胰腺、脑、和皮肤。

本领域的技术人员能够容易地测定候选化合物是否抑制11β-羟基类 固醇脱氢酶1型。例如，此处描述适当的分析。

例如，可在体外培养细胞样品，和使化合物与所述细胞接触，以及观 察化合物对那些细胞的影响。作为“影响”的实例，可测定细胞（例如，活 的或死的，等等）的形态学状态。其中发现化合物对细胞施加影响，这可 在治疗携带相同细胞类型的细胞的患者的方法中用作化合物有效性的预 后或诊断标记。

在治疗方法中的应用

本发明的另一个方面与此处描述的DSPT化合物有关，其用于通过治 疗而治疗人或动物体的方法中。

在药物制造中的应用

本发明的另一个方面与此处描述的DSPT在制造用于治疗的药物中的 应用有关。

在一个实施例中，药物包括DSPT化合物。

治疗方法

本发明的另一个方面与治疗方法有关，该方法包括给予需要治疗的患 者治疗有效量的此处描述的DSPT化合物，优选地以药物组合物的形式的 化合物。

治疗的紊乱-通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型而改善的紊乱

在一个实施例中（例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、治疗方 法），治疗是治疗或预防由11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制改善的紊乱 （例如，疾病）。

治疗的紊乱-由11β-HSD1等的上调表征的紊乱

在一个实施例中（例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、治疗方 法），治疗是治疗或预防由以下一个或多个表征的紊乱（例如，疾病）： 11β-HSD1的上调；糖皮质激素受体介导的途径的上调；升高的PEPCK水 平；与糖皮质激素过量和胰岛素抵抗有关的其他生物化学标记。

治疗的紊乱

在一个实施例中（例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、治疗方 法），治疗是治疗或预防以下中的一种或多种：

（1）库欣综合症；

（2）2型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性；

（3）胰岛素抵抗综合症如肌强直性营养不良、普瑞德-威利症候群 （Prader Willi）、脂肪代谢障碍、多囊卵巢综合症（polycystic ovary syndrome）、胃肠糖尿病（gastrointestinal diabetes），等等；

（4）肥胖和超重；

（5）脂质紊乱（lipid disorder），包括血脂异常；

（6）动脉粥样硬化和其后遗症，包括心肌梗塞和外周血管疾病；

（7）代谢综合症；

（8）脂肪性肝炎（steatohepatitis）/脂肪肝和非酒精脂肪肝疾病；

（9）2型糖尿病、葡萄糖不耐受和老化（衰老，aging），以及精神紊 乱和精神分裂症先兆（pre-schizophrenia）中的认知损害；

（10）痴呆症，如阿尔茨海默症、多发性脑梗死性痴呆（multi-infarct dementia）、路易体痴呆、额颞叶痴呆（fronto-temporal dementia）（包括皮 克病（Pick’s disease））、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）、 科尔萨科夫综合症（Korsakoffs syndrome）、宾斯万格病（Binswanger′s disease）、HIV-相关性痴呆、克雅二氏病（CJD）（Creutzfeldt-Jakob disease）、 多发性硬化症、运动神经元病（motor neurone disease）、帕金森氏症、亨 廷顿氏病（Huntington′s disease）、C型尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease type C）、常压性水脑症（normal pressure hydrocephalus）、和唐氏综合症 （Down′s syndrome）。

（11）轻度认知功能损伤（mild cognitive impairment）（认知损害，无 痴呆（no dementia））；

（12）胰腺疾病中的β-细胞机能不良；

（13）青光眼；

（14）焦虑；

（15）抑郁和其他情感紊乱；典型（忧郁症）和非典型的抑郁；精神 抑郁症；产后抑郁；双相情感障碍（狂躁抑郁症，bipolar affective disorder）； 药物诱导的情感紊乱；焦虑；创伤后心理压力紧张综合症（posttraumatic stress disorder）；恐慌；恐怖症；

（16）精神错乱和急性精神混乱状态；

（17）炎症疾病；

（18）骨质疏松症；

（19）心肌梗塞，例如，在心肌梗塞之后预防左侧心室功能紊乱；和

（20）中风，例如，在心血管事件之后，限制缺血性神经元损失。

在一个实施例中（例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、治疗方 法），治疗是治疗或预防以下中的一种或多种：

（1）高血糖症；

（2）葡萄糖不耐受和受损的葡萄糖耐受；

（3）胰岛素抵抗；

（4）高脂血症（hyperlipidaemia）；

（5）高甘油三酯血症（hypertriglyceridaemia）；

（6）高胆固醇血症；

（7）低HDL水平；

（8）高LDL水平；

（9）血管再狭窄；

（10）腹部肥胖；

（11）神经退化疾病；

（12）视网膜病；

（13）神经病；

（14）高血压；和

（15）胰岛素是其中一部分的（其中胰岛素抵抗是组分的）其他疾病。

在一个实施例中（例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、治疗方 法），治疗是治疗或预防用于治疗炎症疾病的糖皮质激素的副作用，所述 副作用如哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤病、；类风湿性关节炎和其他关节 病、炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、和巨细胞动脉炎（giant cell arthritis）/风湿性多发性肌痛症。

在一个实施例中（例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、治疗方 法），治疗是治疗或预防代谢综合症，其包括紊乱如2型糖尿病，和肥胖， 和有关的紊乱，包括胰岛素抵抗、高血压、脂质紊乱和心血管紊乱如缺血 （冠脉）心脏病。

在一个实施例中（例如，例如，用于治疗方法中、用于药物制造中、 治疗方法），治疗是治疗或预防CNS紊乱（例如，CNS疾病）如轻度认知 损害和早期痴呆症，包括阿尔茨海默症。

治疗

此处应用的术语“治疗”在治疗紊乱的背景中，通常与人类或动物（例 如，在兽医应用中）的治疗和疗法有关，在其中实现某些期望的治疗效果， 例如，疾病进展的抑制，和包括进展速率的减小，进展速率的停止、紊乱 症状的缓和、紊乱的改善、和紊乱的治愈。也包括如预防措施（例如，预 防）的治疗（处理，treatment）。例如，术语“治疗”包括对还没有发展紊乱， 但是处于发展紊乱的风险中的患者的应用。

例如，治疗包括代谢综合症的预防、减少代谢综合症的发生、减轻代 谢综合症的症状，等等。

当依照期望的治疗方案给予时，此处应用的术语“治疗有效量”涉及有 效的产生某些期望的治疗效果，与合理的利益/风险比率相称的化合物、或 物质、包括化合物的组合物或剂量形式的量。

联合治疗（联合疗法）

术语“治疗”包括联合治疗和疗法，其中，例如，顺序地或同时地，联 合两个或更多治疗和疗法。例如，此处描述的化合物也可用于联合治疗， 例如，和其他试剂一起。治疗和疗法的实例包括，但不限于，化学疗法（活 性试剂的给予，包括，例如，药物、抗体（例如，如在免疫疗法中）、前 药（例如，如在光动力疗法（photodynamic therapy）、GDEPT、ADEPT， 等等中））；外科手术；放射治疗；光动力疗法；基因疗法；和控制饮食。

本发明的一个方面与联合下面描述的一个或多个（例如，1、2、3、4， 等等）另外的治疗剂的此处描述的化合物有关。

具体的联合将是医师判断力之内的，医师利用他的一般常识和熟练医 师已知的给药方案选择剂量。

可同时地或顺序地，和可以单独地变化的剂量时间表和通过不同的途 径给予试剂（例如，此处描述的化合物，加上一个或多个其他试剂）。例 如，当顺序地给予时，可在接近的时间间隔（例如，在5-10分钟的周期） 或在较长的时间间隔（例如，1、2、3、4、或更多小时间隔，或在需要时 甚至更长的周期间隔）给予试剂，精确的给药方案与治疗试剂的性能相称 （commensurate）。

可在单一剂量形式中共同配制试剂（药剂，agent）（例如，此处描述 的化合物，加上一个或多个其他试剂），或可替换地，可分别地配制单独 试剂和以试剂盒的形式共同呈现，可选地试剂盒具有其使用说明。

可与此处描述的DSPT化合物共同给予/联合处理的另外的试剂/治疗 的实例包括下列：

（1）胰岛素和胰岛素类似物；

（2）胰岛素敏化剂（insulin sensitising agent），例如，PPAR-γ激动剂； PPAR-α激动剂；PPAR-α/γ双重激动剂；双胍；

（3）基于激素的治疗（incretin-based therapy）和激素模拟物；

（4）磺酰脲和其他胰岛素促分泌素；

（5）α-葡萄糖苷酶抑制剂；

（6）胰高血糖素受体拮抗剂；

（7）GLP-1、GLP-1类似物，和GLP-受体激动剂；

（8）GIP、GIP模拟物，和GIP受体激动剂；

（9）PACAP、PACAP模拟物，和PACAP受体3激动剂；

（10）抑制肝葡萄糖输出的试剂，如甲福明（二甲双胍，metformin）；

（11）设计以便减少来自肠的葡萄糖的吸收的试剂，如阿卡波糖 （acarbose）；

（12）磷酸酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；

（13）葡萄糖6-磷酸酶抑制剂；

（14）葡萄糖激酶活化剂；

（15）肝糖磷酸酶抑制剂；

（16）果糖1,6-二磷酸酶抑制剂；

（17）SIRT1活化剂；

（18）SGLT2抑制剂；

（19）谷氨酰胺：果糖-6-磷酸氨基转移酶抑制剂；

（20）抗-肥胖试剂，包括：奥利司他（orilistat）、普兰林肽（pramlintide）、 西布曲明（sibutramine）、芬氟拉明（fenfluramine）、苯丁胺（phentermine）、 右芬氟拉明（dexfenfluramine）、大麻酯CB1受体拮抗剂或逆转激动剂 （inverse agonist）如韦利贝（rimonobant）、胃饥饿素（ghrelin）拮抗剂、 胃泌酸调节素（oxyntomodulin）、神经肽Y1或Y5拮抗剂、5-HT_1B受体激 动剂、5-HT_2C受体激动剂、5-HT_1B/2C受体双重激动剂、黑素皮质素受体激 动剂、和黑色素-浓缩激素受体拮抗剂、丁胺苯丙酮（bupropion）、环丙甲 羟二羟吗啉基酮（naltrexone）、苯丁胺（phentermine）、托吡酯（topiramate）、 生长激素类似物、和β3激动剂；

（21）抗脂质代谢异常试剂，包括：HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR-α 激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、胆酸螯合剂、回肠胆酸吸收抑制剂、酰基 CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转移蛋白 抑制剂、烟醇（nicotinyl alcohol）及其类似物、和抗-氧化剂；

（22）抗-炎剂，包括：非-类固醇抗-炎症药物如阿司匹林；和类固醇 抗-炎症试剂如肾上腺皮质素和地塞米松；

（23）抗高血压药，包括：β-阻断剂（β-blockers）如阿替洛尔（atenolol） 和英得罗；钙拮抗剂如硝苯地平（nifedipine）；ACE抑制剂如赖诺普利 （lisinopril）、卡托普利（aptopril）和卡托普利（captopril）；血管紧缩素受 体拮抗剂如坎地沙坦（candesartan）、氯沙坦（losartan）和坎地沙坦酯 （cilexetil）；利尿剂如速尿灵（furosemide）和苯磺酰胺（benzthiazide）； α-拮抗剂；作用于中枢的药物如氯压定、甲基多巴（methyl dopa）、和吲 达帕胺（indapamide）；肾素抑制剂；和血管扩张剂如肼苯哒嗪 （hydralazine）；

（24）二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV）（DPP-IV）抑制剂如 西他列汀（sitagliptin）和沙格列汀（saxagliptin）；

（25）乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括：多奈哌齐氢氯化物（donepezil hydrochloride）、卡巴拉汀（rivastigmine）和加兰他敏（galanthamine）；

（26）NMDA受体阻断剂，包括盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride）；

（27）组胺H3拮抗剂；

（28）5-HT₆受体拮抗剂；

（29）α7受体激动剂；和

（30）γ-分泌酶（secretase）调节剂，包括他氟比尔（tarenflurbil）。

其他应用

也可将此处描述的DSPT化合物用作细胞培养添加剂，从而抑制11β- 羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1），等等。

例如，为了测定候选宿主是否可能受益于利用所讨论的化合物的治 疗，也可将此处描述的DSPT化合物用作体外分析的部分。

例如，在分析中，为了识别其他活性化合物，其他β-羟基类固醇脱氢 酶1型（11β-HSD1）抑制剂，等等，也可将此处描述的DSPT化合物用作 标准（标准品，standard）。

试剂盒

本发明的一个方面与试剂盒有关，其包括（a）如此处描述的DSPT 化合物，或包括此处描述的DSPT化合物的组合物，例如，优选地在适当 的容器中和/或利用适当的包装提供；和（b）使用说明，例如，关于如何 给予化合物或组合物的书面说明。

书面说明也可包括其中适宜用所述活性组分治疗的一系列指征。

给药途径

可系统地/外周地（peripherally）或局部地（例如，在期望作用的位点 上）通过任何方便的给药途径，将DSPT化合物或包括DSPT化合物的药 物组合物给予受试者。

给药的途径包括，但不限于，口服（例如，通过摄食（吞服，ingestion））； 口腔（颊部）；舌下；经皮肤（包括，例如，通过贴剂、膏药，等等）；经 粘膜（包括，例如，通过贴剂、膏药，等等）；鼻内（例如，通过鼻喷雾）； 眼睛（例如，通过眼滴液）；肺部（例如，通过吸入或吹入法治疗，例如， 通过气雾剂，例如，通过口或鼻）；直肠（例如，通过栓剂或灌肠剂）；阴 道（例如，通过阴道栓剂）；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、 肌肉、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内的（intrathecal）、脊柱内、囊内 （intracapsular）、囊下（subcapsular）、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、 关节内、蛛网膜下、和胸骨内；通过药囊（depot）或储器（reservoir）的 植入，例如，皮下或肌肉内。

受试者/患者

受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、有胎盘哺乳动物、 有袋动物（例如，袋鼠、袋熊）、啮齿动物（例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、 小鼠）、鼠科动物（例如，小鼠）、兔类动物（例如，兔）、鸟类（例如， 鸟）、犬类动物（例如，狗）、猫科动物（例如，猫）、马科动物（例如， 马）、猪类（例如，猪）、绵羊科动物（例如，绵羊）、牛科动物（例如， 牛）、灵长类动物、猿（例如，猴或猿）、猴（例如，狨、狒狒）、猿（例 如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿）、或人类。

此外，受试者/患者可能是其发育的任何形式，例如，胎儿。

在一个优选的实施例中，受试者/患者是人类。

制剂

虽然可能单独给予DSPT化合物，但优选的是，将其作为包括至少一 种此处描述的DSPT化合物，和本领域的技术人员已知的一种或多种其他 药学上可接受的成分的药物制剂（例如，组合物、制品、药物）呈现，其 中所述药学上可接受的成分包括，但不限于，药学上可接受的载体、稀释 剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲液、防腐剂、抗-氧化剂、润滑剂、稳 定剂、增溶剂、表面活性剂（例如，润湿剂）、遮掩剂（masking agents）、 着色剂、增香剂、和甜味剂。制剂可进一步包括其他活性试剂，例如，其 他治疗或预防试剂。

因此，本发明进一步提供如上述定义的药物组合物，和制造药物组合 物的方法，其包括使至少一种此处描述的DSPT化合物，和一种或多种本 领域的技术人员已知的药学上可接受的成分混合，例如，载体、稀释剂、 赋形剂，等等。如果配制成离散的单元（例如，片剂，等等），每个单元 含有预先确定量（剂量）的化合物。

如此处应用的，术语“药学上可接受的”与化合物、成分、材料、组合 物、剂量形式，等等有关，其在合理的医学判断的范围内，在没有过多的 毒性、刺激、变应反应、或其他问题或并发症的情况下，适于与所讨论的 受试者（例如，人类）的组织接触，与合理的利益/风险率相称。在与制剂 的其他成分相容的意义中，每种载体、稀释剂、赋形剂，等等，也必须是 “可接受的”。

可在标准的药学教科书（text）中找到适当的载体、稀释剂、赋形剂， 等等，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th edition,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990；和Handbook of PharmaceuticalExcipients,5th edition,2005。

可通过制药业领域已知的任何方法制备制剂。这样的方法包括使化合 物与组成一个或多个助剂成分的载体联合的步骤。通常，通过均一地和紧 密地使化合物与载体（例如，液体载体、细微分割的固体载体，等等）联 合而制备制剂，然后如果需要，使产物成形。

可制备提供迅速的或缓慢的释放；立即的、延时的、定时的、或持续 的释放；或它们的结合的制剂。

制剂可合适地以液体、溶液（例如，水的，非水的）、悬浮液（例如， 水的，非水的）、乳剂（例如，水包油，油包水）、酏剂、糖浆、干药糖剂、 漱口水、点滴、片剂（包括，例如，涂覆的片剂）、粒剂、粉剂、菱形剂 （losenges）、锭剂、胶囊（包括，例如，硬的和软的凝胶胶囊）、扁胶剂 （cachet）、药丸、安瓿、大丸药（boluses）、栓剂、阴道栓剂、酊剂（tincture）、 凝胶、软膏、贴剂、膏糊、洗剂、油剂、泡沫剂（foam）、喷雾、喷剂（mist）、 或气雾剂的形式。

可合适地作为浸渍有一种或多种化合物和可选地一种或多种其他药 学上可接受的成分，包括，例如，浸透、渗透、和吸收增强剂的贴剂、橡 皮膏（adhesive plaster）、绷带、敷料，等等提供制剂。也可合适地以药囊 （depot）或储器的形式提供制剂。

可将化合物溶解在、悬浮在一个或多个其他药学上可接受的成分中、 或与一个或多个其他药学上可接受的成分混合。可在设计以便将所述化合 物靶向，例如，血液成分或一个或多个器官的脂质体或其他微粒中呈递化 合物。

适于口服给药（例如，通过摄食）的制剂包括液体、溶液（例如，水 的，非水的）、悬浮液（例如，水的，非水的）、乳剂（例如，水包油，油 包水）、酏剂、糖浆、干药糖剂、片剂、粒剂、粉剂、胶囊、扁胶剂、药 丸、安瓿、大丸药。

适于口腔给药的制剂包括漱口水、菱形剂、锭剂、以及贴剂、橡皮膏、 药囊、和储器。菱形剂一般包括在调味基质中的化合物，通常是蔗糖和阿 拉伯树胶或黄芪胶。锭剂一般包括在惰性基质上的化合物，如凝胶和甘油、 或蔗糖和阿拉伯树胶。漱口水一般包括在适当的液体载体中的化合物。

适于舌下给药的制剂包括片剂、菱形剂、锭剂、胶囊和药丸。

适于经口腔粘膜给药的制剂包括液体、溶液（例如，水的、非水的）、 悬浮液（例如，水的、非水的）、乳剂（例如，水包油，油包水）、漱口水、 菱形剂、锭剂、以及贴剂、橡皮膏、药囊、和储器。

适于非口腔粘膜给药的制剂包括液体、溶液（例如，水的、非水的）、 悬浮液（例如，水的、非水的）、乳剂（例如，水包油，油包水）、栓剂、 阴道栓剂、凝胶、软膏、贴剂、膏糊、油剂、以及贴剂、橡皮膏、药囊、 和储器。

适于经皮肤给药的制剂包括凝胶、软膏、贴剂、膏糊、油剂、以及贴 剂、橡皮膏、绷带、敷料剂、药囊、和储器。

可选地利用一种或多种助剂成分（accessory ingredient），通过传统的 方式制造片剂，例如，压制或模制。可在适当的机器中，将自由流动形式 的化合物如粉末或颗粒进行压制以制备压制片剂，可选地与一种或多种粘 结剂（例如，聚维酮（povidone）、凝胶、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄芪胶、 羟丙基甲基纤维素）；填充剂或稀释剂（例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸 氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石、硅石）；崩解剂（例如，羟基乙 酸淀粉钠（sodium starch glycolate）、交联聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠）； 表面活性剂或分散或润湿剂（例如，十二烷基硫酸钠）；防腐剂（例如， 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸）；香味剂、香味增强剂、 和甜味剂混合。可在适当的机器中，将利用惰性液体稀释剂湿润的粉末状 化合物的混合物进行模制，以制造模制片剂。可选地，可将片剂涂覆或刻 痕，且可配制以便提供其中化合物的缓慢或受控释放，其利用例如可变比 例的羟丙基甲基纤维素，以便提供期望的释放模式（释放曲线，release profile）。片剂可选地提供有涂层（包衣，coating），例如，从而影响释放， 例如肠涂层（肠包衣），从而提供在肠中而非胃中的释放。

一般由化合物和石蜡或水混溶软膏基质（ointment base）制备贴剂。

一般由化合物和水包油膏糊基质制备膏糊（cream）。如果期望，膏糊 基质的水相可包括，例如，至少约30%w/w的多羟基醇，例如，具有两个 或更多羟基基团的醇，如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘 油和聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂可期望地包括增强经过皮肤或其 他被影响区域的化合物的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的 实例包括二甲亚砜和有关的类似物。

一般由化合物和油相制备乳剂，可选地，其可选地包括仅乳化剂（另 外称为利泄剂（emulgent）），或它可包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与 脂肪和油二者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂 性乳化剂。同样优选的是，包括油和脂肪。一起地，具有或没有稳定剂的 乳化剂构成所谓的乳化蜡，而蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化油膏基 质，其形成膏糊制剂的油分散相。

适当的利泄剂和乳剂增强剂包括吐温60、司盘80、十六十八醇 （cetostearyl alcohol）、肉豆蔻醇、硬脂酸甘油单酯和十二烷基硫酸钠。制 剂中适当油或脂肪的选择是基于达到期望的化妆性能，因为化合物在大多 数可能用于药学乳剂制剂中的油中的溶解性可能是非常低的。因此，优选 地，膏糊应该是非油污的（油腻的）、非-污染的和可洗的产物，其具有适 当的稠度，从而避免从管子或其他容器中泄露。可使用直链或支链，一元 或二元烷基酯（mono-or dibasic alkyl esters）如二-异己二酸酯、硬脂酸异 鲸蜡酯（isocetyl stearate）、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯 （isopropyl myristate）、油酸癸酯（decyl oleate）、棕榈酸异丙酯、硬脂酸 丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或称为Crodamol CAP的支链酯混合物，最后 的三个是优选的酯。取决于需要的性能，可单独使用或联合使用这些。可 替换地，可使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

其中载体是液体，适于鼻内给药的制剂，包括，例如，鼻喷雾、鼻滴 剂，或通过喷雾器通过气雾剂给药，包括化合物的水或油溶液。

其中载体是固体，适于鼻内给药的制剂，包括，例如，作为颗粒大小， 例如，在约20至约500微米的范围中的粗糙粉末呈现（呈递）的那些， 其给药方式为例如通过鼻通道从靠近鼻子放置的粉末容器中快速吸入气 息。

适于肺部给药的制剂（例如，通过吸入或喷洒（吹入）治疗）包括从 加压包装中作为气雾剂喷雾呈现的那些，其中使用适当的推进剂，如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他适当的气体。

适于眼睛给药的制剂包括眼睛滴剂，其中将化合物溶解在或悬浮在适 当的载体中，特别是适于化合物的水溶剂。

可将适于直肠给药的制剂呈现为具有适当的基质栓剂，其中，所述适 当基质包括，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例 如，可可油或水杨酸盐；或呈现为适于通过灌肠剂处理的溶液或悬浮液。

可将适于阴道给药的制剂呈现为阴道栓剂、止血塞、膏糊、凝胶、膏 药、泡沫剂或喷雾制剂，其除了化合物之外含有如本领域已知的适当的载 体。

适于肠胃外给药（例如，通过注射）的制剂包括水或非水的、等渗的、 无热原的、无菌的液体（例如，溶液、悬浮液），其中将化合物溶解、悬 浮、或以其他方式提供（例如，在脂质体中或其他微粒中）。另外，这样 的液体可含有其他药学上可接受的成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、 稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂、和使制剂与预期受体的血液（或其他 有关的身体流体）等渗的溶质（solute）。赋形剂的实例包括，例如，水、 醇、多元醇、甘油、植物油，等等。用于这样的制剂的适当的等渗载体的 实例包括氯化钠注射液、林格氏液、或乳酸化林格氏注射液，等等。一般， 液体中的化合物浓度是从约1ng/ml至约10μg/ml，例如，从约10ng/ml至 约1μg/ml。可在单位剂量或多剂量密封容器中呈现制剂，例如，安瓿和小 药瓶，且可在冷冻干燥（冻干）条件中存储制剂，只需在使用之前立即加 入无菌液体载体，例如注射用水。可从无菌粉末、颗粒、和片剂制备临时 的（即用的，extemporaneous）注射溶液和悬浮液。

剂量

本领域的技术人员将认识到，患者与患者之间，DSPT化合物，和包 括DSPT化合物的组合物的适当剂量可不同。确定最佳剂量通常将涉及平 衡治疗利益水平与任何风险或有害的副作用。选择的剂量水平将取决于多 种因素，包括，但不限于，具体的DSPT化合物的活性、给药的途径、给 药的时间、DSPT化合物的排泄的速率、处理的持续时间、联合使用其他 药物、化合物、和/或的材料、紊乱的严重性、和患者的物种、性别、年龄、 体重、病症、一般健康状态、和之前病史。DSPT化合物的量和给药的途 径将最终依赖于医师、兽医、或临床医生的判断力，尽管通常将选择在作 用的位点上达到局部的浓度的剂量，该局部浓度在不引起重要的伤害或有 害的副作用的情况下，达到期望的作用。

整个疗程，可在一个剂量中，连续地或间歇地（例如，在适当的时间 间隔上分开的剂量中）实现给药。确定给药的最有效方式和剂量的方法是 本领域的技术人员已知的，且将随用于治疗的制剂、治疗的目的、正在被 治疗的靶细胞、和正在被治疗的受试者而变化。可利用通过治疗医师、兽 医、或临床医师选择的剂量水平和模式，实现单次或多次给药。

通常，DSPT化合物的适当剂量在约10μg至约250mg（更典型地约 100μ至约25mg）每千克受试者体重每天的范围中。在其中化合物是盐、 酯、酰胺、前药等等的情况下，给予量根据母体化合物（parent compound） 计算，因此，所使用的实际重量成比例地增加。

实施例

化学合成

如此处描述的，提供了只用于阐明本发明但是不旨在限制本发明的范 围的下列实施例。

分析法1：

将由Waters Acquity UPLC系统和Acquity BEH C181.7μm 100×2.1mm柱组成的系统维持在40℃。利用Waters Micromass ZQ2000 四极质谱仪（电喷雾、阳离子和阴离子）、PDA UV检测器完成检测。流 动相A：0.1%含水甲酸，流动相B：0.1%甲酸，在MeCN中。流速0.4mL/min： 梯度：0-0.4min 5%B；0.4-6.0min 5-95%B；6-6.8min 95%B；6.8-7.0min 95-5%B；7-8min 5%B。

分析法2：

将由Hewlett Packard HP1100 LC系统和Higgins Clipeus 5μm C18100×3.0mm柱组成的系统维持在40℃。利用Waters Quattro Micro三 重四极杆串联质谱仪（电喷雾、阳离子和阴离子）、DAD UV检测器和Sedex ELS 85蒸发光散射检测器完成检测。流动相A：0.1%含水甲酸，流动相B： 0.1%甲酸，在MeOH中。流速1mL/min：梯度：0-1min 15%B；1-13min 15-95%B；13-20min 95%B；20-22min 95-15%B；22-25min 15%B。

分析法3：

系统由Hewlett Packard 1050LC系统和Luna 3μm C18(2)30×4.6mm 柱组成。利用Finnigan AQA单一四级质谱仪（电喷雾、阳离子和阴离子）， UV二极管阵列检测器和Sedex ELS 65蒸发光散射检测器完成检测。流动 相A：0.1%含水甲酸，流动相B：0.1%甲酸，在MeOH中。流速2mL/min： 梯度：0-0.5min 5%B；0.5-4.5min 5-95%B；4.5-5min 95%B；5.5-6.0min 95-5%B。

NMR分析

利用在400MHz运行的Varian Unity Inova 400光谱仪获得质子NMR 谱。

缩写

DAST=二乙氨基三氟化硫。

DABCO=1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷。

DCM=二氯甲烷。

DIPEA=二异丙基乙胺。

DIPA=二异丙基胺。

DMF=二甲基甲酰胺。

HATU=(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸 酯)(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluoro-pho sphate)。

HCl=盐酸。

HMDS=六甲基二硅氮烷。

IMS=工业用甲醇变性酒精（industrial methylated spirit）。

R.T.=保留时间。

TFA=三氟乙酸。

THF=四氢呋喃。

S=单重峰（singlet）。

d=双重峰（doublet）。

t=三重峰（triplet）。

m=多重峰（multiplet）。

q=四重峰（quartet）。

利用Autonom命名化合物。

除非另作说明，将含有手性中心的化合物制备成外消旋混合物。

除非另作说明，从作为单一异构体的反应混合物中分离含有假-不对 称中心的化合物。

在其中获得两个假-不对称异构体的混合物且没有将异构体分离的情 况下，将其指定为“PA混合物”。

在其中通过色谱法分离这样的两个假性不对称异构体的混合物从而 给出单独的异构体的情况下，将每个成分指定为“PA异构体1”和“PA异构 体2”。

合成1

(3-羟基-3-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)- 噻吩-3-基]-甲酮（XX-20）

将5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-羧酸（0.06g，0.31mmol）和4-嘧啶-2-基- 哌啶-4-醇（0.082g，0.34mmol）溶解在DMF（5mL）中。添加HATU（0.13 g，0.34mmol）和二异丙基乙胺（0.32mL，1.85mmol）并将得到的混合 物搅拌2小时。添加氢氧化钠水溶液（1N，3mL）且将混合物搅拌0.5 小时。利用乙酸乙酯稀释混合物和利用盐水洗涤混合物，在硫酸镁上干燥 混合物，过滤和在真空下蒸发溶剂。通过在C18过滤筒（C18cartridge） 上的HPLC纯化残留物，利用40%-70%甲醇/水和0.1%甲酸洗脱。在真空 下浓缩含有期望的产物的部分（流分），和进一步从甲醇和水冻干，以便 给出标题化合物。

LCMS m/z 382.08[M+H]⁺R.T.=3.08min(分析法1)。¹H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：δ12.5(s，宽峰，1H)、8.85(d，2H)、7.9(s，2H)、7.7 (s，1H)、7.4(t，1H)、7.35(s，1H)、5.3(m，宽峰，1H)、4.8-4.4(m，宽 峰，2H)、2.4-2.3(m，宽峰，3H)、2.1-1.8(m，宽峰，4H)。

利用类似的方法，从被取代的哌啶中制备下列化合物。

下面示出关于选择化合物的NMR数据。

合成2

[3-氟-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-[5-(1H-吡唑 -4-基)-噻吩-3-基]-甲酮（PA异构体1：XX-16）和[3-氟-3-(3-甲基-吡啶-2- 基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮（PA 异构体2：XX-17）

将5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-羧酸（0.04g，0.2mmol）和3-氟-3-(3-甲基 -吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷（PA混合物）（0.058g，0.2mmol）溶解 在DMF（3mL）中。添加HATU（0.093g，0.24mmol）和二异丙基乙胺 （0.144mL，0.89mmol）和将得到的混合物搅拌1小时。添加氢氧化钠水 溶液（1N，3mL）且将混合物搅拌0.5小时。利用乙酸乙酯稀释混合物 和利用盐水洗涤混合物，在硫酸镁上干燥混合物，过滤和在真空下蒸发溶 剂。通过在C18过滤筒上的HPLC纯化残留物，利用40%-70%甲醇/水和 0.1%甲酸洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，和进一步从甲醇和水 中冻干，以便产生标题化合物。

PA异构体1：XX-16：LCMS m/z 397.2[M+H]⁺R.T.=3.93min(分析 法1)。¹H NMR(400MHz。d6-DMSO)：δ13.05(s。宽峰。1H)。8.45(d， 1H)，8.15(s，宽峰，1H)，7.85(s，宽峰，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，1H)， 7.35(s，1H)，7.3(q，1H)，4.8-4.4(m，宽峰，2H)，2.9-2.8(m，宽峰，2H)， 2.6-2.39(m，宽峰，5H)，1.9-1.6(m，宽峰，4H)。

PA异构体2：XX-17：LCMS m/z 397.2[M+H]⁺R.T.=3.79min(分析 法1)。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.05(s，宽峰，1H)，8.4(d， 1H)，8.15(s，宽峰，1H)，7.85(s，宽峰，1H)，7.7(s，1H)，7.6(d，1H)， 7.35(s，1H)，7.25(q，1H)，4.8-4.4(m，宽峰，2H)，2.8-1.8(m，宽峰， 11H)。

合成3

3-羟基-3-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯

在-78℃的氮下，将n-丁基锂（2.5M，1.1mL，2.77mmol）逐滴地加入 到2-三丁基锡-嘧啶（1g，2.71mmol）的THF（5mL）溶液中。添加3-氧 -8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯（0.25g，1.13mmol）THF（2mL） 溶液，且在-78℃将反应混合物搅拌3小时。添加饱和的氯化铵水溶液， 和将混合物萃取到乙酸乙酯中，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下，通过 蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用5-30%乙酸乙 酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，以便产生标题化合物 （0.14g）。LCMS m/z 306.2[M+H]⁺。R.T.=3.44min（分析法3）。

合成4

3-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-羟基-3-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯 （0.13g，0.426mmol）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，3ml）溶液中。将混 合物搅拌1小时，和在真空下通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以便 提供标题化合物（0.113g）。LCMS m/z 206.1[M+H]⁺。R.T.=0.34min（分 析法3）。

通过类似于用于制备3-嘧啶-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物 （盐酸盐）的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐：

合成5

3-(3-氟-吡啶-2-基)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯

在-78℃的氮下，将n-丁基锂（2.5M，1mL，2.5mmol）逐滴地加入到 2-溴-3-氟-吡啶（0.4g，2.77mmol）的二乙基醚（8mL）溶液中，且搅拌1 小时。在-78℃逐滴地添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.51g，2.27mmol）二乙醚（5mL）溶液，且在加热到室温之前将反应混 合物搅拌0.5小时。将反应混合物倾倒在冰上，利用乙酸酸化和萃取到乙 酸乙酯中。利用1M氢氧化钠碱化剩余的水溶液，利用DCM萃取和在硫 酸镁上干燥合并的有机物，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。将甲醇 （10mL）和硼氢化钠（0.14g）加入到残留物中，且搅拌2小时，以便还 原任何未反应的酮。在真空下通过蒸发去除溶剂，将DCM加入到残留物 中，和利用水和盐水洗涤有机物，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下，通 过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用5-10%乙酸 乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，以便产生标题化合 物（0.25g）。LCMS m/z 323[M+H]⁺。R.T.=4.67min（分析法3）。

合成6

3-(3-氟-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-(3-氟-吡啶-2-基)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.25g，0.775mmol）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，5mL）溶液中。将混 合物搅拌1小时，和在真空下，通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以 便提供标题化合物（0.225g）。¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.4(宽 峰，1H)，8.85(s，1H)，7.8-7.7(m，1H)，7.45(m，1H)，6.7(宽峰)，4.05 (宽峰，2H)，2.65-2.55(m，宽峰，2H)，2.45-2.40(m，宽峰，2H)，2.3-2.2 (m，宽峰，2H)，2.0-1.9(m，宽峰，2H)。

通过类似于用于制备3-(3-氟-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇 氢氯化物的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐：

合成7

3-羟基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯 （PA异构体1）和3-羟基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8- 羧酸叔丁基酯（PA异构体2）

在-78℃的氮下，将n-丁基锂（正己烷中的2.5M，0.33mL，0.81mmol） 逐滴地加入到2-溴-4-甲基-噻唑（0.13g，0.74mmol）的二乙基醚（2mL） 溶液中，且搅拌1小时。在-78℃逐滴地添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔-丁基酯（0.2g，0.88mmol）的二乙醚（1.5mL）溶液，且在加热 到室温之前搅拌反应混合物0.5小时。将反应混合物倾倒在冰上，利用乙 酸酸化和萃取到乙酸乙酯中。利用1M氢氧化钠碱化剩余的水溶液，利用 DCM萃取和在硫酸镁上干燥合并的有机物，过滤和在真空下，通过蒸发 去除溶剂。将甲醇（10mL）和硼氢化钠（0.14g）加入到残留物中，且搅 拌2小时，以便还原任何未反应的酮。在真空下，通过蒸发去除溶剂，将 DCM加入到残留物中，和利用水和盐水洗涤有机物，在硫酸镁上干燥， 过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留 物，利用0-100%乙酸乙酯/戊烷洗脱。在真空下浓缩含有两种期望产物的 部分，以便产生标题化合物。

PA异构体1：(0.13g)。LCMS m/z 325[M+H]⁺。R.T.=3.62min（分 析法3）。

PA异构体2：(0.07g)。LCMS m/z 325[M+H]⁺。R.T.=3.51min（分析 法3）。

通过类似于用于制备3-羟基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛烷-8-羧酸叔丁基酯PA异构体1和PA异构体2的方法制造下列被取代 的哌啶。

合成8

3-(4-甲基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇PA异构体1氢氯化 物

将3-羟基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸-叔丁基 酯PA异构体1（0.13g，0.775mmol）溶解在氯化氢的二噁烷溶液中（4N， 2mL）。将混合物搅拌1小时，和在真空下，通过蒸发去除溶剂。从乙醚 粉碎固体，以便提供标题化合物（0.1g）。

通过类似于用于制备3-(4-甲基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3- 醇PA异构体1氢氯化物的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐。

合成9

3-(3-氯-吡啶-2-基)-3-羟基-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯

在氮下，将DABCO（0.421g，3.7mmol）的二乙醚（10mL）溶液冷 却至-40℃。逐滴地添加丁基锂（2.5M，0.15mL）和将混合物搅拌45分钟， 然后冷却至-65℃。缓慢地添加3-氯吡啶（0.342mL，1.1mmol），和在添加 3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯的二乙醚（10mL）溶液之前， 将溶液搅拌30分钟。允许将混合物加热到室温1小时，然后，添加饱和 的氯化铵水溶液。将混合物萃取到乙酸乙酯中，在硫酸钠上干燥，过滤和 在真空下，通过蒸发去除溶剂。将甲醇（10mL）和硼氢化钠（0.148g， 1.2mmol）加入到残留物中，且将混合物搅拌45分钟，以便还原任何未反 应的酮。添加饱和的氯化铵水溶液，且搅拌30分钟，然后在真空下，通 过蒸发去除溶剂。添加水和乙酸乙酯，分离有机物，在硫酸钠上干燥，过 滤和在真空下通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物， 利用5-10%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下，浓缩含有期望产物的部分， 以便产生标题化合物（0.370g）。LCMS m/z 285.3[M+H]⁺。R.T.=4.85min （分析法3）。

合成10

3-(3-氯-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-(3-氯-吡啶-2-基)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.115g，0.34mmol）溶解在氯化氢的二噁烷溶液中（4N,1mL）。将混合 物搅拌1小时，和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在没有进一步纯化的情 况下，使用产物。LCMS m/z 239.3[M+H]⁺。R.T.=1.62min（分析法3）。

合成11

3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁 基酯

在-78℃的氮下，将n-丁基锂（2.5M，1mL，2.5mmol）逐滴地加入到 1-甲基咪唑（0.193g，2.35mmol）的THF（10mL）溶液中。添加3-氧-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯（0.55g，2.45mmol）的THF（2.5mL） 溶液，且在加热到室温之前，将混合物在-78℃搅拌1小时。添加饱和的 氯化铵水溶液，且将混合物萃取到乙酸乙酯中，在硫酸镁上干燥，过滤和 在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利 用1：1乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下，浓缩含有期望产物的部分，从 而产生标题化合物（0.12g）。LCMS m/z 308.2[M+H]⁺。R.T.=2.14min（分 析法3）。

合成12

3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔- 丁基酯（0.12g）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，1.5mL）溶液中。将混合物 搅拌1小时，且在真空下，通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以便提 供在没有进一步纯化的情况下使用的标题化合物（0.09g）。

通过类似于用于制备3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷 -3-醇氢氯化物的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐。

合成13

8-苄基-3-(5-溴-嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

在氮下，将n-丁基锂（2.5M，1.2mL，3.00mmol）逐滴地加入到0℃ 的二异丙基胺（0.406mL，3.0mmol）的THF（5mL）溶液中，且搅拌30 分钟。然后将混合物加入到8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酮（0.64g， 3.0mmol）和5-溴嘧啶（0.477g，3.0mmol）的THF（5mL）溶液中，且在 0℃搅拌1小时。添加水和乙酸乙酯，分离有机物，在硫酸钠上干燥，过 滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱（快速色谱） 法纯化残留物，利用20-50%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期 望产物的部分，从而产生标题化合物。LCMS m/z 374.2[M+H]⁺。R.T.=2.06 min（分析法3）。

合成14

3-(5-溴-嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

将8-苄基-3-(5-溴-嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇（0.90g， 2.4mmol）溶解在IMS（20ml）和水（1ml）中。在氮下添加钯碳（碳载钯， palladium on carbon）（10%；0.40g）。添加甲酸胺（1.5g，24mmol）和在 回流下将混合物加热0.5小时。允许将混合物冷却，过滤和在真空下，通 过蒸发去除溶剂。使残留物经过SCX过滤筒，利用甲醇中2M氨洗脱， 从而产生作为无色油的标题化合物（0.30g）。

合成15

8-苄基-3-吡嗪-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

在氮下，将叔-丁基锂（1.7M、1.18mL、2.00mmol）逐滴地加入到-78℃ 的2-碘吡嗪（0.1mL，1.0mmol）的二乙醚（10mL）溶液中，且搅拌30 分钟。逐滴地添加8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酮（0.19g，0.88mmol） 的二乙醚（5mL）溶液，且在-78℃搅拌1小时。将其加热到室温，添加水 和乙酸乙酯，分离有机物，在硫酸钠上干燥，过滤和在真空下通过蒸发去 除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用1：1乙酸乙酯/环己 烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，从而产生标题化合物（0.06g）。 LCMS m/z 296.3[M+H]⁺。R.T.=1.97min（分析法3）。

合成16

3-吡嗪-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

将8-苄基-3-吡嗪-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇（0.25g，0.85mmol） 溶解在IMS（10ml）和水（1ml）中。在氮下添加钯碳（10%；0.1g）。添 加甲酸胺（0.58g，9.2mmol）和在回流下将混合物加热1小时。允许将混 合物冷却，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。使残留物经过SCX过 滤筒，利用甲醇中2M的氨洗脱，从而产生作为无色油的标题化合物 （0.11g）。LCMS m/z 206.2[M+H]⁺。R.T.=0.34min（分析法3）。

合成17

3-羟基-3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯

在氮下，将叔-丁基锂（1.7M，3.8mL，6.46mmol）的戊烷溶液逐滴 地加入到-50℃的2-碘代-3-甲基吡嗪（0.7g，3.18mmol）的二乙醚（20mL） 溶液中，且搅拌30分钟。逐滴地添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸 叔-丁基酯（0.19g,0.88mmol）的二乙醚（10mL）溶液，且在-50℃搅拌1 小时。将反应混合物加热到室温，添加水和乙酸乙酯，分离有机物，在硫 酸钠上干燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色 谱法纯化残留物，利用乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物 的部分，从而产生作为浅黄色油的标题化合物（0.1g）。LCMS m/z 320.2 [M+H]⁺。R.T.=3.55min（分析法3）。

合成18

3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

将3-羟基-3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基 酯（0.1g，0.41mmol）溶解在氯化氢的二噁烷溶液中（4N，1.5mL）。将 混合物搅拌1小时，和在真空下通过蒸发去除溶剂，以便提供标题化合物。 LCMS m/z 220.1[M+H]⁺。R.T.=0.34min（分析法3）。

合成19

3-(5-氯-嘧啶-4-基)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯

在氮下，将n-丁基锂（2.5M，1.2mL，3.00mmol）逐滴地加入到0℃ 的二异丙基胺（0.406mL，3.0mmol）的THF（5mL）溶液中，且搅拌30 分钟。然后将混合物加入到3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.675g，3.0mmol）和5-氯嘧啶（0.343g，3.0mmol）的THF（1.5mL） 溶液中，且在0℃搅拌1小时。添加水和乙酸乙酯，分离有机物，在硫酸 钠上干燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱 法纯化残留物，利用20-30%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期 望产物的部分，以便产生标题化合物。LCMS m/z 340.3[M+H]⁺。R.T.= 3.70min（分析法3）。

合成20

3-(5-氯-嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-(5-氯-嘧啶-4-基)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.14g，0.41mmol）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，2mL）溶液中。将混 合物搅拌1小时，和在真空下，通过蒸发去除溶剂，以便提供标题化合物。 LCMS m/z 240.3[M+H]⁺。R.T.=0.36min（分析法3）。

合成21

3-羟基-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯

在-78℃于氮下，将n-丁基锂（2.5M，2.4mL，6.0mmol）逐滴地加入 到2-溴吡啶（0.57mL，6.0mmol）的THF（10mL）溶液中，且搅拌30分 钟。逐滴地添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（1.3g， 5.78mmol）的THF（10mL）溶液，且在-78℃搅拌混合物1小时。将反应 混合物加热到室温，然后添加饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯水溶液，分离有 机物，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上 通过闪式色谱法纯化残留物，利用20-50%乙酸乙酯/戊烷洗脱。在真空下 浓缩含有期望产物的部分，从而产生标题化合物。LCMS m/z 305.3[M+H]⁺。 R.T.=2.50min（分析法3）。

合成22

3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

将3-羟基-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（0.8 g，2.6mmol）溶解在TFA（3mL）和DCM（10mL）中。将混合物搅拌1 小时，和在真空下，通过蒸发去除溶剂，和使残留物经过SCX过滤筒， 利用甲醇中2M氨洗脱，从而产生标题化合物。LCMS m/z 205.2[M+H]⁺。 R.T.=0.38min（分析法3）。

通过类似于用于制备3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇的方法 制造下列被取代的哌啶。

合成23

3-羟基-3-噁唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯PA混合 物

将硼烷-THF复合物（1M，4.5mL，4.5mmol）加入到噁唑（0.3mL， 4.5mmol）的THF（5mL）溶液中，且在冷却至-78℃之前，在氮下搅拌1 小时。添加n-丁基锂（2.5M，1.8mL，4.5mmol），和将反应混合物进一 步搅拌30分钟。添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（0.675 g，3.0mmol）的THF（5mL）溶液，和将反应混合物搅拌30分钟。添加 10%乙酸的IMS（10mL）溶液，和将反应混合物加热到室温，然后进一步 加热到40℃，30分钟。在真空下，通过蒸发去除溶剂，将水和乙酸乙酯 加入到残留物中，萃取有机物，在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发到干燥。在 硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用25-60%乙酸乙酯/环己烷洗脱。 在真空下浓缩含有期望产物的部分，从而产生作为无色油的标题化合物 （0.3g）。LCMS m/z 295.2[M+H]⁺。R.T.=3.07min（分析法3）。

合成24

3-噁唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物PA混合物

将3-羟基-3-噁唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（0.3g） 溶解在氯化氢的二噁烷（4N，4mL）溶液中。将混合物搅拌1小时，和在 真空下，通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以便提供标题化合物 （0.28g）。LCMS m/z 195.2[M+H]⁺。R.T.=0.35min（分析法3）。

合成25

3-羟基-3-哒嗪-3-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯PA异构 体1和3-羟基-3-哒嗪-3-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯PA异 构体2

将n-丁基锂（1.8mL，4.5mmol）加入到-30℃的2,2,6,6-四甲基哌啶 （0.76mL，4.5mmol）的THF（25mL）溶液中，加热到0℃和搅拌30分 钟。在冷却至-78℃之后，逐滴地添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸 叔-丁基酯（0.675g，3.0mmol）和哒嗪（0.29mL，4.mmol）的THF（5mL） 溶液，且搅拌1小时。添加饱和的氯化铵水溶液和将混合物萃取到乙酸乙 酯中，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下通过蒸发去除溶剂。在硅石上通 过闪式色谱法纯化残留物，利用60-100%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下 浓缩含有两个期望产物的部分，从而产生标题化合物。

PA异构体1：LCMS m/z 306.3[M+H]⁺。R.T.=2.91min（分析法3）。

PA异构体2：LCMS m/z 306.3[M+H]⁺。R.T.=2.78min（分析法3）。

合成26

3-哒嗪-3-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3醇氢氯化物PA异构体1

将3-羟基-3-哒嗪-3-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.22g）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，2.5mL）溶液中。将混合物搅拌 0.5小时，和在真空下通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以便提供标 题化合物（0.22g）。LCMS m/z 206.2[M+H]⁺。R.T.=0.35min（分析法3）。

通过类似于用于制备3-哒嗪-3-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化 物PA异构体1的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐：

合成27

3-羟基-3-噻唑-4-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯

将2,4-二溴噻唑（1.1g，4.52mmol）的二乙醚（5mL）溶液加入到-78℃ 的n-丁基锂（2.5M，2mL，5mmol）的二乙醚（10mL）溶液中，且搅拌 0.5小时。添加三甲基氯硅烷（trimethylsiliyl chloride）（0.57mL，4.52mmol） 进一步将反应混合物搅拌0.5小时，然后添加更多的n-丁基锂（2.5M，2mL， 5mmol）之前，并搅拌0.5小时。添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸 叔-丁基酯（0.9g，4mmol）的二乙醚（5mL）溶液，以及在将反应混合物 加热到室温之前搅拌0.5小时。添加饱和的氯化铵水溶液和将混合物萃取 到乙酸乙酯中，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。 在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用20-30%乙酸乙酯/环己烷洗脱。 在真空下浓缩含有期望产物的部分，从而产生标题化合物（0.22g）。LCMS m/z 311.3[M+H]⁺。R.T.=3.05min（分析法3）。

合成28

3-噻唑-4-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-羟基-3-噻唑-4-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.22g）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，2.5mL）溶液中。在45℃将混合 物搅拌0.5小时，和在真空下，通过蒸发去除溶剂。从乙醚中粉碎固体， 以便提供标题化合物（0.20g）。LCMS m/z 211.1[M+H]⁺。R.T.=0.35min （分析法3）。

合成29

3-(3-氯-吡啶-4-基)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯

在-78℃于氮下，将n-丁基锂（2.5M，3.88mL，9.7mmol）逐滴地加 入到二异丙基胺（1.43mL，10.13mmol）的THF（20mL）溶液中，加热 至0℃，搅拌30分钟，然后再冷却至-78℃。然后将混合物加入到3-氯吡 啶（0.83mL，8.81mmol）的THF（12mL）溶液中，和搅拌1.5小时。添 加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（1.98g，8.81mmol）的 THF（12mL）溶液，将反应混合物加热到室温1.5小时。添加饱和的氯化 铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机物，利用更多饱和的氯化铵水溶液和盐水 洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下通过蒸发去除溶剂。在硅石上通 过闪式色谱法纯化残留物，利用0-100%乙酸乙酯/戊烷洗脱。在真空下浓 缩含有期望产物的部分，以便产生标题化合物（0.34g）。¹H NMR (400MHz， CDCl₃)：δ8.48(s，1H)，8.47(d，1H)，7.69(d，1H)，4.38(m，宽峰， 2H)，3.05-2.80(m，宽峰，2H)，2.28-2.0(宽峰，5H)，1.6-1.5(m，宽峰， 2H)，1.49(s，9H)。

合成30

3-(3-氯-吡啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇

将3-(3-氯-吡啶-4-基)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.34g，1.0mmol）溶解在TFA（1mL）和DCM（2mL）中。将混合物搅 拌1小时和在真空下，通过蒸发去除溶剂，和使残留物经过SCX过滤筒， 利用甲醇中2M氨洗脱，以便产生标题化合物（0.24g，1.0mmol）。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)：δ8.49(s，1H)，8.46(d，1H)，7.66(d，1H)，3.74(m， 宽峰，2H)，2.79-2.71(m，宽峰，2H)，2.25-2.17(m，宽峰，3H)，1.98-1.85 (m，宽峰，3H)，1.70-1.62(m，宽峰，2H)。

合成31

3-羟基-3-嘧啶-5-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯

在-78℃于氮下，将n-丁基锂（2.5M，1.8mL，4.5mmol）逐滴地加 入到5-溴-嘧啶（0.668g，4.2mmol）的THF（10mL）溶液中，且搅拌1 小时。在-78℃，逐滴地添加3-氧-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.675g，3.0mmol）的THF（5mL）溶液，和将反应混合物加热到室温1 小时。添加饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机物，在硫酸镁上干 燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化 残留物，利用10%甲醇/乙酸乙酯洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部 分，以便产生标题化合物（0.14g）。LCMS m/z 306[M+H]⁺。R.T.=2.89min （分析法3）。

合成32

3-嘧啶-5-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇氢氯化物

将3-羟基-3-嘧啶-5-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯 （0.14g，0.46mmol）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，1.5mL）溶液中。在 45℃将混合物搅拌1小时，添加DCM（3mL）且搅拌5分钟。在真空下， 通过蒸发去除溶剂，以便提供标题化合物。LCMS m/z 206.3[M+H]⁺。R.T. =2.90min（分析法3）。

合成33

[3-(3-氯-吡啶-2-基)-3-氟-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-[5-(1H-吡唑-4- 基)-噻吩-3-基]-甲酮（PA混合物）（XX-13）

在氮下，将DCM（4mL）中的[3-(3-氯-吡啶-2-基)-3-羟基-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛烷-8-基]-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮（0.17g，0.41mmol） 冷却至-78℃，添加DAST（0.216mL，1.64mmol），和将反应混合物搅拌1 小时。添加饱和的碳酸氢钠水溶液和DCM，分离有机物，在硫酸钠上干 燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化 残留物，利用1-6%甲醇/DCM洗脱。然后进一步通过C18过滤筒上的HPLC 纯化，利用5%-98%甲醇/水和0.1%甲酸洗脱。在真空下浓缩含有期望产 物的部分，以便产生作为白色固体的标题化合物（0.07g）。LCMS m/z 418.9 [M+H]⁺。R.T.=4.05/4.14min（分析法1）。

分析法34

(3-氟-3-噻唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻 吩-3-基]-甲酮（PA异构体1）（XX-34）

在氮下，将(3-羟基-3-噻唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-[5-(1H- 吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮（0.09g，0.23mmol）的DCM（30mL）溶液 冷却至-78℃。添加DAST（0.04mL，0.3mmol），且将反应混合物搅拌1 小时。添加饱和的碳酸氢钠水溶液和DCM，分离有机物，利用盐水洗涤， 在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下，通过蒸发去除溶剂。通过闪式色谱法 纯化残留物，利用乙酸乙酯洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，以 便产生作为白色固体的标题化合物（0.012g）。LCMS m/z 389.1[M+H]⁺。 R.T.=8.05min（分析法2）。

合成35

3-氟-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（PA异构体 1）和3-氟-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（PA异构 体2）

将DAST（0.3mL，2.26mmol）加入到DCM（15mL）中，和在氩的 气氛下将混合物冷却至-78℃。然后，添加3-羟基-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（0.55g）的DCM（5mL）溶液，和将混合物 搅拌1小时。添加饱和的碳酸氢钠水溶液和将产物萃取到DCM中。利用 盐水洗涤有机溶液，和利用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发溶剂。在硅石 上通过闪式色谱法纯化残留物，利用0-100%二乙基醚/戊烷洗脱。在真空 下浓缩含有期望产物的部分，以便产生标题化合物。

PA异构体1（0.056g）：LCMS m/z 307[M+H]⁺。R.T.=4.16min（分 析法3）。

PA异构体2（0.127g）：LCMS m/z 307[M+H]⁺。R.T.=3.89min（分 析法3）。

合成36

3-氟-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷（PA异构体1）

将3-氟-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（PA异 构体1）（0.056g）溶解在DCM（1mL）和TFA（5mL）中。将溶液搅拌2 小时，然后在真空下，通过蒸发去除溶剂。将残留物装载到SCX-2过滤筒 上和利用DCM、甲醇洗涤，然后利用氨洗脱（2M，甲醇中）。在真空下， 通过蒸发去除溶剂，以便提供作为白色固体的标题化合物（0.032g）。LCMS m/z 207[M+H]⁺。R.T.=0.37min（分析法3）。

通过类似于用于制备3-氟-3-吡啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷PA异 构体1的方法制造下列被取代的哌啶：

合成37

3-甲氧基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷氢氯化物

向3-羟基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基 酯（0.4g）的DMF（12mL）溶液中加入氢化钠（60%，分散在矿物油中， 0.06g），和将混合物搅拌0.5小时。添加甲基碘（0.125mL）和将混合物搅 拌2小时。添加氢化钠（60%，分散在矿物油中，0.06g）和甲基碘（0.5mL） 和将混合物搅拌18小时。添加水（70mL）和利用乙酸乙酯萃取混合物， 用无水硫酸镁干燥有机溶液，过滤和通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪 式色谱法纯化残留物，利用25%乙酸乙酯/己烷洗脱。在真空下浓缩含有 期望产物的部分，以便产生标题化合物（0.09g）。

合成38

3-甲氧基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷氢氯化物

将3-甲氧基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁 基酯（0.09g）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，1.5mL）溶液中。将混合物在 50℃搅拌1小时，添加DCM（3mL）和搅拌5分钟。在真空下通过蒸发 去除溶剂，以便提供作为白色固体的标题化合物。LCMS m/z 233.1 [M+H]⁺。R.T.=1.72min（分析法3）。

通过类似于用于制备3-甲氧基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛烷氢氯化物的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐：

合成39

3-氰基-3-噻唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯

将3-氰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（0.15g）和2-氯-1,3- 噻唑（0.09g，0.75mmol）溶解在THF（4mL）中。将混合物冷却至-78℃， 和逐滴地添加锂HMDS（1M在THF中；0.89mL）。在5分钟之后，允许 将混合物加热到室温，和在0.5小时之后，添加饱和的氯化铵水溶液和将 产物萃取到乙酸乙酯中。利用无水的硫酸镁干燥有机溶液，过滤和通过蒸 发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用30%乙酸乙酯/ 己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，以便产生标题化合物 （0.2g）。

合成40

3-噻唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-腈氢氯化物（盐酸盐， hydrochloride）

将3-氰-3-噻唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁基酯（0.2g） 溶解在氯化氢的二噁烷溶液中（4N，3mL）。在40℃将混合物搅拌1小时。 在真空下通过蒸发去除溶剂，以便提供作为白色固体的标题化合物。LCMS m/z 220.1[M+H]⁺。R.T.=0.58min（分析法3）。

通过类似于用于制备3-噻唑-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-腈氢氯化 物的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐：

合成41

3-氯-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔丁基酯

在氮下，将二乙醚（11mL）中的DABCO（0.31g，2.75mmol）冷却 至-40℃。逐滴地添加n-丁基锂（2.5M，1.0mL，2.5mmol）和搅拌30分 钟。将温度减少至-65℃，缓慢地添加3-氯吡啶（0.284mL，2.5mmol）， 搅拌30分钟，然后添加4-氧-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯（0.5g，2.5mmol）的 二乙基醚（5mL）溶液30分钟。添加氯化铵和将混合物萃取到乙酸乙酯 中，在硫酸钠上干燥，过滤和在真空下通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过 闪式色谱法纯化残留物，利用20%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩 含有期望产物的部分，以便产生标题化合物（0.18g）。LCMS m/z 313.3 [M+H]⁺。R.T.=4.51min（分析法3）。

合成42

3-氯-2’,3’,5’,6’-四氢-1’H-[2,4’]二吡啶-4’-醇氢氯化物

将3-氯-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔丁基酯 （0.18g）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，2mL）溶液中。将混合物搅拌0.5 小时，和在真空下通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以便提供标题化 合物（0.15g）。LCMS m/z 213.1[M+H]⁺。R.T.=0.79min（分析法3）。

通过类似于用于制备3-氯-2’,3’,5’,6’-四氢-1’H-[2,4’]二吡啶-4’-醇氢氯 化物的方法制造下列被取代的哌啶的氢氯化物。

合成43

3-氯-4’-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔丁基酯

缓慢地向-78℃的DAST（0.837mL，6.3mmol）的DCM（20mL）溶 液中加入3-氯-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔丁基酯 （1.8g，5.8mmol）的DCM（50mL）溶液，且允许加热至室温。进一步 在0℃添加DAST（0.6mL）和在室温下搅拌30分钟。添加碳酸氢钠（饱 和水溶液）和DCM，分离有机物，在硫酸镁上干燥，过滤和在真空下通 过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利用20%乙酸乙 酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，以便产生作为白色固 体的标题化合物（0.13g）。

合成44

3-氯-4’-氟-2’,3’,5’,6’-四氢-1’H-[2,4’]二吡啶氢氯化物

3-氯-4’-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H-[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔-丁基酯（0.13 g，0.41mmol）溶解在氯化氢的二噁烷（4N，2mL）溶液中。将混合物搅 拌30分钟，和在真空下通过蒸发去除溶剂。从乙醚粉碎固体，以便提供 标题化合物（0.10g）。LCMS m/z 215.28[M+H]⁺。R.T.=1.87min（分析法 3）。

通过类似于用于制备3-氯-4’-氟-2’,3’,5’,6’-四氢-1’H-[2,4’]二吡啶氢氯 化物的方法制造下列被取代的哌啶的盐酸盐：

合成45

3,6-二氯-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔丁基酯

在-78℃的氮下，将n-丁基锂（1.7M，1mL）逐滴地加入到2,5-二氯- 吡啶（2.0g，13.57mmol）的二乙醚（20mL）溶液中，且搅拌1小时。在 -78℃逐滴地添加4-氧-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯（2.69g，13.57mmol）和在 加热到室温之前将反应混合物搅拌0.5小时。添加饱和的氯化铵水溶液和 将混合物萃取到乙酸乙酯中。利用盐水洗涤有机物，在硫酸钠上干燥，过 滤和在真空下通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物， 利用5-20%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，以 便产生标题化合物（1.44g）。

合成46

3-氯-6-乙基-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔-丁基 酯

将四-三苯基膦（Tetrakis-triphenylphosphine）（0.083g，0.072mmol） 加入到3,6-二氯-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔-丁基 酯（0.25g，0.72mmol）和碳酸钾（0.2g，1.44mmol）的DMF（4mL） 溶液中。在氮气氛下，通过注射器添加三乙基硼烷的THF溶液（1M，0.79 mL，0.79mmol），和在150℃通过微波将反应加热20分钟。然后冷却反 应混合物，通过硅藻土（赛利特硅藻土、C盐，celite）过滤和在DCM和 水之间区分。分离有机物，利用15%氯化锂洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤 和在真空下通过蒸发去除溶剂。在硅石上通过闪式色谱法纯化残留物，利 用5-10%乙酸乙酯/环己烷洗脱。在真空下浓缩含有期望产物的部分，从而 产生标题化合物（0.086g）。LCMS m/z 241.3[M+H]⁺。R.T.=5.20min（分 析法3）。

合成47

3-氯-6-乙基-2’,3’,5’,6’-四氢-1’H[2,4’]二吡啶-4’-醇

将3-氯-6-乙基-4’-羟基-3’,4’,5’,6’-四氢-2’H[2,4’]二吡啶-1’-羧酸叔丁 基酯（0.086g，0.25mmol）溶解在TFA（1mL）和DCM（1mL）中。将 混合物搅拌20分钟，和在真空下，通过蒸发去除溶剂，和使残留物经过 SCX过滤筒，利用甲醇中2M氨洗脱，从而产生标题化合物（0.052g）。 LCMS m/z 243.25[M+H]⁺。R.T.=2.45min（分析法3）。

生物方法

细胞体外11β-HSD1酶抑制作用分析

通过依照下列方法进行的邻近闪烁分析（Scintillation Proximity Assay， SPA）评价化合物：

利用含有编码人类11β-HSD1酶的全长基因的构建体稳定地转染 HEK293细胞，以便形成HEK293/11β-HSD1细胞。将细胞常规地培养在 含有10%胎牛血清、1%谷氨酰胺、和1%青霉素和链霉素的DMEM中。 在分析之前，将细胞以2×10⁴细胞/孔接种在96-孔多聚-D-Lys涂覆的平底 微板中，和在37℃的5%CO₂、95%O₂中孵育24小时。在分析之前立即清 除每孔中的培养基。

将要检验的化合物溶解在10mM的DMSO中和连续地稀释到含有 10%DMSO的水中。将10μL体积稀释的化合物加入到96-孔V-底微板的 孔中。准备DMEM，1%谷氨酰胺、1%青霉素和链霉素、和22nM用氚示 踪的皮质酮（tritiated cortisone）溶液，和将90μL溶液加入到分析板的每 孔中。将这种溶液（100μL/孔）转移到含有细胞的板中。然后在37℃的 5%CO₂、95%O₂将平板孵育2小时。

在这种孵育之后，将50μL分析溶液转移到96-孔闪烁微孔板的每孔 中。准备由在分析缓冲液（50mM Tris.HCl，pH 7.0；300mM NaCl；1mM EDTA，5%甘油）中利用抗皮质醇抗体预混合的抗-小鼠YSi SPA珠组成 的混合物，和将50μL加入到闪烁微板的每孔中。将胶带应用于微板，和 在室温下，将平板轻轻地摇动至少2小时，然后短时（briefly）在低速离 心机上旋转。在适于96-孔微板的闪烁读取器读取平板。关于百分比抑制 的计算，将一系列孔加入到代表分析最大值和分析最小值的板上：一组含 有底物，不含细胞（最小值）和另一组含有底物和细胞，不含任何化合物 （最大值）。

利用软件进行关于化合物的平均抑制浓度（IC₅₀）值 的计算。将每个化合物的剂量响应曲线作图为分数抑制（fractional inhibition），数据拟合至四个参数带逻辑斯谛方程（logistic equation）。

细胞体外11β-HSD2酶抑制作用分析

关于11β-HSD2的抑制的测量，使用利用编码人类11β-HSD2的全长 基因稳定转染的CHO细胞。在含有1×10⁵细胞/孔的96-孔微板中进行分 析。如上述一样铺板对照和化合物，以便每孔中的最终的DMSO浓度为 1%。为了开始分析，将90μL的含有1%谷氨酰胺、1%青霉素和链霉素的 HAMS F-12基质的溶液、和22nM用氚示踪的皮质醇加入到分析平板的每 个孔中。然后在37℃的5%CO₂,95%O₂将平板孵育16小时。

将分析溶液转移到玻璃管中，和将20μL乙酸乙酯加入到每管中。将 每个管彻底地涡旋和将含有用氚示踪的类固醇的上层转移到新鲜的玻璃 管中。在氮气流下，通过将管放置在65℃的加热模块（heating block）中， 蒸发溶剂。将20μL乙醇加入到每个干燥的样品中和短时地涡旋。将每个 样品应用于硅石TLC平板和干燥平板。将平板垂直地放置在含有92%氯 仿：8%乙醇的玻璃罐（glass tank）中，允许溶剂淹没平板。将平板干燥， 放置在成像盒（imaging cassette）中，和利用氚成像板覆盖1-2天。利用 磷成像仪（phospho-imager）通过测量底物和产物点的强度确定每个样品 中的酶抑制的量。

如上述关于11β-HSD1的描述确定抑制剂的IC₅₀。

体外人类肝微粒体稳定性分析

为了预测化合物的体内代谢，测定在体外利用人类肝微粒体孵育的化 合物的稳定性。将人类肝微粒体制品存储在-80°C和在使用之前在冰上解 冻。在pH 7.450mM磷酸钠中将解冻的微粒稀释到浓度为2mg/mL。制备 参比和测试化合物为在100%DMSO中的10mM储液，在使用之前，在乙 腈中稀释到1mM。如下，每个化合物检验三次：

将4μL测试或参比化合物加入到24-孔微板的孔中，和添加0.5mL 的4mM NADPH。然后将平板转移到摇床上在室温下摇动10分钟。将30μL 的化合物/NADPH溶液转移到96-孔微板的孔中，和在37℃孵育5分钟。 将30μL人类肝微粒体（在37℃预孵育5分钟）加入到含有化合物/NADPH 溶液的孔中，和孵育平板持续选择的时期（一般0或30分钟）。通过添加 60μL冰冷的300μM三氯乙酸终止反应。在室温下，将平板在1000rpm离 心5分钟，和将上清液转移到新的96-孔V-底微板的孔中，用于质谱分析。

通过TSQ Quantum Discovery串联质谱仪和Surveyor液相色谱 （Thermo,Hemel-Hempstead,UK）分析样品。将10μL的每个样品以0.5 mL/分钟的流速注射到由60%：40%甲醇：5mM醋酸胺组成的流动相中。 使用的柱是具有5μm粒子大小的BDS海波西尔（hypersil），C18，50X2.1 mm。

利用3000V的喷射电压和300℃的毛细管温度调节每个化合物，和测 定镜筒透镜、CID和产物离子的值。

三次测量0和30分钟样品每个化合物的峰面积，报道每个的平均值。 30分钟之后剩余的百分比计算为30分钟之后的样品的平均峰面积除以0 分钟的平均峰面积。每个化合物的RSD是10%或更低。

大鼠中的口服暴露和组织分布

在将化合物（10mg/kg）以口服方式给予雄性Sprague Dawley大鼠之 后，测定某些化合物的循环血浆水平和组织分布。在给药后1、4、6小时 挑选大鼠（n=3每组）并剥离躯干血（trunk blood）和组织（肝、脂肪和 脑）。通过尾部切口分别地从4小时和6小时大鼠中采取给药之后30分钟 和2小时的血液样品。

利用乙酸乙酯从血浆（通过高速离心步骤从血液中制备）中三次提取 化合物，其是以1μg标准化合物强化的（spiked）。在氮条件下干燥提取物， 重悬浮在60%甲醇/40%醋酸胺（5mM）中。

在3体积的Krebs缓冲液中均匀化已知重量的组织。利用乙酸乙酯从 利用1μg标准化合物强化的低速旋转的上清液中三次（triple）提取化合物。 在氮条件下干燥提取物，重悬在60%甲醇/40%醋酸胺（5mM）。

通过TSQ Quantum Discovery串联质谱仪和Surveyor液相色谱 （Thermo,Hemel-Hempstead,UK）分析来自血浆和组织的样品。将10μL 的每个样品以0.5mL/分钟的流速注射到由60%：40%甲醇：5mM醋酸胺 组成的流动相中。使用的柱是具有5μm粒子大小的BDS海波西尔，C18， 50×2.1mm。

利用3000V的喷射电压（spray voltage）和300℃的毛细管温度调节 每个化合物，和测定镜筒透镜、CID和产物离子的值。

测定每个化合物和内标的峰面积，和通过峰面积比和标准曲线的比 较，计算每克组织或每mL血浆的化合物浓度。

大鼠中的药物动力学

对雄性Sprague Dawley大鼠静脉（1mg/kg）和口服（5mg/kg）给药之 后，测定某些化合物的药物动力学参数。通过将每个化合物与2%DMSO、 38%PEG-400和60%（0.9%）NaCl混合制备给药溶液。在给予之前，使 溶液经过0.2μm过滤器。

在给药之后和在适当的时间点上，从侧尾静脉采取血液样品，和转移 到利用EDTA预处理的管中。通过LCMS分析血液样品的母体化合物和 测定剩余的母体化合物的量。利用WinNonlin^TM软件将无隔分析 （non-compartmental analysis）应用于数据，从而确定每个化合物的药物 动力学参数。

生物学数据

细胞体外酶抑制数据

利用上述描述的细胞体外酶抑制分析检验下列化合物：XX-01至 XX-43，和YY-01至YY-11。

所有检验的化合物具有小于约10μM的IC₅₀。大多数化合物具有小于 约500nM的IC₅₀。很多化合物具有小于约100nM的IC₅₀。

通常，11β-HSD2对11β-HSD1的IC₅₀比率至少是约十或更大，在大 多数情形中是一百或更大。例如，在下列表格中示出某些化合物的数据。

(*)这些IC₅₀值代表至少两个独立实验的平均值。

下列化合物对11β-HSD1(HEK293)具有小于或等于100nM （0.1μM）的IC50：XX-01、XX-03、XX-04、XX-05、XX-06、XX-07、 XX-08、XX-09、XX-10、XX-11、XX-12、XX-13、XX-14、XX-15、XX-16、 XX-17、XX-18、XX-19、XX-20、XX-23、XX-24、XX-26、XX-27、XX-29、 XX-32、XX-33、XX-35、XX-36、XX-37、XX-41、XX-42、XX-43、YY-02 和YY-06。

下列化合物对11β-HSD1（HEK293）具有大于100nM（0.1μM）和 小于或等于500nM（0.5μM）的IC50：XX-25、XX-30、XX-31、XX-34、 XX-39、XX-40、YY-03、YY-04、YY-05、YY-07和YY-09。

下列化合物对11β-HSD1（HEK293）具有大于500nM（0.5μM）和 小于或等于10μM的IC₅₀：XX-02、XX-21、XX-22、XX-28、XX-38、YY-01、 YY-08、YY-10和YY-11。

人类肝微粒体稳定性数据

在下列表格中示出某些化合物的数据。

^(a)30分钟之后剩余的母体（parent）：0-30%+；31-60%++；61-100%+++。

体内给予的化合物通常经历代谢，其主要地发生在肝中，和较小的范 围在肠（gut）中。化合物的代谢一般产生比母体化合物更迅速地从身体清 除的极性物质（polar species）。增加化合物在身体中的浓度的一个方法是 减慢它在肝（和肠）中的代谢，因此减少它从身体的清除。如果是口服地 给予化合物和在肠壁发生代谢，那么减慢化合物的代谢也可减少其通过肠 的吸收，导致增加的口服生物利用度。增加代谢稳定性和减慢化合物的清 除是期望的，因为它有助于维持化合物在身体中的水平，因而延长化合物 作用的持续时间。

利用人类肝微粒体孵育化合物通常用于预测化合物在体内的代谢。具 有高微粒体稳定性的化合物通常是有利的，因为这常常与体内改进的药物 动力学模式有关。

在人类微粒体稳定性分析中检验的大多数DSPT化合物具有高的微粒 体稳定性（61-100%母体化合物剩余）。较少的化合物具有中等的微粒体稳 定性（31-60%母体化合物剩余）和仍然还有较少的具有低的微粒体稳定性 （0-30%）。

大鼠药物动力学数据

下列表格显示某些化合物的数据：

^(b)血浆清除（Cl，mL/min/kg）：0-25+；26-50++；>51+++

^(c)%生物利用度（%F）：0-20+；21-40++；41-100+++。

关于大多数检验的DSPT化合物，血浆清除（Cl）小于25mL/min/kg 和生物利用度（%F）大于40%。

大鼠血浆和组织数据

下列表格显示某些化合物的数据：

^(d)最大血浆浓度（C_max，ng/mL）：0-500+；501-1000++；>1001+++。

^(e)最大肝浓度（C_max，ng/g）：0-3000+、3001-5000++、>5001+++。

血浆中需要高水平的化合物，从而维持它对身体的组织供应，同时需 要高的组织水平，从而维持特定组织如肝、脂肪和脑中的11β-HSD1酶的 抑制。

对于大多数检验的DSPT化合物，化合物在肝、脂肪和脑组织中出现； 血浆浓度大于1000ng/mL；而肝中的浓度大于3000ng/g组织。

前述已经描述了本发明的原理、优选的实施例、和操作的模式。然而， 本发明不应该解释为限制讨论的具体的实施例。相反，应该认为上述描述 的实施例是说明性的而不是限制性的，和应该认识到，在不脱离本发明的 范围的情况下，本领域的技术人员可在那些实施例中做出变化。

参考文献

为了更全面地描述和披露本发明和本发明有关的技术现状，上述引用 了许多出版物。下列提供这些参考文献的全部引用。这些参考文献的每个 的全部内容都包括在本公开中以供参考，其程度就如同特别和单独地指出 每个单独的参考文献包括在此以供参考一样。

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