一种头孢匹胺钠的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，属于化学制药领域，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫；本发明能够降低产品中的溶剂残留，制备得到的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的精制方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的精制方法，属于化学制药领域。

背景技术

头孢匹胺钠为半合成第三代头孢菌素，具有广泛的抗菌谱和杀菌力，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对β-内酰胺酶相当稳定。临床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓性疾病、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、脑膜炎及妇科感染等。化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(4-羟基苯基)-2-[(6-甲基-4-氧代-1H-吡啶-3-甲酰)氨基]乙酰]氨基]-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠[1-2]，分子量：634.62，结构式如下：

专利文献CN201310225796.6中记载了一种结晶生产头孢匹胺钠晶体的方法，包括以下过程：(a)将头孢匹胺酸与转胺剂溶解在溶媒Ⅰ中，控制温度，搅拌至完全溶解；(b)将成盐剂加入溶媒Ⅱ中，搅拌至完全溶解；(c)将成盐剂溶液均匀加入到头孢匹胺胺盐的溶液中，控制温度，然后加入晶种、养晶，向结晶体系中加入丙酮调节结晶体系pH值并进行溶析结晶，过滤，洗涤，干燥得到头孢匹胺钠晶体。该方法存在残留溶剂偏高，使用溶剂种类繁多，包含甲醇、乙腈等二类溶剂，产品不易干燥，工艺时间长，生产成本高等问题。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢匹胺钠的制备方法，能够降低产品中的溶剂残留，制备得到的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：气体为无菌氮气或无菌压缩空气；吹扫时间为2～5h，注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.1～0.3:1。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.将头孢匹胺酸加入到溶媒Ⅰ中，搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；

B.向头孢匹胺酸溶解液中加入有机碱，搅拌，再加入脱色剂，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；

C.将成盐剂加入溶媒Ⅱ中，搅拌，得到成盐剂溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液加入到成盐剂溶液中，养晶；

D.晶体经过滤、洗涤，气体带动雾化后注射用水进行吹扫、真空干燥后得到头孢匹胺钠。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中溶媒Ⅰ为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合；溶媒Ⅰ的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为3～6:1；搅拌时温度为20～30℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种，加入有机碱时控制pH为7.5～8.0。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢匹胺酸质量的5～10％，脱色时间为0.5～1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中成盐剂为异辛酸钠，成盐剂与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1～1.3；搅拌温度为30～35℃，头孢匹胺胺盐溶液加入到成盐剂溶液中为流加，流加时间为20～40min。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中溶媒Ⅱ为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合，溶媒Ⅱ的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为25～30:1。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中洗涤用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，真空干燥温度为35～50℃。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明提供的一种头孢匹胺钠的制备方法，能够降低产品中的溶剂残留，制备得到的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

本发明在干燥过程中通过注射用水雾化装置将注射用水雾化，用无菌氮气或无菌压缩空气带动雾化后气体进行吹扫后，再用真空干燥，可快速将产品中的残留溶剂降低至符合要求，本方法制备的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好、残留溶剂低、操作简单、易于保存的优点。

本发明在成盐反应中，是在搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液流加到成盐剂溶液中，成盐后的产品不易包裹溶剂，大大缩短了干燥时间，提高了干燥效率。

本发明向头孢匹胺酸溶解液加入的有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种，加入有机碱时控制pH为7.5～8.0，可以控制头孢匹胺酸与有机碱反应完全，生成的头孢匹胺胺盐再与成盐剂反应，当成盐剂为异辛酸钠，成盐剂与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1～1.3，搅拌温度为30～35℃，头孢匹胺胺盐溶液流加时间为20～40min时，成盐反应彻底，成盐后的产品中包裹的溶剂少，降低了脱除溶剂残留的难度。

本发明在头孢匹胺酸溶解时采用的溶解溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合，溶解溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为3～6:1，搅拌时温度为20～30℃；溶解成盐剂时使用的溶解溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合，溶解溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为25～30:1，溶解过程中均不涉及甲醇、乙腈等二级溶剂的使用，既能保证反应的效果，又能降低脱除溶剂残留的难度，提高产品的安全性。

本发明采用脱色剂进行脱色，可有效吸附除去头孢匹胺胺盐溶液中的有色物质，大大降低产品的色级。当脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢匹胺酸质量的5～10％，搅拌时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。

本发明结晶时，养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h，洗涤晶体用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，真空干燥温度为35～50℃时，结晶效率高，得到的晶体纯度高，且不含甲醇等二级溶剂，安全性更高。

具体实施方式

下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。

一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫。

制备方法包括如下步骤：

A.将头孢匹胺酸加入到头孢匹胺酸重量3～6倍的溶媒Ⅰ中，20～30℃搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；

步骤A中溶媒Ⅰ为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合；

B.向头孢匹胺酸溶解液中加入有机碱，搅拌，控制pH为7.5～8.0，再加入头孢匹胺酸质量的5～10％的活性炭或白土，脱色0.5～1h，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；

有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种；

C.将异辛酸钠加入头孢匹胺酸的重量的25～30倍的溶媒Ⅱ中，30～35℃搅拌，得到异辛酸钠溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液在20～40min内流加到异辛酸钠溶液中，10～15℃养晶0.5～1h；

异辛酸钠与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1～1.3；

溶媒Ⅱ为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合；

D.晶体经过滤、洗涤，气体带动雾化后注射用水进行吹扫2～5h，35～50℃真空干燥，得到头孢匹胺钠；

气体为无菌氮气或无菌压缩空气；注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.1～0.3:1；

洗涤用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。

实施例1

一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫。

制备方法包括如下步骤：

A.将20kg头孢匹胺酸加入到5L纯化水-35L丙酮-20L乙酸乙酯-60L乙醇混合溶液中，20℃搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；

B.向头孢匹胺酸溶解液中滴加三乙胺，搅拌，控制pH为7.5，再加入2.0kg活性炭，搅拌脱色1h，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；

C.将7.05kg异辛酸钠加入600L丙酮中，30℃搅拌，过滤，得到异辛酸钠溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液在30min内流加到异辛酸钠溶液中，10℃搅拌养晶1h；

D.晶体经过滤，用50L丙酮泡洗一次，再用20L丙酮-10L乙醇-10L异丙醇混合液洗涤一次，通过注射用水雾化装置将2L注射用水雾化，用无菌氮气带动雾化后气体进行吹扫干燥，吹扫时间为2h，温度为40℃、压力为-0.096Mpa真空干燥2小时，得到头孢匹胺钠。

实施例2～4

实施例2～4与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。

表1

对照例1～8

对照例1～6与实施例1的生产工艺步骤相同，区别仅在于：对照例1未采用气体带动雾化后注射用水进行吹扫处理步骤；对照例2采用的溶媒Ⅰ为甲醇的水溶液(甲醇:水＝1:2)；对照例3的吹扫时间为1h；对照例4的吹扫时间为6h；对照例5的雾化用注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.05:1；对照例6的雾化用注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.4:1。

对照例7为按照专利文献CN201310225796.6中记载的实施例1中的头孢匹胺钠晶体的制备方法进行制备。

对照例8为按照专利文献CN201310225796.6中记载的实施例1中的头孢匹胺钠晶体的制备方法进行制备，在干燥步骤前增加了本发明中实施例1中的使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫的步骤。

试验例

取实施例1～4、对照例1～8制备的头孢匹胺钠，按照日本药典(JP17)检测头孢匹胺钠的1-甲基-5-巯基四氮唑、最大单杂、总杂、纯度，并按照下式计算收率：(产品中头孢匹胺钠的质量/头孢匹胺酸的质量)×100％，结果如表2所示。

表2

根据表2中的检测结果可以看出，本发明制备的头孢匹胺钠的纯度和收率均明显优于对照例，杂质含量低于对照例，产品质量稳定，各实施例水平相当，工艺可再现性好。

取实施例1～4、对照例1～8制备的头孢匹胺钠，按照2015版中国药典检测头孢匹胺钠中的溶剂残留，结果如表3所示。

表3

甲醇(％)乙醇(％)丙酮(％)异丙醇(％)乙腈(％)乙酸乙酯(％)溶剂残留总量(％)实施例1未检出0.050.050.06未检出0.080.24实施例2未检出0.06未检出0.04未检出0.140.24实施例3未检出0.040.04未检出未检出0.090.17实施例4未检出0.050.050.04未检出0.120.26对照例1未检出0.10.90.12未检出0.361.48对照例2未检出0.110.10.12未检出0.210.54对照例3未检出0.140.20.14未检出0.380.86对照例4未检出0.160.20.15未检出0.400.91对照例5未检出0.130.220.14未检出0.360.85对照例6未检出0.150.210.16未检出0.390.91对照例70.4未检出0.2未检出0.0004未检出0.60对照例8未检出未检出0.12未检出0.0004未检出0.12

根据表3中的检测结果可以看出，与对照例1～8相比，本发明制备出的头孢匹胺钠的溶剂残留明显低于对照例1，特别是，本发明制备的头孢匹胺钠的溶剂残留也均明显低于相应的吹扫时间、雾化用注射用水量参数值在本发明保护范围外的对照例3～6。与对照例7相比，本发明未使用甲醇、乙腈等二类溶剂，同时通过采用气体带动雾化后注射用水进行吹扫处理步骤，大大降低了产品中溶剂残留的水平，特别是丙酮的残留水平远低于对照例，本产品安全性更好。对照例8中使用了气体带动雾化后注射用水进行吹扫处理，与对照例7相比，甲醇残留被完全去除，同时丙酮的残留也明显降低。