一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法

摘要

本发明公开了一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的化学制备方法，所述方法包括：使用添加剂促进胞嘧啶的双硅烷化保护，再在高分子负载路易斯酸催化剂催化下与四乙酰核糖进行糖基化反应制得中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷，所得中间体的粗产品在碱性条件下脱保护后，反应液经过分离、提纯制得高纯度的1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶。本方法在胞嘧啶硅烷化保护过程中添加N,N-二甲基甲酰胺，避免了胞嘧啶单保护的情况，且使用高分子负载路易斯酸催化剂的催化剂性能稳定、高效，易从反应体系中分离、无污染、可重复多次使用，所获产品杂质含量少，工艺简单易行，更适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种制备工艺简单、成本低、收率高的1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的化学制备方法。

背景技术

1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶即胞苷（Cytidine），胞苷是人体和动植物体内RNA的结构片段，在生物体内生理生化过程中起着重要的调控作用，具有多方面生理活性；同时，胞苷又是5-F胞苷、胞苷酸、盐酸环胞苷、胞二磷胆碱、胞苷三磷酸、拉米夫定、阿糖胞苷等多种抗病毒、抗肿瘤和抗艾滋病药物的良好中间体以及基因工程研究的重要原材料。由上述内容可知，1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶是一种重要的医药中间体，其产品的开发有利于基因工程研究和医药行业的发展。

目前，化学合成1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的方法很多，主要是以胞嘧啶或尿苷为起始原料。其中，以胞嘧啶为原料的制备方法主要有以下几种：

（1）中国专利CN100999540公开了一种乙酰基保护的胞嘧啶与四乙酰核糖在磷酸酚酯类化合物催化下的糖基化反应，再加入碱性催化剂，脱保护得到1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶，反应式如下所示：

无溶剂合成路线：

有溶剂合成路线：

（2）中国专利CN102127136A公开了一种硅烷化保护的胞嘧啶在碱金属卤化物催化下制备1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的方法，反应式如下所示：

（3）中国专利CN102633843A公开了一种二苯甲酰基保护的胞嘧啶与四乙酰核糖在酸性或偏酸性的离子液体催化下进行缩合，经皂化脱保护制备1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的方法，反应式如下所示：

（4）冀亚飞等，化学世界，2007,48(1),59中提出了超声辅助四氯化钛催化苯甲酰化保护的胞嘧啶与四乙酰核糖的反应，反应式如下所示：

1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的合成路线经过不断的改进，其大量生产主要以四乙酰核糖作为核糖供体，与硅烷化保护的胞嘧啶在价格昂贵的、空气中强烈水解、腐蚀性极强、属于危险化学品的四氯化锡催化下进行缩合，存在反应条件苛刻，环境污染大和原料成本高等诸多问题，而且，容易存在硅烷化保护不完全的现象，导致反应体系杂质增多，后处理操作困难等问题，不利于工业生产。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的化学制备方法。它通过加入一种添加剂促进胞嘧啶的双硅烷化保护，并且提供一种高效、稳定，易从反应体系中分离、无污染、可重复多次使用的路易斯酸催化剂，改进1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的生产工艺，降低生产成本，提高反应收率，适用于工业化生产。

所述的一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：先用添加剂N,N-二甲基甲酰胺促进胞嘧啶的双硅烷化保护，得到胞嘧啶的双硅烷化保护中间体，该保护中间体在高分子负载路易斯酸催化剂催化下与四乙酰核糖进行糖基化反应制得中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷，该中间体在碱性条件下进行脱保护反应，得到的反应液经过分离、提纯制得高纯度的1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶，催化剂经分离后可重复多次使用。

所述的一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法，其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂为高分子负载四氯化钛、高分子负载四氯化锡、高分子负载三氯化铁、高分子负载二氯化锌、高分子负载二氯化镍、高分子负载氯化铜中的任意一种。

所述的一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法，其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂为高分子负载四氯化钛或高分子负载四氯化锡。

所述的一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法，其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂能回收，回收方法为将反应完成后过滤的滤渣依次用乙醇、水、乙醚洗涤、烘干，回收的高分子负载路易斯酸催化剂回收后能重复使用至少20次。

所述的一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法，其特征在于所述的胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和四乙酰核糖的投料摩尔比为1：1~3：0.8~1.2；胞嘧啶的质量与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1：0.05~1.5；胞嘧啶与高分子负载路易斯酸催化剂的投料质量比为1：0.1~2。

其制备路线如下式所示：

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1）本发明通过使用添加剂N,N-二甲基甲酰胺促进胞嘧啶的双硅烷化保护，减少反应体系中的杂质，降低后续操作的难度，提高产品的纯度；

2）本发明提供一种高效的高分子负载路易斯酸催化剂，催化剂性能稳定、易于分离、无污染、可重复多次使用，避免了价格昂贵、高毒性催化剂的使用，降低了成本；

3）本发明制备工艺简单，易于操作，生产成本低，环境污染少，得到的产品1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶收率可高达87%，熔点187~189℃，纯度99.5%以上，适用于工业化生产。

具体的实施方式

下面结合具体的实施案例对本发明进一步描述。应该理解为，本发明实施案例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，本发明的保护范围并不仅限于此，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施案例1

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于180ml无水甲苯中，加入15ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（218ml，1mol），加热至回流3h，冷却至70℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（286g，0.9mol）、大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂负载四氯化钛（30g）和1200ml的无水二氯甲烷反应3h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷316g，收率95.1%。

上述实施例中，高分子负载路易斯酸催化剂用新的或回收利用的高分子负载四氯化钛、高分子负载四氯化锡、高分子负载三氯化铁、高分子负载二氯化锌、高分子负载二氯化镍、高分子负载氯化铜中的任意一种代替大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂负载四氯化钛，均能取得同样的技术效果。

实施案例2

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于150ml无水甲苯中，加入8ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（240ml，1.1mol），加热至回流3h，冷却至80℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（254g，0.8mol）、大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化钛（50g）和1200ml的无水1,2-二氯乙烷反应2h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷283g，收率95.9%。

实施案例3

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）中加入150ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（655ml，3mol），加热至回流2h，冷却至70℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（581g，1.2mol）、大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化钛（222g）和1200ml的无水二氯甲烷反应2h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷351g，收率95.1%。

实施案例4

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于240ml无水乙腈中，加入8ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（436ml，2mol），加热至回流4h，冷却至65℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（286g，0.9mol）、大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化钛（20g）和1200ml的无水二氯甲烷反应3.5h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷290g，收率87.2%。

实施案例5

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于180ml无水甲苯中，加入15ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（240ml，1.1mol），加热至回流3h，冷却至70℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（286g，0.9mol）、第十次回收的大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化钛（30g）和1200ml的无水二氯甲烷反应4h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷277g，收率83.5%。

实施案例6

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于180ml无水甲苯中，加入20ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（240ml，1.1mol），加热至回流2.5h，冷却至70℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（286g，0.9mol）、大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化锡（50g）和1200ml的无水二氯甲烷反应2.5h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷310g，收率93.3%。

实施案例7

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于180ml无水甲苯中，加入20ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（240ml，1.1mol），加热至回流2.5h，冷却至70℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（286g，0.9mol）、第二十次回收的大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化锡（50g）和1200ml的无水二氯甲烷反应2.5h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷175g，收率52.5%。

实施案例8

中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷的制备

将胞嘧啶（111g，1mol）悬浮于150ml无水甲苯中，加入8ml无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷（240ml，1.1mol），加热至回流3h，冷却至80℃，减压蒸干，室温条件下加入四乙酰核糖（254g，0.8mol）、大孔苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂固载四氯化钛（11g）和1200ml的无水1,2-二氯乙烷反应2h，过滤，滤液水洗（80ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到中间体2,3,5-三-O-乙酰胞苷241g，收率81.5%。

实施案例9

1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备

将2,3,5-三-O-乙酰胞苷（185g，0.5mol）溶于500ml甲醇中，冰水浴冷却至10℃以下，加入2mol/L的氢氧化钠溶液120ml，室温搅拌4h，滴加2mol/L的盐酸调节PH至中性，减压蒸干，剩余物中加入100ml水和420ml乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯（60ml×2）提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，向剩余物中搅拌滴加720ml石油醚结晶得到白色固体1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶110g，收率90.6%，熔点187~189℃，纯度99.5%。

实施案例10

1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备

将2,3,5-三-O-乙酰胞苷（185g，0.5mol）溶于500ml甲醇中，冰水浴冷却至5℃以下，加入10g甲醇钠，室温搅拌3h，滴加2mol/L的盐酸调节PH至中性，减压蒸干，剩余物中加入150ml水和320ml二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷（50ml×2）提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，向剩余物中搅拌滴加600ml正己烷结晶得到白色固体1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶111g，收率91.5%，熔点187~189℃，纯度99.7%。