一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用

摘要

本发明属于药物技术领域，涉及一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用。本发明组合物中含有左甲状腺素钠和低分子肝素或其可要用盐。通过动物实验证实，本发明组合物中活性成分之间协同作用好，可应用于缺碘性甲状腺肿，能显著改善症状；同时本发明组合物可选择制备成片剂或胶囊剂，患者依从性好，具有广阔的市场前景。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含左甲状腺素钠的组合物及其在治疗制备缺碘性甲状腺种疾肿病药物中的应用。

背景技术

缺碘性甲状腺肿是由于环境中或机体内缺少碘所导致的甲状腺增生肿大。其发病机制主要是由于碘原料的不足，降低了甲状腺激素的合成，垂体负反馈增加促甲状腺激素分泌，使甲状腺组织出现代偿性增生肥大。缺碘性甲状腺肿的发病人群中女性多于男性，且随着年龄的增加发病机率明显增加，针对身体机能逐渐下降的老年人而言，其发生严重危害生命健康。现代医学对缺碘性甲状腺肿的治疗多采用补充碘剂，早期口服碘化钾减小肿大的甲状腺组织，在不引起甲状腺功能亢进的基础上，可用甲状腺片或左旋甲状腺素抑制促甲状腺激素的分泌，或通过手术等方式治疗，但是现代医学治疗方法均存在各自的弊端。

左甲状腺素钠片，适应症为治疗非毒性的甲状腺肿（甲状腺功能正常）；甲状腺肿切除术后，预防甲状腺肿复发；甲状腺功能减退的替代治疗；抗甲状腺药物冶疗甲状腺功能亢进症的辅助治疗；甲状腺癌术后的抑制治疗；甲状腺抑制试验。

肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素是体内外均能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响。低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓类疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确。随着药理学及临床医学的进展，肝素或低分子肝素等药物的应用正在不断扩大。

但是，目前肝素或低分子肝素或其可药用盐往往采用注射给药方式进行治疗，注射制剂在临床上应用最大的缺点是反复注射，皮下注射经常会造成皮下出血，对于需要长期用药的病人耐受性差。

而本技术领域中，以抑制甲状腺肿生长甚至缩小或消失甲状腺肿为目的，探索新的、安全性较高、适用性更广的治疗方法，降低患者的在手术等治疗中产生的不良反应是亟待解决的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种含左甲状腺素钠的组合物及其在制药上的用途，具体地涉及该口服药物组合物在制备治疗甲状腺肿疾病药物中的用途，优选的是，所述的甲状腺肿为缺碘性甲状腺肿。

在甲状腺疾病患者伴有血栓病症的临床观察中，发明人发现联合服用优甲乐、低分子肝素钙时，较单纯服用优甲乐的甲状腺疾病患者的临床症状有显著改善。为此发明人对左甲状腺素钠和低分子肝素或其可药用盐联合应用进行了认真的动物实验研究，得出左甲状腺素钠和低分子肝素或其可药用盐联合应用可用于治疗甲状腺疾病，特别是对甲状腺肿尤其是缺点性甲状腺肿有显著的治疗效果。同时发明人还优化了该组合物的组方及配比、用法用量。使用基于这些研究得到的发现而制备的口服药物组合物，发明人进行了如实施例8的动物实验研究。结果发现，通过本发明制备的方法得到的所述口服药物组合物，可以达到极好的控制血液中FT3、FT4、TSH，可以显著治疗缺碘性甲状腺肿疾病。

为此，本发明请求保护一种口服药物组合物在制备治疗缺碘性甲状腺肿疾病的药物中的用途，所述的口服药物组合物含有如下活性成分：

1）左甲状腺素钠，和

2）低分子肝素或其可药用盐。

优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比为1:1～20，其中所述的低分子肝素的效价以104.4IU/mg计；进一步优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素的重量比为1:2～15，其中所述的低分子肝素的效价以104.4IU/mg计；再进一步优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素的重量比为1:4～10，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计；最优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比为1:5，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计。

特别说明的是，如果低分子肝素以其它效价计，那么根据上述药物组合物中在低分子肝素原效价下（即低分子肝素效价为104 .4IU/mg）的左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系，可以换算成在低分子肝素的其它效价下（比如低分子肝素的效价为80IU/mg）的左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系。

上述口服药物组合物中，所述可药用盐为其钙盐和钠盐。

上述所有涉及的低分子肝素或其可药用盐的衍生物包括其不同程度的硫酸化产物、脱硫酸化产物。

通过动物试验研究，本发明人证实了左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的口服药物组合物在制备治疗大鼠缺碘性甲状腺肿疾病的药物中的用途。值得说明的是，本部分的动物试验研究中，给药方式都是优选的。需要说明的是，采用如下重量比的组合物给药，均具有制备治疗大鼠缺碘性甲状腺肿疾病的用途。所述的如下重量比的组合物为：左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比1:1、1:20、1:2、1:15、1:4、1:5或1:10（低分子肝素的效价以104 .4IU/mg计）的药物组合物。

本发明摒弃传统的注射给药方式，在上述口服药物组合物中，所述低分子肝素或其可药用盐和左甲状腺素钠，可以通过常规制剂技术制成口服固体制剂。通过本发明方法制备的口服固体药物可以方便患者服用，无痛无刺激，患者耐受性、依从性好，可极大地减轻患者痛苦。

即本发明另一个创新点在于，该药物组合物是口服给药。传统的低分子肝素注射给药会造成出血，尤其是反复给药会大大增加患者的痛苦。然而口服低分子肝素不仅可以避免注射带来的痛苦，而且可以避免低分子肝素注射造成的出血。特别是低分子肝素或其可药用盐和左甲状腺素钠联合应用并选择本发明给出的最佳剂量配比时，该组合物表现出意想不到的药效学作用。进一步地，为了提高本发明口服制剂的溶出，保证本发明制备的药物药物的生物利用度，提高药物药效，发明人优化了本发明药物作为固体口服制剂的处方，并通过药物稳定性试验表明，本发明的药物稳定性好，可保证药物能够迅速、完全释放药物，溶出度高，产品的质量好，保证了产品药效。优选的是，所述固体口服制剂为片剂或胶囊剂。

优选的是，所述的片剂的组方及配比如下：

所述药物组合物 4.5-5.5mg

甘露醇 50-80mg

玉米淀粉 12-30mg

低取代羟丙基纤维素 2-8mg

硬脂酸镁 0.1-2mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

优选的是，所述的片剂的组方及配比如下：

左甲状腺素钠 1mg

低分子肝素钙 5mg

甘露醇 70mg

玉米淀粉 18mg

低取代羟丙基纤维素 4mg

硬脂酸镁 1mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

进一步优选的是，上述口服制剂的制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压成片剂或制成胶囊剂。由于左甲状腺素钠易降解，而上述制备方法得到的口服固体制剂经过长期、加速、高温等试验证明活性成分乎无降解，显示出良好稳定性，充分保证了药物药效。

具体实施例

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但是本发明不仅仅限于以下具体实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

实施例1.片剂

左甲状腺素钠 1mg

低分子肝素钙 5mg

甘露醇 70mg

玉米淀粉 18mg

低取代羟丙基纤维素 4mg

硬脂酸镁 1mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压成片剂。

实施例2.片剂

所述药物组合物 4.5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:20）

甘露醇80mg

玉米淀粉 12mg

低取代羟丙基纤维素 2mg

硬脂酸镁 0.5mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法同实施例1。

实施例3.片剂

所述药物组合物5.5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:2）

甘露醇 50mg

玉米淀粉 30mg

低取代羟丙基纤维素 8mg

硬脂酸镁 2mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法同实施例1。

实施例4.片剂

所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:15）

甘露醇70mg

玉米淀粉 20mg

低取代羟丙基纤维素4mg

硬脂酸镁 0.1mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法同实施例1。

实施例5.片剂

所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:4）

甘露醇 60mg

玉米淀粉 23mg

低取代羟丙基纤维素 6mg

硬脂酸镁2mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法同实施例1。

实施例6.片剂

所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:1）

甘露醇 70mg

玉米淀粉 18mg

低取代羟丙基纤维素 4mg

硬脂酸镁 1mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法同实施例1。

实施例7.胶囊剂

所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:10）

甘露醇 70mg

玉米淀粉 20mg

低取代羟丙基纤维素 2mg

硬脂酸镁 0.1mg

交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。

制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后，按照常规工艺制成胶囊剂。

实施例8.左甲状腺素钠与低分子肝素钙复方对大鼠缺碘性甲状腺肿的用途

1.分组与造模：选取健康wistar大鼠，4周龄，体重100-120g，雌雄各半（中国医科大学实验动物中心提供），适应饲养1周后，随机分为正常组、模型组、优甲乐组、低分子肝素组、复方低剂量组、复方中剂量组、复方高剂量组，每组20只。

正常组予正常饮食和双蒸馏水饲养，剩余各组大鼠均食用由缺碘地区粮食配制的低碘饲料及去离子水，碘摄入量控制在30-40μg/kg﹒d，喂养3个月。运用触诊结合甲状腺彩超确定造模成功。

2.给药：

除正常组外，各组仍喂养低碘饲料和去离子水。

正常组和模型组不予药物治疗；

优甲乐组予优甲乐水溶液2μg/kg﹒d；

低分子肝素组：1.0μg /kg﹒d低分子肝素钙；

复方低剂量组优甲乐水溶液1μg/kg﹒d＋1.0μg /kg﹒d低分子肝素钙；

复方中剂量组优甲乐水溶液2μg/kg﹒d＋10.0μg /kg﹒d低分子肝素钙；

复方高剂量组优甲乐水溶液5μg/kg﹒d＋50.0μg /kg﹒d低分子肝素钙。

疗程1个月，末次给药前1d禁食不禁水。

3.数据采集

末次给药1h后，各组大鼠2%利多卡因0.2mL/100g腹腔麻醉后，予腹主动脉取血，每只3-5mL，标记，3000r/min离心机离心10min后，分离血清，测甲状腺功能（放免法）；迅速钝性剥离甲状腺组织，用滤纸吸干液体，精密称量，记录数据。

4.统计学方法

所有数据均用均数±标准差表示，所有计量资料运用SPSS18.0软件分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

5.结果

5.1各组大鼠甲状腺湿重的比较，见表1。

注：与正常组比较^※P＜0.05，与优甲乐组比较^＃P＜0.05，与模型组、低分子肝素组比较^★P＜0.05。

5.2对甲状腺功能的影响，见表2。

注：与正常组比较^＄P＜0.05，与模型组、低分子肝素组、复方低剂量组比较^▲P＜0.05。

通过表1、表2的数据可以得知，模型组大鼠的甲状腺湿重明显增加，甲状腺功能FT3、FT4下降，TSH上升，造模成功。用药1个月后，与模型组比较，低分子肝素组、复方低剂量组对缺碘性甲状腺肿大鼠模型作用不显著，无统计学意义；复方中剂量组、复方高剂量组可显著降低甲状腺湿重，提升FT3、FT4水平，降低TSH，治疗效果均优于优甲乐组，但与剂量不呈正相关。

上述试验结果表明，本发明复方药物有很好的协同作用，可有效改善模型大鼠甲状腺病理的改变。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物联合应用大大降低了每种药物的使用剂量，显著降低了左甲状腺素钠的不良反应和肝素的用药风险。另，本发明上述药效学实验证明本发明药物的应用量小、用药周期短，特别是复方中剂量组、复方高剂量组具有更加明显的临床疗效，且复方中剂量组疗效更优。本发明随访了5位缺碘性甲状腺肿临床患者，服用的药物为本实施例1制备片剂，每日一次，连续服用14天或延长至21天，临床效果显著且临床患者治疗后随访观察一年，无一例复发，具有进一步研究并推广应用的价值。

对于本领域技术人员而言，本发明不局限于上述具体实施例的优选方案，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应对将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。