Etude de la régulation de l'autophagie au cours de la différenciation des cellules de leucémie aiguë promyélocytaire (rôles dans la survie et la différenciation cellulaire)

摘要

L autophagie, processus catabolique lysosomal de recyclage de constituants cellulaires, est essentielle à la survie, à la différenciation et au maintien de l homéostasie cellulaire. Ce processus est fréquemment impliqué dans la survie et la chimiorésistance des tumeurs. La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est caractérisée par un blocage de la différenciation de la lignée hématopoïétique au stade promyélocytaire. Le traitement des LAP a considérablement progressé depuis l administration aux patients de doses pharmacologiques d acide rétinoïque tout-trans (ATRA), un puissant agent de différenciation. L objectif de ma thèse a consisté à étudier la régulation de l autophagie au cours de l induction de différenciation des cellules de LAP par l ATRA et de rechercher son implication éventuelle dans les mécanismes d action de ce traitement et les modes d échappement observés. Lors de mon travail de thèse, j ai mis en évidence une activation de l autophagie lors de l induction de la différenciation granulocytaire des cellules de LAP par l ATRA. J ai montré que cette réponse était associée à une inhibition de la voie mTOR et une induction de l expression des protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1. De façon intéressante, les cellules de LAP résistantes à la maturation par l ATRA ne sont pas capables d induire l expression de p62/SQSTM1 en réponse à l ATRA. De même, l expression de p62/SQSTM1 dans les blastes des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde est plus faible que celle des granulocytes de sujets sains. L ensemble de ces données indique que l expression de p62/SQSTM1 est réprimée dans les phénotypes immatures des cellules myéloïdes mais au contraire induite dans les cellules leucémiques qui s engagent vers une différenciation terminale (granulocytes/neutrophiles). Enfin, j ai démontré que les protéines BECLIN 1 et p62/SQSTM1 sont essentielles à la survie de cellules de LAP matures mais non pas à l engagement de ces cellules vers la différenciation granulocytaire. Ainsi, ces résultats suggèrent qu en permettant la survie des cellules de LAP différenciées, p62/SQSTM1 et BECLIN 1 pourraient contribuer au développement des résistances à l ATRA et/ou à l induction des complications associées à ce traitement tel que le syndrome de différenciation.